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In der Vergangenheit konnte in einigen Studien ein modulierender Effekt von transkranieller statischer Magnetstimulation (tSMS) auf die Erregbarkeit des motorischen Kortex beobachtet werden. Nachdem dieser in der Vorgängerstudie zu dieser Arbeit nicht repliziert werden konnte, war das Ziel dieser Arbeit, zu evaluieren, ob ein auditiver Oddball-Task der Grund dafür ist. Die Evaluierung des Effektes des Oddball-Task erfolgte anhand eines Experimentes in einem within-subject Design mit direktem Vergleich der Stimulation mit und ohne Verwendung des Oddball-Task. Dabei fanden pro Proband 2 Sitzungen statt. In jeder Sitzung wurde ein starker Dauermagnet 10 Minuten lang an den Kopf des Probanden gehalten. In einer der beiden Sitzungen lösten die Probanden während der tSMS einen auditiven Oddball-Task, wobei sie Töne zählen mussten, ohne dabei zu reden oder die Finger zu benutzen. In der anderen Sitzung gab es keine Aufgabe, sodass die Probanden nur dazu angehalten wurden, still zu sitzen und nicht zu reden. Vor und nach tSMS wurde die Erregbarkeit des motorischen Kortex gemessen. Dafür wurden motorisch evoziert Potentiale (MEP) des rechten Musculus interosseus dorsalis I (first dorsal interosseous, FDI) mittels Einzelpulse transkranieller Magnetstimulation (TMS) generiert und abgeleitet. Es konnte weder in den Sitzungen mit noch in den Sitzungen ohne Oddball-Task eine Verringerung der MEP-Amplituden nach tSMS beobachtet werden. Demzufolge konnte der Oddball-Task nicht als Grund für ausbleibende tSMS-Effekte bestätigt werden. Außerdem konnte erneut der modulierende Effekt der tSMS auf die Erregbarkeit des motorischen Kortex nicht repliziert werden. Auffällig waren jedoch starke Schwankungen der MEP-Amplituden, die einen modulierenden Effekt möglicherweise verbergen könnten. Neben dem Oddball-Task gibt es verschiedene weitere Unterschiede zwischen den Vorgänger-tSMS-Studien und der vorliegenden Arbeit, darunter die Verwendung eines Neuronavigationssystems, die Wahl der Hemisphäre, die stimuliert wurde, die Pulsform und die Dauer der tSMS. Von diesen Faktoren scheint keiner ausschlaggebend für die unterschiedlichen Ergebnisse zu sein. Um den tSMS-Effekt unterschiedlicher Studien vergleichen zu können, sollten alle anderen Faktoren, die die Erregbarkeit potentiell beeinflussen können, möglichst einheitlich gehalten werden. Auch in Bezug auf die Fluktuationen bei MEP-Messungen lässt die Studienlage keine eindeutigen Aussagen zur 42 Verbesserung dieser Problematik erkennen. Somit ist es schwer, einheitliche Protokolle zur Erregbarkeitsmessung bei neuromodulatorischen Verfahren zu schaffen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein modulierender Effekt transkranieller statischer Magnetfeldstimulation auf den motorischen Kortex in dieser Arbeit nicht repliziert werden konnte. Die vorgeschlagene mögliche Ursache, die Verwendung eines auditiven Oddball-Tasks, konnte nicht als tatsächlicher Grund für die Unterschiede bestätigt werden.

Mit Hilfe der evozierten Potenziale und der magnetisch evozierten motorischen Potenziale können verlängerte Latenzen zentraler Leitungsbahnen und peripherer Nerven nachgewiesen oder ausgeschlossen werden. Somit können Symptome objektiviert und quantifiziert sowie Läsionen lokalisiert werden. In diesem Beitrag werden Durchführung und Indikationen der einzelnen Modalitäten zusammengefasst und Neuerungen berichtet.

Due to the increasing number of cases of Alzheimer's disease and the relatively moderate success with the available symptomatic and causal pharmacological therapies, there is a considerable need to explore non-pharmacological treatment options. In the field of non-invasive brain stimulation (NIBS), various methods have been investigated, particularly transcranial magnetic stimulation and transcranial electrical stimulation. In addition, deep brain stimulation (DBS) is currently being researched as an innovative method for targeted neuromodulation. Both non-invasive and invasive approaches aim to modulate neuronal activity and improve cognitive-mnestic functions. Secondary mechanisms such as long-term potentiation in NIBS or neurogenesis in DBS could also achieve long-term positive effects. Preclinical and clinical studies have already shown promising results in patients in early stages of Alzheimer's disease. However, inconsistent study and stimulation protocols and small sample sizes make it difficult to assess efficacy. Further research is warranted to enable the use of non-invasive or invasive neuromodulatory approaches in clinical practice in the near future.Aufgrund steigender Fallzahlen der Alzheimer-Erkrankung und bislang eher mäßigem Erfolg der verfügbaren symptomatischen und kausalen pharmakologischen Therapien besteht ein erheblicher Bedarf, nicht-pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten zu erforschen. Im Bereich der nicht-invasiven Hirnstimulation (non-invasive brain stimulation; NIBS) wurden verschiedene Verfahren untersucht, insbesondere die transkranielle Magnetstimulation und die transkranielle elektrische Stimulation. Zusätzlich wird derzeit die Tiefe Hirnstimulation (deep brain stimulation; DBS) als innovatives Verfahren zur gezielten Neuromodulation erforscht. Nicht-invasiven und invasiven Ansätzen gemein ist der Versuch, neuronale Aktivität zu modulieren und kognitiv-mnestische Funktionen zu verbessern. Durch sekundäre Mechanismen wie die Langzeit-Potenzierung bei NIBS oder Neurogenese bei DBS könnten auch längerfristige positive Effekte erzielt werden. Präklinische und klinische Studien ergaben bereits vielversprechende Ergebnisse bei Patientinnen und Patienten in frühen Stadien der Alzheimer-Erkrankung. Inkonsistente Studien- und Stimulationsprotokolle sowie kleine Stichproben erschweren jedoch die Bewertung der Wirksamkeit. Weitere Forschungsbemühungen sind angebracht, um einen zeitnahen Einzug nicht-invasiver oder invasiver neuromodulatorischer Ansätze in die klinische Praxis zu ermöglichen.

