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Chronische Schmerzzustände beeinträchtigen die Lebensqualität von bis zu 8 von 10 Erwachsenen. Dabei erbringen langwierige Behandlungen oft nur wenig Linderung für die Betroffenen. Ebenso entsteht durch die Therapiekosten und die reduzierte oder aufgehobene Arbeitsfähigkeit der Patienten eine Belastung für die Gesellschaft. Nachdem in der jüngsten Zeit Cannabis als analgetisch wirksame Substanz zur Therapie von chronischen Schmerzen erneut diskutiert wird, befasst sich diese Arbeit mit den molekularen Mechanismen einer Therapie mit dem synthetischen Cannabinoid, Delta-9- Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), syn. Dronabinol, um dadurch gegebenenfalls ein Resultat für eine Therapieoptimierung ableiten zu können. Im Hinblick auf die bekannte Verbindung zwischen Schmerzzuständen und Inflammationsgeschehen interessierte uns v.a. die mögliche Beteiligung des Cannabinoidrezeptors 2 (CB2-R), da dieser auch von Immunzellen exprimiert wird. In der aktuellen Literatur finden sich vermehrt Hinweise auf eine Verbindung zwischen Polymorphismen des CB2-R und Autoimmunerkrankungen, also Erkrankungen mit erhöhter inflammatorischer Aktivität. Mit Hilfe der Immunphänotypisierung und der Verwendung monoklonaler Antikörper gegen Oberflächenrezeptoren/-antigene können Aussagen zu den verschiedenen Zellen des Immunsystems (Zelltyp, Differenzierungs- und Aktivierungsstadium) getroffen werden. Für die vorliegende Arbeit wurden dafür Blutproben von 12 verschiedenen Patienten im Verlauf untersucht, die nach einem Dronabinolmedikationsversuch von der Behandlung profitiert hatten und deshalb eine längerdauernde Dronabinoltherapie erhielten. Für die Auswertung der Immunphänotypisierung auf der Basis durchflusszytometrischen Daten erfolgte eine Gruppeneinteilung nach Therapie mit und ohne Δ9-THC (Dronabinol)-Therapie. Zusätzlich wurden alle 38 Δ9-THC Patienten auf das Vorliegen des CB2-Rezeptorpolymorphismus SNP (single nucleotide receptor) rs 2501432 genotypisiert und unter Einbezug der Allelvarianten dieses SNPs und den Ergebnissen der Zelloberflächenmarker-Analyse in Form einer explorativen Datenanalyse, untersucht. Dabei ergaben sich innerhalb der Lymphozytenpopulation signifikante Unterschiede für die Oberflächenmarker CD56, CD161, CD56/CD161 (p

Die Myasthenia Gravis (MG) ist ein Prototyp einer Antikörper-vermittelte Autoimmunerkrankung. Die Autoantikörper richten sich hauptsächlich gegen den Acetylcholinrezeptor (AChR). Welche Bedeutung TH17-Zellen für die Pathogenese der MG haben, konnte bisher noch nie direkt gezeigt werden. Mithilfe des Tiermodells Experimentelle Autoimmune Myasthenia Gravis (EAMG) sollte die Rolle der TH17-Zellen im Rahmen dieser Arbeit analysiert werden. Eine signifikante Anzahl tAChR-spezifischer CD4+ T-Zellen, die IL17 exprimieren, konnte nach der Immunisierung mit torpedo AChR in CFA in Wildtyp-Mäusen (WT) beobachtet werden. Die IL17ko Mäuse entwickelten weniger oder keine EAMG Symptome, obwohl weder die