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Aktuell werden extraktbasierte Therapieallergene aus natürlichen Allergenquellen (z. B. Hausstaubmilben, Baum- und Gräserpollen) zur allergenspezifischen Immuntherapie (AIT) eingesetzt, dem einzigen kausalen Therapieansatz, der durch Toleranzentwicklung allergische Erkrankungen positiv verändern und langfristig eine Krankheitsprogression verhindern kann. Aufgrund von Schwankungen in der natürlichen Zusammensetzung der Ausgangsmaterialien und unterschiedlichen Herstellungsprozessen ergeben sich Varianzen in Proteingehalt, Allergenkomposition und allergener Aktivität gleichlautender Produkte, was spezifische Herausforderungen an ihre Standardisierung stellt. Die Aufklärung der Nukleotidsequenzen allergieauslösender Proteine führte zur Entwicklung molekularer AIT-Ansätze. Dies ermöglicht die Applikation von ausschließlich allergologisch relevanten Strukturen und schließt chemisch synthetisierte Peptide, rekombinante Einzelallergene und Therapiemoleküle mit hypoallergenen Eigenschaften ein, die potenziell eine Auftitration mit höheren Allergendosen ohne allergische Nebenwirkungen und schnelleres Erreichen der wirksamen kumulativen Dosis ermöglichen. Zudem lassen sich weitere Modifikationen der AIT-Ansätze zur Verbesserung der allergenen und immunogenen Eigenschaften, wie zum Beispiel durch Verwendung von Virus-like Particles (VLP), erreichen. Bis dato sind die hier beschriebenen AIT-Ansätze ausschließlich in der klinischen Erprobung. Dieser Artikel gibt eine Übersicht über die publizierten, in klinischen AIT-Studien eingesetzten molekularen Allergietherapeutika. Ihr Mehrwert sowie Herausforderungen gegenüber etablierten Therapieallergenen werden diskutiert. Ziel ist die Entwicklung hochwirksamer und verträglicher AIT-Präparate mit einer verbesserten Patientenakzeptanz und -adhärenz.

Fragestellung: Das RANKL/OPG-System spielt im Knochenmetabolismus eine wesentliche Rolle, da u.a. durch RANKL Osteoklasten aktiviert werden. Bei Osteoporose ist dieser Mechanismus gestört. In vorangegangenen Studien konnten wir belegen, dass durch Virus-like Particles (VLPs) small interfering[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2018)

Fragestellung: Die Behandlung der Osteoporose ist weiterhin eine Herausforderung. Das RANK/OPG-System spielt im Knochenstoffwechsel eine wichtige Rolle, da u.a. durch RANKL Osteoklasten aktiviert werden. Die Regulation dieses Systems ist bei Osteoporose gestört. Neue Medikamente wie Denosumab[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2016)

EBV ist ein Herpesvirus, welches in über 90% aller Erwachsenen nachgewiesen werden kann und in den wenigsten Fällen Beschwerden verursacht. Unter bestimmten Umständen kann es aber zur Ausbildung einer Infektiösen Mononukleosekommen und auch an der Entstehung einer Reihe von Krebserkrankungen, allenvoran die PTLD (posttransplant lymphoproliferative disease), das Burkitt- und das Hodgkin-Lymphom, ist EBV ursächlich beteiligt. Trotz zahlreicher Bemühungen und einiger vielversprechender Ansätze ist bis heute kein wirksamer Impfstoff gegen das Epstein-Barr Virus vorhanden. Im Bereich Exosomen als Mittel zur Induktion von Immunantworten wird seit gut 10 Jahren geforscht und ihre Wirksamkeit konnte bereits in klinischen Studien zur Behandlung mehrerer Krebsarten getestet werden. In dieser Doktorarbeit wurden HEK 293-Zellen und ein auf diesen Zellen basierendes Verpackungssystem für virale Vektoren auf ihre Eignung hin untersucht, rekombinante Exosomen und Virus-like-Particles (VLPs) zu produzieren, welche eventuell als DNA-freies Vakzin gegen EBV eingesetzt werden könnten. In EBV-positiven Verpackungszelllinien konnte durch Induktion des lytischen EBV-Zyklus die Freisetzung DNA-freier VLPs erreicht werden. Genau wie Exosomen aus 293-Zellen, die zuvor mit Expressionsplasmiden für EBV-Antigene transfiziert worden waren, konnten sie aus dem Zellkulturmedium aufgereinigt werden. Ihr großes immunogenes Potential zeigte sich bei der Reaktivierung von EBV-spezifischen TZellklonen und Gedächtnis-T-Zellen aus PBMCs, wo bereits geringe Mengen für eine Stimulation ausreichten. Zu der hohen Effizienz der Partikel trug ihr Tropismus bei, der auf virale Glykoproteine, vor allem gp350, zurückzuführen war. Die Partikel besaßen dadurch eine Affinität zu B-Zellen, über die effizient die Präsentation der Exosomen und Virus-like-Particles erfolgte. Auch in in vivo-Versuchen, bei denen mit dem hu-PBMC-Rag-Mausmodell und dem MHV-68-Mausmodell gearbeitet wurde, konnten durch Immunisierung mit Exosomen bzw. Virus-like-Particles virusspezifische humorale wie zelluläre Imunantworten ausgelöst werden. In Stimulationsexperimenten von malignen Zellen aus Patienten mit chronisch lymphatischer B-Zellleukämie (B-CLL) konnte ich weiterhin zeigen, dass Exosomen und VLPs auch als Überträger funktioneller Moleküle wie den CD40L, einem Mitglied der Tumor-Nekrose-Faktor-Familie, fungieren können. Dieser bewirkte in den sonst nicht immunogenen und deshalb vom Immunsystem nicht erkannten CLL-Zellen eine verstärkte Expression kostimulatorischer, Adhäsions- und apoptoseassoziierter Moleküle. Auf diese Weise war es möglich, autologe Tumor- und EBV-spezifische T-Zellen zu reaktivieren. Exosomen und Virus-like-Particles könnten deshalb bei der Behandlung der B-CLL eine vielversprechende Alternative zur Gentherapie darstellen.