Based on neurophysiological findings, non-invasive brain stimulation methods offer an integrative treatment approach for mental disorders. Some of the stimulation methods have already been extensively studied for specific psychiatric indications and have become established as reasonable treatment option. For example, transcranial magnetic stimulation (TMS) for the treatment of refractory depression received approval from the Food and Drug Administration (FDA) in the United States in 2008. However, in Europe and especially in Germany, TMS is not widely offered even in a university setting. The following article describes the available technologies and their biological mechanisms of action, outlines the clinical indication and application of TMS, and summarizes the clinical evidence. The article is based on recently published guidelines for the therapeutic use of non-invasive brain stimulation 1 2 3.In der Behandlung psychischer Erkrankungen bietet die Gruppe der nichtinvasiven Hirnstimulationsverfahren einen auf neurophysiologischen Erkenntnissen basierenden und integrativen Ansatz. Einige der Stimulationsverfahren sind für spezifische psychiatrische Indikationen bereits wissenschaftlich sehr gut untersucht und haben sich weltweit in der Therapie etabliert. So hat die transkranielle Magnetstimulation (TMS) zur Behandlung der therapierefraktären Depression in den USA bereits seit 2008 eine Zulassung der Food and Drug Administration (FDA). In Europa und speziell in Deutschland wird TMS jedoch selbst im universitären Rahmen nicht flächendeckend angeboten. Der nachfolgende Artikel beschreibt die zur Verfügung stehenden Technologien und deren biologische Wirkmechanismen, skizziert die klinische Indikationsstellung und Anwendung der TMS und fasst die klinische Evidenz zusammen. Er orientiert sich an den kürzlich veröffentlichen Leitlinien zur therapeutischen Nutzung nichtinvasiver Hirnstimulation 1 2 3.

Parietale Regionen sind dafür bekannt eine wesentliche Rolle in der Mengen- und Zahlenverarbeitung einzunehmen. Dies wurde bereits durch diverse Studien mit Bildgebungen, Patienten mit zerebralen Läsionen und elektrophysiologischen Messungen für die symbolische und nicht-symbolische Mengenverarbeitung nachgewiesen. Formale Rechenaufgaben sind hierbei von Numerosity, der grundlegenden Fähigkeit mit Mengen umzugehen, abzugrenzen. Speziell Studien mit transkranieller Magnetstimulation (TMS) setzten sich bisher hauptsächlich mit symbolischen Mengen, wie arithmetischen Operationen, auseinander. Vorliegende Studie beschäftigt sich mit der Fragestellung, ob die Verarbeitung nicht-symbolischer Mengen mittels repetitiver 20 Hz-Stimulation über kortikalen Regionen fazilitiert oder inhibiert werden kann. Von besonderem Interesse ist außerdem die exakte Verortung dieser Regionen, um den Parietallappen genauer zu kartieren. Als Aufgabe, mit welcher Numerosity abgebildet und getestet wurde, wählten wir einen Computertest. Teilnehmer des Experiments sollten sich unter vier Punktefeldern für den Quadranten mit der höchsten Anzahl an Punkten entscheiden. Zunächst wurde in einer ersten Versuchsgruppe über 4 Orten bilateral plus einem Kontrollort (Gyrus Angularis (AG), Gyrus Supramarginalis (SMG), Intraparietaler Sulcus (IPS), Jensen Sulcus, Vertex) versucht die Funktion der Mengenschätzung durch repetitive TMS Pulse zu stören oder zu fazilitieren. Anschließend wurden in einer 2. Gruppe diejenigen Orte, die sich durch Stimulation beeinflusst zeigten (AG, IPS), an einem anderen Probandenkollektiv erneut getestet, um das Ergebnis zu verifizieren. Als Haupteffekte wurden vorrangig Veränderungen in der Performance und in der Reaktionsgeschwindigkeit untersucht. Es konnte eine Fazilitation der Performance durch repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) des rechten AG und des linken IPS festgestellt werden. Außerdem wurde eine verlängerte Antwortlatenz nach Stimulation des linken AG und des rechten IPS beobachtet. Die Stimulation der anderen beiden Orte erbrachte ebenso wie Stimulation des Vertex keinen Effekt. Ob es sich nun bei der Performanceverbesserung oder bei der Verlängerung der Reaktionszeiten um den eigentlichen Effekt handelt bzw. wie diese Effekte zusammenpassen, kann nicht abschließend geklärt werden. Es wird jedoch die bedeutende Rolle dieser beiden Orte für die Funktion des Mengenschätzens deutlich. Da der TMS-Effekt auf die kortikale Zielregion stark nach verwendetem Stimulationsprotokoll variiert, muss dahingehend weiter differenziert und geforscht werden. Zum einen, um mehr über die Hintergründe und Funktionsweise der Neuromodulation herauszufinden, zum anderen auch, um eine Vergleichbarkeit der einzelnen Studien zu gewährleisten. Die dieser Studie zugrundeliegende Fragestellung kann trotz fehlender Eindeutigkeit des kortikalen Effekts der Neuromodulation mit hoher Sicherheit beantwortet werden: Es ist möglich mit rTMS die Funktion des Mengenschätzens über den parietalen Regionen AG und IPS zu beeinflussen. Das spricht für eine wesentliche Rolle dieser Orte für Numerosity