Frequenz tAChR-spezifischer CD4+ T-Zellen, die IL2, IFNgamma oder IL21 sezernierten noch der prozentuale Anteil der FoxP3+ Treg-Zellen einen Unterschied aufwiesen. Im Gegensatz dazu waren die Level pathogener anti-muriner AChR Antikörper statistisch geringer in IL17ko Mäusen, während bei anti-tAChR Antikörpertitern kein Unterschied festzustellen war. Ähnliche Resultate erbrachten TCRbeta/delta ko Mäuse rekonstituiert mit entweder WT oder IL17ko CD4+ T-Zellen. Die Depletion von Treg-Zellen mithilfe von DEREG Mäusen in der frühen Erkrankungsphase zeigte keine signifikanten Unterschiede bezüglich der analysierten Parameter. Zusammenfassend lässt sich hier festhalten, dass die Frequenz und Differenzierung Antigen-spezifischer CD4+ T-Zellen sowie der Antikörpertiter gegen den tAChR nicht durch die IL17-Defizienz im EAMG Modell beeinflusst wird. Auch hat eine frühe Treg-Zell-Depletion keinen Einfluß auf die Erkrankungsstärke. Allerdings scheint das Durchbrechen der B-Zell Toleranz, das zur Produktion von pathogenen Anti-mAChR-spezifischen Antikörpern und somit zu einer Induktion der Erkrankung führt, abhängig von IL17-produzierenden CD4+ T-Zellen zu sein. Der Einsatz von Anti-IL17-Antikörpern könnte insofern auch für die MG eine Therapieoption darstellen. Myasthenia gravis (MG) is an antibody-mediated autoimmune disease. The autoantibodies are directed against the acetylcholine receptor (AChR). The importance TH17 cells have for MG pathogenesis has never been directly demonstrated. Therefore, the analysis of TH17 cells in the Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis (EAMG) animal model was the aim of this work. Here, it is shown that in wildtype mice (WT) significant numbers of IL17-producing tAChR-specific CD4+ T cells could be observed after immunization with torpedo AChR in CFA. IL17ko mice developed less or no EAMG symptoms, although frequencies of tAChR-specific CD4+T cells secreting IL2, IFNgamma or IL21 as well as percentage of FoxP3+ Treg cells were similar. In contrast, pathogenic anti-murine AChR antibody levels were significantly lower in IL17ko mice, while anti-tAChR antibody levels were equal. Similar results were obtained by the reconstitution of TCR beta/delta ko mice with CD4+ T cells of either WT or IL17ko origin. For the depletion of Treg cells using DEREG mice in the initial phase of the disease no significant differences could be detected in terms of the analyzed parameters. In summary, this thesis demonstrates, that frequencies and differentiation of antigen specific CD4+ T cells as well as the level of anti-tAChR specific antibody titers are not affected by IL17-deficiency in the EAMG model. Likewise, an early Treg cell depletion seems to have no impact on disease severity. However, breaking of B cell tolerance resulting in pathogenic anti-murine AChR specific antibodies and subsequent disease induction, seems to be dependent on IL17 producing CD4+ T cells. In this respect, the application of anti-IL17 antibodies could also become a MG therapy option.

