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Die systematische Identifikation von krankheitsassoziierten Mutationen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist wegen ihres klinischen Stellenwertes ein wichtiges Forschungsziel. Der Zebrafisch hat sich hierfür als Modellorganismus etabliert, im Speziellen durch seine Homologie in der Physiologie und den molekularen Signalwegen zum Säugermodell/Menschen. Auf der Suche nach neuen genetischen Ursachen von Herzrhythmusstörungen wird in dieser Arbeit die Zebrafischlinie hiphop (ax18a) in Morphologie, Herzdynamik und Genetik charakterisiert. Die hiphop Linie zeigt ein charakteristisches Arrhythmiesyndrom mit resultierender Herzinsuffizienz bei erhaltener Herzstruktur. Die spezielle Herzrhythmusstörung ist gekennzeichnet durch einen verlangsamten Grundrhythmus (Bradykardie) mit kombinierten Arrhythmievarianten, die in unterschiedlicher Penetranz auftreten. Die Varianten umfassen den Sinusblock, den Atrioventrikularblock und die Bradyarrhythmie und gleichen in ihrem Auftreten dem humanen Sick-Sinus-Syndrom. Die hiphop Mutation wurde in einem ATPase Gencluster auf Chromosom 1 lokalisiert und mittels positioneller Klonierung konnten 5 open reading frames (ORF) identifiziert werden. Das Zielgen wurde durch den Gen-knock-down der jeweiligen ORFs evaluiert, wobei der atp1a1a.1 knock down eine Phänokopie der hiphop Mutation erzielt. Das atp1a1a.1 Gen codiert für die Alphauntereinheit der Natrium-Kalium-Pumpe und hat eine hohe Homologie zur humanen ATP1A1. Die Natrium-Kalium-Pumpe ist essenziell zum Erhalt des Ruhemembranpotentials jeder Zelle und ist obligat an der Elektrophysiologie der Herzkontraktion beteiligt. Direkte Hemmung der Na-K-Pumpe mittels Ouabain phänokopiert die hiphop Arrhythmie und aktivierende, sympathomimetische Substanzen wie Adrenalin therapiert die hiphop Arrhythmie. Somit konnte erstmals gezeigt werden, dass die atp1a1a.1 Mutation der Natrium-Kalium-Pumpe zu einem spezifischen Arrhythmiesyndrom führt, welches dem humanen Sick-Sinus-Syndrom gleicht.

In this article, the authors review the classic, integrative principles of water balance. They use this model to discuss the role of underlying genes and gene products (proteins) in water balance and to provide a mechanistic basis for decisions about related disorders.

In erythrocytes, the extrusion of a cellular sodium level load is accomplished by the Ouabain-sensitive Na+/K+ pump and by the furosemide-sensitive Na+/K+ cotransport, which operates against the passive sodium permeability. An abnormal low rate of net sodium extrusion by the Na+/K+ cotransport was observed in pre-eclamptic patients. At the molecular level the cotransport abnormality seems to be consecutive to a diminished apparent affinity for intracellular Na+. The normal pregnancy is characterized by a strong increase of Na+/K+ cotransport efflux. No difference could be detected between the passive sodium permeability of erythrocytes from normotensive pregnant patients and from normotensive controls. Pre-eclampsia seems to be associated with a low passive sodium and potassium permeability. The abnormalities of cotransport and red cell deformability in patients with pre-eclampsia might be interpreted as an early sign of impaired microcirculation and increased vascular reactivity.