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Chronic renal insufficiency represents a cardiovascular high-risk constellation. Children and adolescents in late stages of chronic kidney disease (CKD) are almost all affected by a disturbance of the calcium-phosphate balance, which is not least due to a deficiency of the active vitamin D metabolite. If renal function decreases, not only is the excretory function insufficient, but incremental performance also decreases, and consequently also the 1-alpha-hydroxylation of 25-hydroxycholecalciferol (25(OH)D) in the proximal tubule cells of the kidney. The absence of 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25(OH)₂D), which is the active form of vitamin D, leads to a decrease in serum calcium, a regulatory increase in parathyroid hormone secretion and following to hypercalcemia and hyperphosphatemia. The consequences are premature arterial vascular damage and subsequently increased cardiovascular mortality. In order to reduce this risk factor, it is necessary to find out how to establish and maintain normal metabolic conditions in childhood CKD patients. We are therefore investigating the influence of 1,25(OH)₂D levels and other parameters of calcium-phosphate metabolism on arterial calcification. Since the intima-media-thickness (IMT) increases with progressive CKD and is an important parameter for the development of cardiovascular disease, it serves as a surrogate parameter for vascular changes. The study included 35 patients aged 6-18 years (median 13.7), who are in CKD stages 3-5D or have already received a kidney transplant (n=22). The underlying diseases of the children and adolescents that led to the advanced renal insufficiency are manifold. To obtain reliable results for this inhomogeneous patient group, age- and sex-adjusted intima-media-thickness standard deviation scores (IMT-SDS) were used and correlated with the individual serum levels of further parameters, such as 25(OH)D, 1,25(OH)₂D, parathyroid hormone, alkaline phosphatase, Calcium, phosphate, ionised calcium, and CRP. With the exception of a few patients, the IMT-SDS of all children and adolescents (n=32/35) were above their age-related average. The patients without kidney transplant had higher IMT-SDS values than the transplanted ones. The changes described above with increasing renal insufficiency were able to be reproduced in this study. Thus a decrease in 1,25(OH)₂D serum levels were observed in the presence of increasing CKD stage and increasing parathyroid hormone serum levels with decreasing 1,25(OH)₂D. These correlations were statistically significant. Although the results showed no significant correlation of 1,25(OH)₂D with IMT-SDS, a positive correlation of IMT-SDS with parathyroid hormone, ionized calcium and phosphate was shown in the transplanted patients. High average values of these parameters seem to promote the increase in IMT. Consequently, parathyroid hormone appears to be a link between 1,25(OH)₂D and IMT. It increases with a decrease in 1,25(OH)₂D and as a consequence contributes to an increase in IMT. These seem to be relevant factors for vascular damage, the normalization of which should be given even more weight in clinical work., Die chronische Niereninsuffizienz stellt eine kardiovaskuläre Hochrisikokonstellation dar. Kinder und Jugendliche mit chronischen Nierenerkrankungen in hohen Stadien sind fast alle von einem Ungleichgewicht im Calcium-Phosphat-Haushalt betroffen, was nicht zuletzt auf einen Mangel des aktiven Vitamin-D-Metaboliten zurückzuführen ist. Sinkt die Nierenfunktion, kommt es nicht nur zu einer unzureichenden exkretorischen Funktion, sondern auch die inkretorische Leistung nimmt ab und somit die 1-alpha-Hydroxylierung von 25-Hydroxycholecalciferol in der proximalen Tubuluszelle der Niere. Fehlt nun die aktive Form des Vitamin D, 1,25- Dihydroxycholecalciferol, kommt es zu einem Abfall des Calciums im Serum, zu einem regulatorischen Anstieg der Parathormonausschüttung und dadurch zur Hypercalcämie und Hyperphosphatämie. Folge sind verfrühte arteriovaskuläre Schäden und eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität. Um diesen Risikofaktor einzudämmen, gilt es herauszufinden, wie therapeutisch möglichst physiologische Stoffwechselbedingungen herzustellen und zu erhalten sind. Daher beschäftigt sich diese Arbeit mit dem Einfluss von 1,25- Dihydroxycholecalciferol und weiteren Parametern des Calcium-Phosphatstoffwechsels auf die arterielle Calcifizierung. Da die Intima-Media-Dickenzunahme der Gefäße, mit fortschreitender chronischer Niereninsuffizienz, einen wichtigen Parameter für die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen darstellt, dient sie hier als Surrogatparameter für vaskuläre Veränderungen. In die