Einleitung Die postoperative Komplikationsrate steigt mit patientenbezogenen Eigenschaften und durch extrinsische Faktoren, wie dem Ausmaß und der Dauer der Operation. Gewebsverletzungen führen zu einer komplexen Immunreaktion. Dabei kann zunächst eine pro-inflammatorische Immunantwort beobachtet werden, die anschließend in einer anti-Inflammation mündet. Patienten nach ausgedehnten Eingriffen sind mehrere Wochen hospitalisiert, zum Teil immobil und benötigen oftmals intensivmedizinisches Monitoring. Daraus resultiert ein hohes Risiko für postoperative Komplikationen, das durch eine Immundysfunktion zusätzlich erhöht wird. Ein Zusammenhang zwischen Gewebsdefekten und lymphozytären Funktionsstörungen konnte in Studien gezeigt werden, sowie, das ein Missverhältnis zwischen T-Helferzellen mit einer erhöhten Infektionsrate einhergeht. Unlängst wurde die klassische Einteilung der Helferzellen um die regulatorischen T-Zellen (Treg) und die Th17-Zellen erweitert. Der Effekt einer Therapie mit GM-CSF auf diese Zellen ist Primärziel dieser Arbeit. Methoden Untersucht wurden Patienten im Rahmen einer randomisierten kontrollierten Studie, die sich elektiv einer Pankreas- oder Ösophagusresektion unterzogen. Haupteinschlusskriterium war eine HLA-DR- Expression am ersten postoperativen Tag (POD1) von weniger als 10000 Antigenen pro Monozyt. Am Operationstag (OD) sowie an POD1-5 wurden die Anteile der Th17-Zellen und Treg ermittelt. Die Dokumentation erfolgte in einem Studienbogen (CRF) und zur statistischen Auswertung wurde SPSS© Statistics (IBM©) verwendet. Ergebnisse Insgesamt wurden 10 Patienten der Interventionsgruppe und 10 Kontrollpatienten untersucht. Hinsichtlich der Baselineparameter wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt. Am POD1 wurde in beiden Gruppen ein Anstieg der Th17-Zellen beobachtet. Eine Tendenz zu erhöhten Th17- und erniedrigten Treg-Zellen an POD2 bei GM-CSF-Patienten im Vergleich zu Placebo war nicht signifikant und auch an den anderen Tagen konnten hierfür keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen nachgewiesen werden. Das Th17-/Treg-Verhältnis war jedoch am POD2 bei der Interventionsgruppe signifikant erhöht (p=0,041), was multivariat allerdings nicht bestätigt werden konnte. Die HLA-DR-Expression stieg nach GM-CSF-Gabe im Vergleich zu Placebo an POD2 (p, Background Postoperative complications are increasing with age and comorbidities. Other aggravating factors are extending of tissue damages and duration of the procedure. Damaging tissue leads to an intricate immune response starting with pro-inflammatory reactions subsequently shifting to anti-inflammation. Following major surgery patients are being hospitalized for several weeks, partially immobilized and require ICU-monitoring. This may lead to an elevated risk for postoperative complications, which is increased by a dysfunctional immune system. Several studies have shown an association between injuries and dysfunctional lymphocytes and there is evidence that an impaired relation within T-helper-cells might increase infection rates. The effect of GM-CSF treatment on Treg and Th-17 cells, which were discovered as new lineages within T-Helper cells, and their reaction to major surgery is not yet fully known and has been investigated in this study. Methods All data were acquired in a randomized controlled trial in patients who underwent elective surgery. Main inclusion criterion was an HLA-DR expression lower than 10000 antigens/ monocyte on POD1. Th17 and Treg were measured from OD until POD5. Data were documented subsequently in a CRF and analyzed using SPSS© Statistics (IBM©). Results 10 patients of the intervention group and 10 controls were examined. There were no significant differences concerning baseline parameters. On POD1, an increase of Th17 was found in both groups. An elevation by trend of Th17 and a decrease by trend of Treg in GM-CSF patients on POD2 compared to placebo were found to be not significant. Also on the following days there were no significant differences concerning Th17 and Treg detected. Although according to univariate analysis, on POD2 the Th17/Treg- ratio was significantly raised in interventions compared to placebo (p=0.041), the results couldn’t be verified multivariately. A significant rise of HLA-DR could be detected in GM-CSF on POD2 compared to placebo (p

T helper cells contribute to the induction and maintenance of rheumatic inflammation through the secretion of cytokines. The analysis of Th1 cells expressing interferon-γ, Th17 cells expressing interleukin-17 and the newly described Th1+17 cells could give insight into the pathophysiological mechanisms of rheumatic diseases. This could lead to the development of novel, targeted therapeutic strategies.

CD4+NKG2D+effector memory T-cell-mediated endothelial cell damage and a Th17 dominated cytokine profile of PR3-specific T-cells may play an important role in the pathogenesis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's). The anti-IL-5 antibody mepolizumab (anti-IL-5) induces remission in Churg-Strauss syndrome.