Einleitung: Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist ein nicht-invasives, schmerzarmes Stimulationsverfahren, welches die Erregbarkeit des stimulierten Hirnareals auch nach der Stimulation verändern kann. Die Eigenschaft, auch nach der Stimulation anhaltend zu wirken, macht die rTMS interessant in der Neurologie und Psychiatrie. Es gibt hier vielversprechende Therapieansätze, allerdings ist grundlegend noch weiter zu erforschen, welche Stimulationsprotokolle welche Wirkung haben und ob sie auf alle Areale so anwendbar sind. Ein Großteil der Studien wurde am motorischen Kortex durchgeführt. Hier konnte eine Inhibierung durch niedrige Frequenzen (≤1Hz) sowie kontinuierliche Theta Burst Stimulation (cTBS) und eine Fazilitierung durch höhere Frequenzen (≥3Hz) und intermittierende Theta Burst Stimulation (iTBS) gesehen werden. Weitere Studien geben Hinweise daraufhin, dass eine Wirksamkeit an anderen Hirnarealen ähnlich ist. So konnte eine Vorgängerstudie zeigen, dass die inhibierende Wirkung durch cTBS und 1Hz rTMS auf das Wernickeareal übertragbar war. In der vorliegenden Studie erfolgte schließlich der Vergleich der am motorischen Kortex fazilitierenden Protokolle iTBS und 20Hz rTMS am Wernickeareal. Material und Methoden: Teilnehmer des Experiments waren je Gruppe zehn weibliche und zehn männliche Probanden zwischen 18 und 30 Jahren, die entweder studierten oder den Abschluss der allgemeinen Hochschulreife erlangt hatten. Zusätzlich zu der iTBS und 20Hz rTMS wurden zwei Kontrollgruppen untersucht, eine ohne Stimulation und eine mit Stimulation eines Kontrollareals (Brodmannareal 9). Vor der Stimulation wurde eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels der Probanden angefertigt, um so mit dem Navigationsgerät spezifisch stimulieren zu können. Im Anschluss an die rTMS erfolgte die lexikalische Entscheidungsaufgabe, bei welcher die Probanden so schnell und so korrekt wie möglich mittels Tastendruck entscheiden sollten, ob es sich beim angezeigten Wort um ein echtes Wort oder ein Pseudowort handelte. Ergebnisse: Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Reaktionszeiten der iTBS-Gruppe und den anderen Gruppen. Die Probanden, die mit iTBS am Wernickeareal stimuliert wurden, waren bei der Wortentscheidungsaufgabe also signifikant schneller als die aller anderen Gruppen. Zusätzlich wurde ein Haupteffekt für „Wortart“ gefunden, welcher zeigte, dass die Reaktionszeiten der Pseudoworte signifikant länger waren. Außerdem waren die Probanden unabhängig von Gruppe und Wortart in der zweiten Hälfte der lexikalischen Entscheidungsaufgabe signifikant schneller als in der Ersten. Diskussion: Der Effekt der iTBS auf die Reaktionszeiten legt nahe, dass es durch dieses Stimulationsprotokoll zu einer Fazilitierung des Wernickeareals gekommen sein könnte. Es scheint also, dass die im Motorkortex beobachtete Wirkung der iTBS auch auf höhere kognitive Funktionen übertragbar und anwendbar ist. Fraglich ist jedoch, warum die 20Hz Stimulation nicht ebenfalls wie erwartet zu einer Fazilitierung geführt hat. Möglichkeiten wären eine Voraktivität des stimulierten Areals aufgrund von verbalen Äußerungen, welche es in dieser Gruppe während der Stimulation gegeben hat, oder die Monotonie der 20Hz Stimulation in Gegensatz zur kurzen iTBS und die dadurch größere mögliche Müdigkeit der Probanden in der 20Hz rTMS Gruppe. Um dieser Frage weiter nachzugehen, sind Änderungen im Versuchsaufbau sicherlich hilfreich. Schlussfolgerung: Es kann davon ausgegangen werden, dass die iTBS zur Fazilitierung des Wernickeareals geführt hat und damit zur Erhöhung der Erregbarkeit auch nicht-motorischer Areale appliziert werden kann. So scheint es plausibel, die im Motorkortex charakterisierten inhibierenden (cTBS) und fazilitierenden (iTBS) Protokolle gleichsinnig auch in Arealen im Zusammenhang mit höheren kognitiven Funktionen einzusetzen. Die TBS, welche im Vergleich zur konventionellen rTMS kürzer und weniger unangenehm ist, wird so sicherlich weiter an Bedeutung auch als Therapieverfahren gewinnen.