Studie einbezogen wurden 35 Patient*innen im Alter von 6-18 Jahren (Median 13,7), die sich zum Zeitpunkt der Messung in den Niereninsuffizienzstadien 3-5D befanden oder bereits ein Nierentransplantat erhielten (n=22). Die Grunderkrankungen der Kinder und Jugendlichen, welche zu der fortgeschrittenen Niereninsuffizienz führten, sind vielfältig. Um aussagekräftige Ergebnisse für dieses inhomogene Patient*innenkollektiv zu erhalten wurde der alters- und geschlechtsadjustierte Intima-Media-Thickness Standard Deviation Score (IMT-SDS) verwendet und in Korrelation mit den oben genannten und weiteren Parametern gesetzt (Parathormon, alkalische Phosphatase, Calcium, Phosphat, ionisiertes Calcium, CRP). Bis auf wenige Patient*innen lag die IMT-SDS aller Kinder und Jugendlichen (n=32/35) über ihrem altersentsprechenden Durchschnitt, wobei die Patient*innen ohne Transplantatniere höhere Werte zeigten, als die Transplantierten. Die oben beschriebenen Disbalancen im Calcium-Phosphat-Haushalt bei steigender Niereninsuffizienz konnten in unserer Studie nachvollziehen werden. So konnte mit steigendem Niereninsuffizienzstadium ein Abfall der 1,25-Dihydroxycholecalciferol-Serumspiegel sowie steigende Parathormonserumspiegel beobachtet werden. Diese Korrelationen waren statistisch signifikant. Die Ergebnisse zeigten zwar keine signifikante Korrelation von 1,25- Dihydroxycholecalciferol mit der IMT-SDS, jedoch konnte bei den transplantierten Patient*innen eine positive Korrelation der IMT-SDS jeweils mit Parathormon, ionisiertem Calcium und Phosphat gezeigt werden. Hohe Durchschnittswerte dieser Parameter scheinen die Zunahme der IMT zu fördern. So stellt sich Parathormon als Verbindung zwischen 1,25-Dihydroxycholecalciferol und der Intima-Media-Dicke dar, denn es steigt bei einem Vitamin-D-Abfall an und trägt als Konsequenz zu einer Dickenzunahme der Intima-Media bei. Es scheint sich hier um relevante Einflussfaktoren für vaskuläre Schädigung zu handeln, deren Normalisierung in der klinischen Arbeit noch mehr Gewicht erhalten sollte.

Harnblasentumore stellen eine bezuglich ihres klinischen Verlaufs heterogene Erkrankung dar. Fur muskelinvasive Tumore betragt die 5-Jahres-Uberlebensrate etwa 50%. Hauptursache hierfur scheint die rasche metastatische Progression zu sein, welche anhand klinischer Parameter individuell nicht abschatzbar ist. E-Cadherin ist ein transmembranes Glykoprotein, welches eine entscheidende Rolle in der epithelialen Zelladhasion spielt. Eine erhohte E-Cadherin-Blutkonzentration wurde als Risikofaktor fur die Progredienz von Harnblasenkarzinomen identifiziert. Bei insgesamt 97 Patienten mit nachgewiesenem Urothelkarzinom der Harnblase und bei 17 gesunden Probanden wurde die praoperative Plasma-E-Cadherin-Konzentration mittels ELISA („enzyme-linked immunoabsorbant assay“) ermittelt und mit den klinischen Verlaufsdaten korreliert Die Plasma-E-Cadherin-Konzentration der Tumorpatienten war im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhoht (p

Die vorliegende Dissertation befasst sich mit Therapeutic Drug Monitoring, also mit Serumspiegelbestimmungen von Doxepin in der pharmakologischen Behandlung depressiver Erkrankungen, insbesondere mit Zusammenhängen zwischen Serumspiegel u. klinischer Wirksamkeit sowie mit der Höhe eines therapeutischen Bereichs. Bezüglich Serumspiegel und klinischer Response konnten zwar Zusammenhänge, jedoch keine signifikante Korrelation gefunden werden, ebenso wurde ein oft inkonsequentes Vorgehen der Ärzte bei den Spiegelbestimmungen deutlich. Sowohl eine Umfrage an deutschen und ausländischen Universitätskliniken als auch die Literaturrecherchen erbrachten, dass die angegebenen therapeutischen Bereiche für Doxepin-Spiegel sehr variieren und keine ausreichende Datenlage zur Verfügung steht. Der bisherige Bereich von 150 – 250 ng/ml muss auf 50 – 250 ng/ml nach unten korrigiert werden. The topic of the present dissertation is therapeutic drug monitoring, especially measurement of doxepine blood levels in the pharmacological treatment of depressive disorders. The emphasis is on correlations regarding blood levels and clinical outcome and also on the quantity of a therapeutic range. We didn’t find significant correlations as regards blood levels and clinical response; but responders showed higher blood levels than nonresponders. Obviously doctors often acted inconsequently in handling therapeutic drug monitoring. A questionairy in German and foreign university clinics and also the view of former studies showed, that there is a very wide variety of therapeutic ranges for doxepine blood levels. Also the statistical power of former literature is not sufficient yet. In conclusion the former therapeutic range of 150-250 ng/ml is too high and should be reduced to 50 – 250 ng/ml.

