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Die vorliegende Arbeit legt den Fokus auf die Evaluation des von Behrendt, Trabert, Wobrock und Sittinger (Behrendt, 2001a) entwickelten Warnsignalinventars (WSI) und den Vergleich der unspezifischen Frühwarnzeichen psychotischer Exazerbationen zwischen schizophren und schizoaffektiv Erkrankten. Das WSI ist ein Selbstbeurteilungsinstrument, welches retrospektiv unspezifische Frühwarnzeichen erfasst, die ein Patient im Vorfeld einer Exazerbation erlebt. Es setzt sich aus 5 Skalen (A: Verhalten, B: Körper, C: Gedanken, D: Gefühle, E: Arbeit/Haushalt) zusammen, welche anhand von insgesamt 136 Items gebildet werden. Die individuell relevanten Warnsignale werden den Patienten nach Auswertung der Antwortstruktur in Form einer Checkliste zur Rezidiv-Prophylaxe zur Verfügung gestellt. Es wurden insgesamt 284 Patienten, die zwischen 1997 und 2012 an der psychoedukativen Warnsignalgruppe „Meine Persönlichen Warnsignale“ (Behrendt, 2001) teilnahmen in die Untersuchung eingeschlossen, davon 227 mit schizophrener und 57 mit schizoaffektiver Erkrankung. Das Instrument wurde zunächst auf seine Konstruktvalidität hin überprüft. Anschließend wurde der Frage nachgegangen, inwiefern sich die Hypothese der hohen Individualität der Warnsignalmuster anhand der erhobenen Daten statistisch belegen ließ (anhand der Analyse der Variationskoeffizienten der Wochenangaben und der Häufigkeiten der einzelnen Warnsignale). Folgend wurden die beiden Patientengruppen (schizophren vs. schizoaffektiv Erkrankte) bezüglich ihrer Warnsignale verglichen. Hierbei wurde sowohl die Häufigkeit, mit der die einzelnen Warnsignale auftraten, als auch der Zeitpunkt, zu dem diese von den Patienten berichtet wurden, berücksichtigt. Ebenfalls wurden die Patientengruppen darin verglichen, inwiefern geschlechtsspezifische Unterschiede bestanden und ob sich Patienten mit Erstmanifestationen von Patienten mit Rezidiven in ihren Warnsignalen unterschieden. Abschließend wurden die vorliegenden Befunde in die bestehende Literatur eingebettet, Implikationen der Ergebnisse diskutiert und Möglichkeiten der Optimierung der frühzeitigen Erkennung von Exazerbationen aufgezeigt. Auf Basis der vorliegenden Ergebnisse zeichnete sich das WSI durch eine hohe Konstruktvalidität aus. Zudem waren die Warnsignale sowohl in der Gruppe der schizophren als auch in der Gruppe der schizoaffektiv Erkrankten durch hohe interindividuelle Varianz gekennzeichnet. Dies drückte sich zum einen in den berechneten Variationskoeffizienten aus, die in beiden Patientengruppen bei über 50% der Items einen Wert größer 1 aufwiesen. Zum anderen spiegelte sich die hohe interindividuelle Varianz der Antwortmuster auf statistischer Ebene in den Häufigkeiten wieder, mit denen die einzelnen Items von den Patienten angegeben wurden. So wurden in der Gruppe der schizophren Erkrankten 103 der 136 Items (76%) und in der Gruppe der schizoaffektiv Erkrankten 81 der 136 Items (60%) von weniger als 50% der Patienten als vorhanden angegeben. Demnach besaß die Mehrheit der Warnsignale nur für weniger als die Hälfte der Patienten Relevanz. Dies kann als statistischer Beleg für die Sinnhaftigkeit der Konstruktion eines individuellen Beobachtungsbogens interpretiert werden. Im Vergleich der Warnsignale zwischen den Patientengruppen zeigten sich insgesamt mehr Gemeinsamkeiten als Unterschiede. Das am häufigsten genannte Item war in beiden Gruppen identisch (Item A1: „Man sagt mir, dass ich anders bin als sonst“): es wurde in der Gruppe der schizophren Erkrankten von 83,3%, und in der Gruppe der schizoaffektiv Erkrankten von 94,7% der Patienten angegeben, was die hohe Bedeutung des sozialen Umfeldes bei der Früherkennung von Exazerbationen beider Störungsbilder verdeutlicht. Bezüglich der Wochenangaben, zu denen die Warnsignale in Abstand zum Ankerpunkt (der in den meisten Fällen die Klinikaufnahme darstellte) angegeben wurden, zeigte sich insgesamt kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (z = -.805, p = .421). Die Untersuchung der Gesamtanzahl der für die Rezidivprophylaxe besonders bedeutsamen sehr frühen Warnsignale (>12 Wochen vor Ankerpunkt) zeigte ebenfalls keinen signifikanten Gruppenunterschied (z = -.341, p = .733). Eine weitere Gemeinsamkeit zwischen den Gruppen stellte dar, dass Skala E („Arbeit/Haushalt“) in beiden Gruppen den höchsten und Skala C („Gedanken“) den niedrigsten Median der Wochenangaben aufwies. Die anderen drei Skalen lagen mit ihren Medianen diesbezüglich in beiden Patientengruppen im Mittelfeld, dicht beieinander. So ließ sich in beiden Störungsbildern ein Verlaufsmuster feststellen, mit den frühesten Veränderungen auf Skala E, darauf folgend Veränderungen auf den in ihren Medianen dicht beieinander liegenden Skalen A,B und D und zuletzt Veränderungen auf Skala C. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass die Werte sehr breit streuten und somit von diesem übergeordneten Verlaufsmuster nicht auf den Einzelfall extrapoliert werden kann. Neben den vielen Gemeinsamkeiten zwischen den Patientengruppen zeigten sich auch Unterschiede. So gaben schizoaffektiv Erkrankte im Mittel insgesamt mehr Warnsignale an, als schizophren Erkrankte (z = -2,241, p = .025). Darüber hinaus zeigte sich, dass Patienten mit Erstmanifestation in der Gruppe der schizophren Erkrankten mehr sehr frühe Warnsignale angaben (z = -1,977, p = .048) als mehrfach Erkrankte, wohingegen sich diesbezüglich in der Gruppe der schizoaffektiv Erkrankten lediglich ein Trend in die gleiche Richtung abzeichnete (z = -1,763, p = .078). Ein weiterer Unterschied zwischen den Gruppen fand sich bezüglich der geschlechtsspezifischen Unterschiede auf der Dimension der gemittelten Wochenangaben: in der Gruppe der schizoaffektiv Erkrankten waren diese bei den Frauen höher als bei den Männern (z = -2.131, p = .033) wohingegen hier bei den schizophren Erkrankten kein signifikanter Unterschied zwischen den Geschlechtern bestand (z = -.409, p = .683). Bezüglich der Anzahl der Warnsignale im Gesamtinstrument gab es hingegen weder in der Gruppe der schizophren (z = -1,517, p = .129) noch in der Gruppe der schizoaffektiv Erkrankten (z = -1-253, p = .210) einen signifikanten Unterschied zwischen den Geschlechtern. Durch die Ergebnisse wird die Frage über die Stellung der Krankheitskonstrukte der Schizophrenie und der schizoaffektiven Erkrankung zueinander um die Ebene der Frühwarnzeichen erweitert. Die Tatsache, dass sich insgesamt deutlich mehrGemeinsamkeiten als Unterschiede zwischen den Gruppen finden ließen scheint durch die Nähe der Krankheitskonstrukte zueinander begründet und könnte als Bekräftigung der Hypothese herangezogen werden, dass es sich bei der schizoaffektiven Erkrankung um ein Mischbild aus schizophrenen und affektiven Syndromanteilen handelt. Die größere Anzahl genannter Warnsignale in der Gruppe der schizoaffektiv Erkrankten wäre zum einen mit der größeren Krankheitseinsicht in dieser Gruppe (Todman, 2008; Pini et al., 2001) erklärbar, welche mit einer erhöhten Wahrnehmung von Frühwarnzeichen einhergehen könnte. Zum anderen wäre der Befund darauf zurückführbar, dass schizoaffektiv Erkrankte ein breiteres Spektrum an Symptomen und eine stärkere Fluktuation in den Syndromen ihrer Erkrankung (Marneros, 2010) aufweisen, was mit einer größeren Bandbreite an Frühwarnzeichen einhergehen könnte. The „Warnsignalinventar“ (warning symptom inventory), developed by Behrendt, Trabert, Wobrock und Sittinger (Behrendt, 2001a), is a tool for the retrospective assessment of early warning signs that precede schizophrenic and schizoaffective Psychosis. In a first step the present study deals with the question of construct validity, concerning the inventory. In a second step the warning signs of patients with schizoaffective and schizophrenic disorders are being compared. Finally implications of the findings for diagnostic and therapy of the investigated disorders are being discussed and an outlook on possible optimization of the early recognition of warning symptoms is being made.