Bisherige Studien liefern Hinweise für das Auftreten von aktiven Prozessen der Reihenfolgekoordination in Doppelaufgaben. Diese Prozesse sind notwendig für die Regulation der Bearbeitungsreihenfolge von zwei Aufgaben. Bisher ist jedoch wenig über die kognitiven und neuronalen Mechanismen bekannt, die diesen Prozessen zugrunde liegen. Ziel der vorliegenden Dissertation war deshalb die Überprüfung eines Modells aktiver Reihenfolgekoordination in Doppelaufgaben. Das Modell nimmt an, dass diese Prozesse auf Repräsentationen zurückgreifen, die Informationen über die Verarbeitungssequenz zweier Aufgaben enthält. Zusätzlich macht das Modell Annahmen über (1) den Ort der Verarbeitung und (2) den genauen Inhalt dieser Repräsentationen. Weiterhin enthält das Modell die Annahmen, dass (3) der präfrontale Kortex kausal in Reihenfolgekoordination involviert ist und dass (4) diese Prozesse von unterschiedlichen Kriterien beeinflusst werden. In dieser Dissertation wurde das Model in einer Reihe von vier Studien überprüft. Dazu wurde ein Doppelaufgabenparadigma mit zufällig wechselnder Aufgabenreihenfolge verwendet. Ich konnte zeigen, dass die Reihenfolgerepräsentationen im Arbeitsgedächtnis aufrechterhalten und aktiv verarbeitet werden. Ich konnte weiterhin zeigen, dass diese Repräsentationen nur Information über die Sequenz der Aufgaben enthalten. Spezifische Aufgabeninformation wird hingegen separat repräsentiert. Durch den Einsatz transkranieller Magnetstimulation konnte ich zudem nachweisen, dass der präfrontale Kortex eine kausale Rolle für Reihenfolgekoordination spielt. Darüber hinaus konnte ich zeigen, dass Anforderungen an Reihenfolgekoordinationsprozesse in Situationen, in denen Probanden ein von außen vorgegebenes Reihenfolgekriterium befolgen, erhöht sind im Vergleich zu Situationen, in denen Probanden ein auf einer freien Wahl basierendes Kriterium nutzen können. Die Implikationen dieser Ergebnisse werden unter Berücksichtigung des vorgeschlagenen Modells diskutiert. Evidence from behavioral as well as neurophysiological studies indicates the occurrence of active task-order coordination processes in dual-task situations. These processes are required for planning and regulating the processing sequence of two tasks that overlap in time. So far, however, the cognitive and neural mechanisms underlying active task-order coordination are highly underspecified. To tackle this issue, in the present dissertation I tested a model of task-order coordination in dual-task situations. This model assumes that task-order coordination relies on representations that contain information about the processing sequence of the two component tasks. In addition, the model includes assumptions about the (1) locus of processing as well as (2) the exact content of these order representations. The model further assumes that (3) the lateral prefrontal cortex is causally involved in implementing task-order coordination processes and that (4) these processes are affected by different order criteria. I tested this model in a series of four studies by applying a dual-task paradigm with randomly changing task order. I demonstrated that task-order representations are actively maintained and processed in working memory during dual tasking. Moreover, I found that these order representations only contain information about the processing sequence of tasks, whereas specific component task information is represented separately. By applying transcranial magnetic stimulation, I also provided evidence for the causal role of the lateral prefrontal cortex for task-order coordination. Furthermore, I showed that the demands on task-order coordination are increased when participants have to adhere to an external and mandatory order criterion compared to when they can use an internally generated order criterion that is based on free choice. The implications of these results as well as an outlook for future research will be discussed in the framework of the proposed model.

Durch die steigende medizinische Technisierung finden neuartige Diagnostika zunehmend Anwendung in den operativen Fachbereichen. Aufgrund der Diversität dieser technischen Mittel ist ein fundiertes Wissen über ihre Grundlagen, Interpretationsmöglichkeiten und jeweilige Präzision unabdingbar. Insbesondere in der Chirurgie hirneigener Tumore besteht eine Diskrepanz zwischen der Notwendigkeit, eine möglichst vollständige Resektion zu erreichen, um eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit zu erzielen, ohne andererseits eine frühe Beeinträchtigung umgebener eloquenter Strukturen zu verursachen. Dies gilt neben lebenswichtigen Bereichen wie der Hirnstammregion, insbesondere für die Funktionen der Sprache und Motorik, deren Schädigung mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität einhergeht. Durch die Läsions-bedingte Verschiebung anatomischer Areale ist eine dezidierte und individuelle Darstellung dieser Bereiche elementar. Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) bietet, als nicht-invasives Diagnostikum, eine Kartierungsmöglichkeit eloquenter Funktionen und zeigt hierbei eine hohe Präzision im Vergleich zu der als Goldstandard geltenden Direkten Corticalen Stimulation (DCS). Methodik: Nach Erhebung der Ruhemotorschwelle erfolgt in den ersten beiden Studien eine TMS-gekoppelte kartographische Darstellung sprach-eloquenter Areale, bei Patienten mit linkshemisphärischen, intrinsischen Tumoren im Bereich der Sylvischen Fissur. Diese Kartierung wird in der ersten Studie mit der einer gesunden Vergleichskohorte und in der zweiten Studie mit den Resultaten der direkten Cortexstimulation korreliert und statistisch evaluiert. In der dritten Studie wird der zentralmotorische Cortex mit seinen assoziierten Faserbahnen nTMS-basiert dargestellt. Weiterhin wird der Einfluss diverser Variablen auf die Entstehung eines postoperativen motorischen Defizits analysiert. Ergebnisse: Die Resultate der ersten Studie zeigen, insbesondere in der Probandengruppe, eine hohe Sensitivität der repetitiven navigierten TMS für Sprachfunktion im Bereich des klassischen Broca-Areals und implizieren eine zunehmende Beteiligung