Resistin ist ein kürzlich entdecktes Hormon, welches exklusiv im Fettgewebe synthetisiert wird. Die Synthese dieses Hormons ist supprimiert bei genetisch oder diätisch induzierter Adipositas im Tiermodell. Die Gabe von Resistin führt zu einer verschlechterten Glucosetoleranz und zu verminderter Insulinwirkung. Aufgrund dieser Erkenntnisse lag die Vermutung nahe, dass Resistin eine entscheidende Rolle in der Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 und Adipositas spielen könnte. Ein weiteres Hormon, Leptin, wird ebenfalls immer wieder in den Zusammenhang mit der Entstehung einer zunehmenden Insulinresistenz und Adipositas gebracht. Die vorliegende Arbeit versucht daher einen Beitrag zur Aufklärung dieser Zusammenhänge zu leisten. Aus diesem Grund wurde das Blutplasma von 76 stoffwechselgesunden Probanden, von 43 Typ 1 Diabetikern und von 75 Typ 2 Diabetikern im Hinblick auf die Konzentration von Resistin, Leptin, Blutzucker, Cholesterin und Triglyceride untersucht. Dabei wurde Resistin erstmals im Blutplasma gemessen. Stoffwechselgesunde Probanden hatten eine durchschnittliche Resistinplasmakonzentration von 38,8+/-7,9 ng/ml. Dabei zeigte sich keine Abhängigkeit zur Höhe des BMI. Die Resistinplasmakonzentration der Probanden mit Diabetes mellitus Typ 1 betrug durchschnittlich 39,4+/-7,2 ng/ml, die der Probanden mit Diabetes mellitus Typ 2 durchschnittlich 38,7ng+/-8,4 ng/ml. Damit ergaben sich weder zwischen den untersuchten Studiengruppen, noch zwischen den männlichen und weiblichen Probanden statistische signifikante Unterschiede bezüglich der Höhe der Resistinplasmakonzentration. Die Leptinplasmakonzentration betrug durchschnittlich 19,8+/-19,5 ng/ml in der Gruppe der stoffwechselgesunden Probanden. Für die Typ 2 Diabetiker konnte eine durchschnittliche Konzentration von 25,1+/-21,7 ng/ml und für die Typ 1 Diabetiker von 12,9+/-18,7 ng/ml ermittelt werden. Dabei war die Höhe der Leptinkonzentration unabhängig vom Vorhandensein eines Diabetes mellitus Typ 2 (p=0,11). Neben der starken Abhängigkeit zwischen Leptinplasmakonzentration und BMI zeigten sich außerdem noch geschlechtsspezifische Unterschiede. So lag die durchschnittliche Leptinplasmakonzentration der weiblichen Probandinnen statistisch signifikant höher als die der männlichen Probanden (p, Resistin is a recently discovered hormone that is exclusively expressed in adipose tissue. Its expression in rodents was reported to be elevated or suppressed in genetic and diet-induced obesity, respectively. Resistin treatment impaired glucose tolerance and insulin action. Immunoneutralization of resistin improved insulin sensitivity, while thiazolidinedione treatment reduced resistin expression. Therefore, resistin could play a critical role in the development of obesity and type 2 diabetes. In this study were determined resistin plasma levels in humans suffering from type 1 and type 2 diabetes and in healthy controls. Plasma levels of resistin in healthy controls were 38.78 ng/ml. They were not statistically different in individuals with a broad BMI range. Resistin plasma levels in type 2 diabetes were 38.7 ng/ml, and 39.4 ng/ml in type 1 diabetes. Thiazolidinedione treatment did not influence resistin plasma levels. We conclude from our data: 1. resistin can be detected in human plasma, 2. plasma resistin levels are not different in type 1 and type 2 diabetes.