MicroRNAs sind kleine nicht-kodierende RNA Moleküle, die mittels post-transkriptioneller Regulationsmechanismen an vielen verschiedenen biologischen und zellulären Prozessen beteiligt sind. Kürzlich wurde für einige miRNAs eine Deregulation in AD aufgezeigt, die eine völlig neue Sichtweise auf pathogene Mechanismen der Erkrankung bietet. Allerdings, wurden in den meisten miRNA Studien in AD lediglich einzelne miRNAs untersucht (hypothesengetriebene Ansätze), nur eine begrenzte Anzahl an Proben untersucht oder eine unabhängige Replikation vernachlässigt. Das Ziel der vorliegenden Studie war eine simultane Untersuchung genomweiter miRNA und mRNA Expressionsmuster in kortikalen Gehirngeweben von AD Patienten und gesunden Kontrollen. Die genomweite microRNA Expressionsanalyse wurde für mehr als 1200 annotierte humane miRNAs mittels Microarray Technologie in zwei unterschiedlichen Gehirnregionen von mehr als 60 Alzheimer Proben und unauffälligen Kontrollen durchgeführt. Die Ergebnisse wurden unter Verwendung von real time PCR erfolgreich in einer unabhängigen Kohorte von mehr als 300 humanen Gehirngewebeproben repliziert. Dabei wurden zwei miRNAs identifiziert, die im temporalen und präfrontalen Kortex von AD betroffenen Gehirngewebeproben signifikant reduziert vorliegen. Diese Reduktion beginnt bereits in frühen Braak Stadien und verstärkt sich im Verlauf der Erkrankung. Obwohl die Abnahme der Expressionslevel für beide miRNAs in grauer und weißer Substanz detektiert wurde, war eine stärkere Herunterregulation in der grauen Substanz zu beobachten, was für eine Herunterregulation eher neuronalen Ursprungs spricht. Des Weiteren wurde eine genomweite mRNA Expressionsanalyse in den gleichen humanen Proben durchgeführt, bei der erhöhte Expressionslevels für kleine nukleäre RNAs, die Teil des Spleißosomenkomplexes sind, sowie für an Entzündungsprozessen beteiligte Marker wie GFAP und NFKB1 in AD identifiziert. Durch Korrelationsanalyse konnten mRNA’s identifiziert werden deren Expression direkt mit der Expression der beiden miRNA korrelieren. Interessanterweise zeigten alle genomweit signifikant mit miRNA korrelierten Gene mit Ausnahme von TSPAN7 eine Hochregulation in AD, während das miR-132/212 Cluster in AD herunterreguliert war, was für einen direkten Einfluss der miRNAs auf die mRNA dieser Gene spricht. Dieser miRNome-weite Ansatz bestätigt die Ergebnisse vorheriger Studien und zeigt deutlich, dass die Herunterregulation von miR-132/212 ein früher und konsistenter Marker der Alzheimer’schen Erkrankung ist. Neben einer möglichen, wichtigen Rolle an Prozessen die für die Entstehung der Alzheimer Pathologie verantwortlich sind, tragen die MiR132 Familienmitglieder durchaus Potenzial als Biomarker. Auch für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze könnten die hier beschriebenen Ergebnisse neue Impulse setzen. MicroRNAs are small noncoding RNA molecules that are involved in multiple biological and cellular processes by post-transcriptional regulation of gene expression. Recently dysregulation of some miRNAs has been shown in Alzheimer’s disease (AD) which offers a completely new view of potential pathogenic mechanisms leading to AD. However, most miRNA studies in AD so far analyzed only very few miRNAs (hypothesis-driven candidate approaches) and suffered from limited sample sizes and/or lack of independent replications. The study aimed at simultaneous investigation of genome wide miRNA and mRNA expression patterns of cortical brain tissue in AD patients and healthy controls. Genome wide miRNA expression screen for more than 1200 annotated human miRNAs was performed in two different brain regions of more than 60 AD and unaffected controls using microarray technology. The findings were successfully replicated in