rechtshemisphärischer Cortexareale bei Patienten mit linksseitigen perisylvischen Läsionen. Die zweite Studie bestätigt das Induktionspotential der TMS für diverse Sprachfehler, wobei insbesondere in anterioren Sprachregionen, wie dem frontalen Operculum, ein hoher negativer prädiktiver Wert im Vergleich zur direkten Cortexstimulation gezeigt werden konnte. Die dritten Studienergebnisse bestätigen die hohe Genauigkeit der TMS für die Visualisierung primärmotorischer Areale und demonstrieren einen prognostischen Stellenwert der Ruhemotorschwelle für die Entstehungswahrscheinlichkeit eines postoperativen Motordefizits in der Meningeomchirurgie. Zusammenfassung: Die TMS eignet sich als nebenwirkungsarmes, präzises und nicht-invasives Diagnostikum zur individuellen Repräsentation sprach- und motor-eloquenter Regionen und nimmt somit eine zentrale Rolle in der Risikostratifizierung und Operationsplanung neurochirurgischer Eingriffe ein., Due to the increase of medical technology, the integration of its technical instruments into the surgical field is on the rise. With a gaining amount of available tools, the exact knowledge of technical principles and their interpretation becomes mandatory. Particularly in neurosurgery a discrepancy between the need to achieve maximum resection to prolong overall survival, exists, in contrast to preserving functionality and avoiding a neurological impairment. This counts in particular for elementary neurological functions such as speech and movement. Disrupting these capacities has a lasting impact on the patients’ quality of life. Brain lesions can cause an alternation of anatomical landmarks and make their accurate identification challenging. Therefore, it is obligatory to be aware of the individual localisation of eloquent areas. Transcranial magnetic stimulation (TMS) enables a non-invasive visualization of the cortical representation of language and motor activity and demonstrates hereby a high reliability with regard to the gold standard of Direct Cortical Stimulation (DCS). Methods: After determining the resting motor threshold (RMT) in the first two studies, language mapping, with a TMS-triggered object-naming task, is carried out on patients with left-hemispheric lesions within the Sylvian Fissure, to identify speech eloquent areas and allocate them to their respective anatomical location. The first survey compares the obtained illustration of language to a group of healthy volunteers. The second draws a comparison to the cortical language representation, as registered using DCS. The third study uses nTMS to picture the motor pathway with its cortex and corticospinal tract. Followed by analysis of the predictive role of TMS on motor outcome. Results: The first study reveals a high sensitivity of rnTMS mapping on Broca’s classical speech area, which is particularly observed in healthy volunteers. Whereas an increased involvement of the right hemisphere in language processing becomes evident in patients with left sided perisylvian lesions. The second survey emphasises the TMS-capability of inducing speech disturbances primary in anterior language regions and its negative predictive value in correlation to DCS. The third study approves the precision of TMS-based motor mapping and identifies the RMT as an independent predictor for motor deficits in surgery for rolandic meningiomas. Conclusion: Our studies confirm TMS to be a safe, reliable and non-invasive tool on representing individual speech- and motor-eloquent areas. Herewith it demonstrates to be a useful instrument for risk stratification and the development of the surgical approach.

Interoception describes the perception and processing of internal, afferent bodily signals and plays a pivotal role in the maintenance of homeostatic functions. Interoceptive dimensions relevant to investigate include interoceptive accuracy (IAcc), interoceptive sensibility (IS), interoceptive awareness (IA) and interoceptive evaluation (IE). Another dimension of interoception is the automatic neuronal processing of afferent signals (e.g. from the heart), which can be investigated by the heartbeat-evoked brain potential (HEP). The different dimensions of interoception, which can be assumed as separate and distinguishable, can be investigated using objective tests (e.g. heartbeat perception task) or subjective measures (e.g. questionnaires). Moreover, bodily processes are assigned to have a key function regarding the experience of emotions, as a close interplay of somato-affective processes was postulated in neuronal emotion theories. Accordingly, impaired interoceptive- and emotional abilities were described in clinical samples (e.g. eating disorders). So far, neuronal substrates of interoceptive dimensions are insufficiently investigated. A homeostatic neuronal interoceptive network was described, including the insular cortex as a key projection structure, as well as the somatosensory, somatomotor cortex, the anterior cingular cortex, the prefrontal cortex and the amygdala. However, only correlative studies have been conducted regarding the association of the dimensions of interoception and activations of brain structures. Moreover, an overlap of the interoceptive- and emotional network has been found, indicated by correlative studies in neuroimaging. Consequently, the aim of this dissertation project is the investigation of neuronal substrates of the interplay of interoceptive- and emotional processing. On the one hand, electrocortical markers should be investigated in more detail. On the other hand, neurostimulation techniques are used to allow causal conclusions regarding structures and functions of the interoceptive-affective network. The investigation of a clinical sample is expected to allow conclusions regarding an impaired perception of body stimuli on a perceptual and cognitive-affective level. Findings will be explained on the basis of a novel theoretical model (MINP), which conceptualizes conclusions regarding associations between the dimensions of interoceptive and affective signal processing. Study I investigated the HEP as a neuronal marker of the automatic processing of cardiac