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La schizofrenia e altri disturbi psicotici sono disturbi complessi con eziologia multifattoriale che comprende fattori genetici e ambientali. L’architettura genetica di questi disturbi coinvolge numerosi loci implicati nel conferire il rischio di sviluppare la malattia. Inoltre, gli studi che indagano l’eziologia molecolare di questi disturbi hanno mostrato un interesse crescente per le variazioni epigenetiche, specialmente la metilazione del DNA. I disturbi della social cognition, come le difficoltà nel riconoscimento delle emozioni facciali (FER), sono associati con i disturbi psicotici; tuttavia, il loro legame con la genetica e l’epigenetica di questi disturbi sono questioni ancora aperte. I dati utilizzati in questa tesi provengono da due studi: lo studio multicentrico di incidenza e casocontrollo EU-GEI e lo studio di follow-up Sicilian Genetics and Psychosis (SGAP follow-up). Il riconoscimento globale e specifico delle emozioni facciali è stato analizzato attraverso modelli mixed effect tra casi e controlli. Sono stati utilizzati modelli di regressione lineare multipla per studiare l’associazione del FER con il punteggio di rischio poligenico per la schizofrenia (SZ PRS) e, per la prima volta, con i profili di metilazione differenziale del DNA dell’intero genoma (Differentially Methylated Positions – DMPs). In un sottocampione di controlli reclutati a Palermo è stato condotto un follow up a 8 anni ed è stata analizzata la correlazione tra FER a baseline e il cambiamento della sintomatologia subclinica (esperienze simil-psicotiche e schizotipia). I pazienti psicotici presentavano più frequentemente deficit nel riconoscimento delle emozioni facciali rispetto ai controlli, in particolare nel riconoscimento della paura e della rabbia rispetto ai volti felici o neutri. Lo SZ PRS è stato associato a un peggiore riconoscimento globale delle emozioni facciali e in particolare nel riconoscimento della rabbia. Sono state identificate diverse DMPs associate al FER che, sebbene non raggiungessero la soglia di significatività epigenome-wide, erano localizzate in geni espressi a livello del sistema nervoso centrale e già replicati in altri studi di associazione epigenome-wide (EWAS) nella schizofrenia. Infine, compromissioni del riconoscimento delle emozioni negative correlavano con cambiamenti nella schizotipia e nei sintomi subclinici dopo otto anni in un campione della popolazione generale di Palermo. 5 L’analisi EWAS rappresenta una prima indagine esplorativa sul riconoscimento delle emozioni facciali che suggerisce ulteriori sviluppi per la ricerca epigenetica su questo dominio. I risultati sul FER rappresentano ulteriori evidenze riguardo alla compromissione del riconoscimento globale e specifico delle emozioni facciali nel contesto della psicosi, corroborando i precedenti risultati degli studi su familiari e suggerendo come il riconoscimento delle emozioni facciali - in particolare le emozioni negative - possa essere un fenotipo intermedio per la psicosi.