an independent collection of more than 300 human brain samples by the use of real time PCR. Thereby a genome wide significant downregulation of hsa-miR-132-3p and hsa-miR-212-3p was observed in the temporal and prefrontal cortex of AD brains, which is already detectable at early Braak stages and advancing during disease progression. Although the decline of both miRNAs was detectable in grey and white matter sections, a considerable stronger downregulation was observed in the grey matter which supports the primarily neuronal origin of the downregulation. In addition, a genome wide mRNA expression analysis was performed using the same brain samples Several differentially expressed genes were identified, of which increased levels of small nuclear RNAs that are part of spliceosome complex as well as markers of inflammation in AD were most prominent correlation of expression levels of the two candidate miRNA. Interestingly, all of the genome wide significant correlated genes (except TSPAN7) were upregulated in AD whereas the miR-132/212 cluster was downregulated in AD suggesting that both miRNAs might regulate the mRNAs of those genes in a direct manner. This miRNome-wide approach adds substantial evidence to previous studies and clearly shows that miR- 132/212 down-regulation is an early occurring and consistent event in AD contributing to the pathogenesis of AD. Assessment of both genome wide data sets, and performing an in silico analysis of potential target binding sites, resulted in novel prospective candidate targets for miR-132/212 supporting a strong association of both miRNAs with important pathways affected in AD, such as inflammation, cell survival and lipid metabolism. Taken together, this miRNome-wide approach adds substantial evidence to previous studies and clearly shows that miR-132/212 down-regulation is an early and consistent event in AD. Besides their possibly important contribution to the pathogenesis of AD, miR-132 family members may also be useful as prospective noninvasive biomarkers or may open new opportunities for the development of therapeutic interventions.

Die Alzheimer Krankheit (AD) ist eine komplexe neurodegenerative Erkrankung, die zu einem fortschreitenden Verlust kognitiver Fähigkeiten führt. Punktmutationen in PS1, PS2 und APP, sowie APOE ε4 Allel erklären das stark erhöhte Erkrankungsrisiko für AD. In zahlreichen genetisch-epidemiologischen Studien wurden weiterhin signifikante Loci auf den chromosomalen Regionen 10q22-24 und 12p13-q13 identifiziert. In dieser Arbeit wurde eine Feinkartierung von fünf Kandidatengenen (CaMK2G, PLAU, VCL, AP3M1 und ST8SIA1) in der zuvor genannten Kopplungsregionen durchgeführt. Den stärksten Assoziationshinweis lieferte der funktionelle PLAU (10q24) SNP rs2227564 [C/T] im Exon 6. Als Risikoallel wurde hier das Minor Allel T bestätigt. Nachfolgend wurde ein signifikanter Einfluss des Risikoallels auf eine verstärkte Aβ-Ablagerung in Temporallappen nachgewiesen. Alzheimer’s disease (AD) is a genetically complex neurodegenerative disorder which causes a progressive decline of cognitive abilities. Currently, four genes (PS1, PS2, APP and APOE) are known to be associated with AD. Additionally, a number of linkage studies have defined susceptibility regions for AD, two of which are located on chromosomal regions 10q22-24 and 12p13-q13. Five candidates (CaMK2G, PLAU, VCL, AP3M1 and ST8SIA1) within these regions were identified and detailed whole gene analyses were undertaken. The strongest risk associated with AD was conferred by the minor allele T of a functional marker rs2227564 [C/T] within Exon 6 of PLAU (10q24). Furthermore, higher plaque counts in the temporal cortices were observed in carriers of the T allele compared to patients lacking this allele.