afferent signals in adolescents, as well as its associations with dimensions of interoception. Maximal HEP amplitudes were observed at frontocentral electrodes during a heartbeat perception task, which were positively associated with cardiac IAcc, whereas no relationship of the HEP was found with IS. In studies II and III structures of the interoceptive network were inhibited with transcranial magnetic stimulation (TMS) using a continuous theta-burst protocol (cTBS) in a sample of healthy male students. Impairments regarding different dimensions of interoception (IAcc, IS, IE, HEP) as well as changes of emotional processing of affective stimuli and associated event-related brain potentials were investigated. In study II, an impairment of cardiac and respiratory IAcc, of confidences and of HEP amplitudes was observed after cTBS of the right anterior insular cortex, whereas increases of IS and of negative IE were observed. Following cTBS of the right somatosensory cortex, only a reduction of cardiac IAcc was detectable and again an increase of IS. In study III, more negative ratings of valence were assessed for pleasant pictures as well as more positive subjective valences for unpleasant pictures after cTBS of the right frontotemporal insular network. Moreover, after cTBS at this location, positive associations of respiratory IAcc with P3 amplitudes for emotional stimuli were assessed as well as positive associations of a decrease of cardiac IAcc with a decrease of emotional arousal for negative stimuli. Following cTBS of the right somatosensory cortex, more positive valence ratings for negative stimuli as well as increased N2 amplitudes and decreased P3 amplitudes for positive stimuli were assessed. In addition, under cTBS at this location, decline of cardiac IAcc was associated with a reduction of P3 amplitudes for negative stimuli. In study IV, patients with bulimia nervosa (BN) and a healthy control group (CG) rated body pictures of women with different weight categories regarding weight, valence and arousal. Moreover, event-related potentials were measured during picture viewing. Women with BN rated underweight body pictures as more positive as compared to the CG and they showed increased slow wave amplitudes. Furthermore, patients experienced higher arousal during observation of overweight bodies and they rated the bodies with a higher weight than the CG. In addition, the patients showed higher P2 amplitudes in terms of overweight bodies and positive associations were noted between P2 and subscales of the questionnaire Eating Disorder Inventory-2. However, in control subjects, only heightened N2 and slow wave amplitudes were observed regarding underweight bodies. Moreover, the CG showed increased P3 amplitudes concerning over- and normal weight bodies. The studies of this PhD project confirm the relevance of the HEP as a marker of the automatic cortical processing of cardiac afferent signals in adolescents and adults. Moreover, the right frontotemporal insular network as well as the right somatosensory cortex were identified as relevant structures for both interoceptive- as well as emotional processes. With regard to the perception of body stimuli an impaired perceptual and cognitive-affective processing was found in patients with BN, which was shown on a subjective- as well as on an electrophysiological level. The results of the presented studies regarding associations between different interoceptive dimensions can be explained within the framework of a novel interoceptive model (MINP). In future studies, the HEP should also be investigated as a potential marker of an impaired automatic cortical interoceptive signal processing in clinical samples and associations of the HEP with emotional processing should be explored. By using neurostimulation techniques, the present findings should be replicated and a stimulation instead of an inhibition of the interoceptive network should be applied. This could also be achieved by using additional methods, such as transcranial direct current stimulation (tDCS). Moreover, further interoceptive modalities, such as the gastric system, should be investigated and associations of interoceptive dimensions, postulated by the MINP model, should be evaluated. Furthermore, it would be interesting to examine possible effects of different methods of neurostimulation with regard to interoceptive- and emotional processes in different clinical samples. Therapeutic approaches for eating disorders should prospectively consider both the perceptual as well as the cognitive-affective component of body image., Interozeption beschreibt die Wahrnehmung und Verarbeitung internaler, afferenter Informationen aus dem Körper und trägt zu einer Aufrechterhaltung der Homöostase bei. Wesentliche Dimensionen zur Untersuchung der interozeptiven Verarbeitung sind die Interozeptive Akkuranz (IAcc), die Interozeptive Sensibilität (IS), die Interozeptive Bewusstheit (IA) sowie die interozeptive Evaluation (IE). Des Weiteren stellt das herzschlagevozierte Potenzial (HEP) einen neuronalen Marker der Verarbeitung kardialer Signale dar. Die interozeptiven Dimensionen können mit Hilfe von objektiven Tests (z. B. Herzwahrnehmungstest) sowie subjektiver Maße (z. B. Fragebögen) untersucht werden, und erwiesen sich in verschiedenen Studien als voneinander abgrenzbar. Zudem kommt Körperprozessen eine entscheidende Bedeutung in Hinblick auf das Erleben von Emotionen zu, wobei in verschiedenen neuronalen Emotionstheorien ein enges somato-affektives Wechselspiel herausgestellt wurde. Letzteres zeigte sich auch in klinischen Stichproben, wie z. B. bei Essstörungen, wo sowohl beeinträchtigte interozeptive als auch verschlechterte emotionale Fähigkeiten nachgewiesen wurden. Bislang sind neuronale Substrate der einzelnen interozeptiven Dimensionen jedoch unzureichend erforscht. So wurde als neuroanatomische Grundlage ein homöostatisches, interozeptives Netzwerk beschrieben, bestehend aus der Insula als zentralem Projektionsareal, somatosensorischem und somatomotorischem Kortex, anteriorem cingulären Kortex, präfrontalem Kortex und Amygdala. Jedoch wurden lediglich korrelative Studien zu Assoziationen interozeptiver Dimensionen mit Aktivierungen von Gehirnarealen durchgeführt. Zudem wird von einer Überlappung des interozeptiven und des emotionalen Netzwerkes ausgegangen, wobei auch hier bislang lediglich korrelative Befunde aus der Bildgebung vorliegen. Ziel der vorliegenden Promotionsarbeit ist somit die Erforschung neuronaler Substrate des Zusammenspiels von interozeptiver und emotionaler Verarbeitung. Hierbei sollen zum einen elektrokortikale Marker näher untersucht werden. Zum anderen sollen Neurostimulationsverfahren kausale Schlussfolgerungen zu Strukturen des interozeptiv-emotionalen Netzwerkes und deren Funktionen erlauben. Die Untersuchung einer klinischen Stichprobe von Essstörungspatientinnen soll zudem Schlussfolgerungen hinsichtlich einer beeinträchtigten Wahrnehmung von Körperstimuli auf perzeptueller sowie kognitiv-affektiver Ebene ermöglichen. Anhand eines neuen theoretischen Modells (MINP), das Zusammenhänge von Ebenen der interozeptiv-emotionalen Signalverarbeitung konzeptualisiert, sollen die vorliegenden Befunde erklärt werden. In Studie I wurde das HEP als neuronaler Marker der automatischen kardial afferenten Verarbeitung bei Jugendlichen untersucht, sowie dessen Assoziationen mit interozeptiven Dimensionen überprüft. Hierbei waren maximale HEP-Amplituden über frontozentralen Clustern während eines Herzwahrnehmungstests feststellbar, welche positiv assoziiert waren mit der kardialen IAcc, wohingegen sich für die IS keine Zusammenhänge mit dem HEP zeigten. In den Studien II und III wurden Strukturen des interozeptiven Netzwerkes mittels transkranieller Magnetstimulation (TMS) anhand eines kontinuierlichen Theta-Burst-Protokolls (cTBS) bei einer gesunden Stichprobe männlicher Studierender gehemmt und es wurden Beeinträchtigungen hinsichtlich verschiedener interozeptiver Dimensionen (IAcc, IS, IE, HEP) und interozeptiver Modalitäten (kardiales und respiratorisches System) sowie Veränderungen der subjektiven emotionalen Wahrnehmung von Bildstimuli und assoziierter elektrokortikaler Potenziale überprüft. Hierbei zeigte sich in Studie II durch cTBS der rechten anterioren Insula eine Verringerung der kardialen und respiratorischen IAcc, der kardialen und respiratorischen Konfidenz und der HEP-Amplituden, wohingegen Zunahmen der IS sowie einer negativen IE zu verzeichnen waren. Bei cTBS des rechten somatosensorischen Kortex war lediglich eine Reduktion der kardialen IAcc feststellbar, jedoch wiederum eine Zunahme der IS. In Studie III waren bei cTBS des rechten frontotemporalen insulären Netzwerkes negativere Valenzratings für positive Emotionsbilder sowie positivere Valenzratings für negative Emotionsbilder feststellbar. Zudem zeigten sich an dieser Lokation nach cTBS positive Assoziationen der respiratorischen IAcc mit P3-Amplituden für emotionale Stimuli sowie positive Assoziationen einer Verminderung der kardialen IAcc mit einer Abnahme des emotionalen Arousals für negative Stimuli. Bei cTBS des rechten somatosensorischen Kortex zeigten sich positivere Valenzratings für negative Stimuli sowie erhöhte N2- und verminderte P3-Amplituden für positive Stimuli. Zudem waren bei cTBS dieses Areals Verschlechterungen der kardialen IAcc mit einer Reduktion von P3-Amplituden für negative Stimuli assoziiert. In Studie IV bewerteten Patientinnen mit Bulimia nervosa (BN) sowie eine Kontrollgruppe (KG) Körperbilder von Frauen verschiedener Gewichtskategorien hinsichtlich Gewicht, Valenz und Arousal, wobei zusätzlich während der Bildbetrachtung ereigniskorrelierte Potenziale erfasst wurden. Frauen mit BN bewerteten hierbei untergewichtige Frauenkörper als positiver im Vergleich zur KG und zeigten erhöhte Amplituden der Slow wave im EEG. Zudem gaben die Patientinnen bei Betrachtung übergewichtiger Körper ein höheres Arousal sowie ein höheres geschätztes Gewicht im Vergleich zur KG an. Die Patientinnen wiesen zudem höhere P2-Amplituden bezüglich übergewichtiger Körper auf und es waren positive Assoziationen der P2 mit Subskalen des Eating Disorder Inventory-2 feststellbar. Bei der KG waren hingegen lediglich erhöhte N2- und Slow wave-Amplituden gegenüber untergewichtiger Frauenkörper feststellbar. Zudem zeigte die KG erhöhte P3-Amplituden bezüglich über- und normalgewichtiger Körper. Die vorliegenden Studien bestätigten zum einen die Relevanz des HEP als Marker der automatischen kortikalen Verarbeitung kardial afferenter Signale bei Jugendlichen und Erwachsenen. Zudem erwiesen sich das rechte frontotemporale insuläre Netzwerk sowie der rechte somatosensorische Kortex als relevante Strukturen für sowohl interozeptive als auch emotionale Wahrnehmungsprozesse. In Hinblick auf die Verarbeitung von Körperstimuli bei der BN-Stichprobe zeigte sich eine beeinträchtigte perzeptuelle als auch kognitiv-affektive Verarbeitung, und zwar auf subjektiver als auch auf elektrophysiologischer Ebene. Die Ergebnisse der einzelnen Studien zu Assoziationen verschiedener interozeptiver Dimensionen lassen sich im Rahmen eines eigens konzipierten interozeptiven Modells (MINP) einordnen. In Folgestudien sollte das HEP auch als möglicher Marker einer beeinträchtigten automatischen kortikal interozeptiven Signalverarbeitung in klinischen Stichproben untersucht werden und es sollten Zusammenhänge zu Emotionsverarbeitungsprozessen überprüft werden. In weiteren Neurostimulationsstudien sollten bisherige Befunde repliziert werden und es sollte eine Stimulation anstelle einer Hemmung interozeptiver Netzwerke angestrebt werden, auch unter Verwendung weiterer Verfahren, wie z. B. der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS). Zudem sollten weitere interozeptive Modalitäten, wie z. B. das gastrische System, untersucht werden und auch postulierte Assoziationen interozeptiver Dimensionen des MINP-Modells sollten evaluiert werden. Des Weiteren wäre von Interesse, in verschiedenen klinischen Stichproben mögliche Effekte von Neurostimulationsverfahren auf interozeptive und emotionale Prozesse näher zu erforschen. Therapieansätze für Essstörungen sollten zukünftig sowohl die perzeptuelle als auch die kognitiv-affektive Körperbildkomponente berücksichtigen.

Während der Vorstellung einer Bewegung (motor imagery, MI) erhöht sich die kortikospinale Erregbarkeit, d.h. die Muskelantwort nach einem externen Impuls über dem korrespondierenden motorischen Kortex. Diese erhöhte Erregbarkeit hält jedoch nicht nach der Bewegungsvorstellung an. In der vorliegenden Studie wurde MI mit transkranieller magnetischer Stimulation (TMS) des korrespondierenden motorischen Hirnareals kombiniert. Hierbei wurde ein spezielles Stimulationsmuster eingesetzt: Ein repetitives, disinhibierendes TMS-Protokoll (DIS) mit gepaarten Pulsen, die für jeden Probanden individuell angepasst wurden, um bestimmte Neuronen- Verbindungen zu aktivieren (short-interval intra-cortical facilitation, SICF) und andere zu disinhibieren (late cortical disinhibition, LCD). Insgesamt wurden bei 15 gesunde Probanden in randomisierter Reihenfolge vier verschiedene Interventionen an unterschiedlichen Tagen durchgeführt: Bewegungsvorstellung einer Handöffnung (MI), TMS über dem kortikalen Handareal (DIS) und zwei kombinierten MI/DIS-Interventionen mit einer unterschiedlichen Anzahl an Impulsen (48 vs. 480). Lediglich die beiden MI/DIS- Konditionen führten zu einer Erhöhung der kortikospinalen Erregbarkeit nach der Intervention, wobei die höhere Interventionsdosis anhaltende Effekte zeigte. Diese plastischen Effekte traten auf, ohne dass die Probanden aktive Bewegungen durchführen mussten. Deswegen sollte in zukünftigen Studien untersucht werden, ob diese Interventionsart auch als Therapie für Patienten in Frage kommt, bei denen aktive Bewegungen nicht mehr möglich sind, z.B. bei Schlaganfall-Patienten mit einer Lähmung der Hand.

Hintergrund/ Fragestellung: Schmerz wird peripher von Nozizeptoren detektiert und ins zentrale Nervensystem weitergeleitet. Hier kommt es zur Wahrnehmung, Lokalisation und Bewertung des Schmerzes. Wiederkehrender Schmerz führt zur Chronifizierung. Chronische Schmerzen führen zu spezifischen Veränderungen sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem. Ziel war es zu untersuchen, ob der Motorkortex einen Einfluss besitzt, um die Schmerzwahrnehmung bei Gesunden und Schmerzpatienten zu verändern. Zusätzlich wurde getestet, ob der Motorkortex eine geeignete Zielstruktur darstellt, um eine Einschätzung über Krankheitsstadien bei zwei Modell-Erkrankungen (Patienten mit chronischen Schmerzen oder einer Enzephalitis) zu treffen. Methoden: Eine mentale Aufgabe sowie die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) wurden auf Veränderungen in der Druckschmerzschwelle und der kortikalen Exzitabilität (mittels transkranieller Magnetstimulation (TMS)) bzw. der funktionellen Konnektivität (mittels Magnetresonanztomographie (MRT)) getestet. Es wurden gesunde Probanden und Schmerzpatienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (CED) und chronisch myofaszialen Schmerzen untersucht. Weiter wurde geprüft, ob neurophysio-logische TMS-Parameter des Motorkortex mit klinischen Skalen für Krankheitsstadien (Schmerz-Katastrophisieren-Skala oder modifizierte Rankin-Skala) korrelieren. Ergebnisse: Die Arbeiten zeigen, dass die Aktivierung des Motorkortex im Zusammen-hang mit der Schmerzwahrnehmung steht. Dabei erscheint eine gesteigerte Motorkortex-Exzitabilität mit einer Schmerzreduktion einherzugehen und umgekehrt eine reduzierte Exzitabilität mit einer Schmerzsteigerung. Die tDCS-Therapie, die die Motorkortexaktivität steigert, führte bei CED-Patienten mit chronischen Schmerzen zu einer signifikanten Schmerzreduktion. Dies war von einer Veränderung in der Ruhezustands-MRT im Sinne einer gesteigerten funktionellen Konnektivität in verschiedenen Gehirnnetzwerken begleitet. Zudem zeigten sich signifikante Assoziationen zwischen verschiedenen TMS-Parametern der Motorkortex-Exzitabilität und den gewählten klinischen Skalen. Schlussfolgerungen: Der Motorkortex und dessen Aktivitätssteigerung haben einen bedeutenden Einfluss auf die Schmerzreduktion bzw. vermitteln diese. Die gewonnenen Erkenntnisse können für eine neue, multimodale Schmerztherapie genutzt werden. Darüber hinaus bietet der Motorkortex eine mögliche Zielstruktur, um nicht-invasiv eine Einschätzung der Erkrankungsschwere bei bestimmten Krankheiten zu treffen.