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【緒言】 膵島移植は血糖コントロールがきわめて困難な1型糖尿病患者に対して実施される細胞移植治療である．5年後のインスリン離脱率は約15％にすぎず，未だ十分な成績には至っていない．膵島移植の治療成績の向上のためには良好な動物モデルでの検討が不可欠であり，臨床に即した大動物モデルが必要である．今回われわれは慢性膵炎に対する自家膵島移植の手技に着目し，ブタを用いた膵全摘によるインスリン依存性糖尿病モデルおよび自家膵島移植モデルの作製が可能かどうかを検証した．さらに2型糖尿病に用いられるGlucagon-like peptide-1 (GLP-1) が自家膵島移植に与える影響についても検証した．【対象と方法】 15－25か月齢，体重9-25kgのブタを用いた．自家膵島移植に用いられる膵全摘の手技を応用した糖尿病モデルを作製した (n=4，糖尿病群)．次に切除膵を用いた自家膵島移植モデルを作製した (n=4，膵島移植群)．膵島分離はRicordi法に準じて行い，経門脈的に肝内へ移植した．さらに膵島移植にGLP-1を投与したモデルを作製した (n=4，膵島移植+GLP群)．以上の実験群に対して，術後7日間経過観察を行い，生存率，空腹時血糖値の推移，術前，術後7日目の経静脈的ブドウ糖負荷試験による内分泌機能を評価した．また術後7日目に膵島移植群の肝生検を行い組織学的に膵島生着の有無を検討した．【結果】 糖尿病群，膵島移植群，膵島移植+GLP群の術後7日目の生存率はそれぞれ25% (1/4)，75％ (3/4)，100％ (4/4) であった．糖尿病群に比べ，膵島移植+GLP群では生存率が改善した (p=0.0404)．糖尿病群において死亡した3頭の死因は，高血糖による脱水 (n=2) と腹腔内感染症 (n=1) であった．膵島移植群で死亡した1頭の死因は門脈塞栓であった．術後7日間の血糖値は糖尿病群で289.7±141.7mg/dlと高値であったが，膵島移植群では123.4±88.4mg/dlと改善し (p=0.0384)，膵島移植+GLP群では67.4±23.8mg/dlと膵島移植群からさらに改善した (p=0.0118)．術後7日目の経静脈ブドウ糖負荷試験では，糖尿病群の1頭は著明な高血糖を示したが，膵島移植群，膵島移植+GLP群では術前に比べ血糖値の増悪は認められなかった．膵島移植群の術後7日目の肝生検で門脈内に移植膵島の生着を確認した．【結論】 膵全摘によるブタ糖尿病モデルおよび膵島移植モデルの作製に成功した．GLP-1は移植膵島の耐糖能を改善する可能性が示唆された．

遊離脂肪酸をリガンドとするG タンパク質共役型受容体GPR120の一塩基多型（R270H）の肥満への影響が報告されている。しかし、日本人におけるこの多型の肥満との関連や、脂質摂取量等の栄養素摂取状況とこの多型の関連は不明である。そこで、この多型と日本人の肥満の関連を探るため、過去に減量指導を行ったBody Mass Intex（BMI）25以上の者24名を対象とし、GPR120（R270H）の解析を行うと共に血漿レプチンならびにGLP-1濃度を定量した。食事摂取状況はBDHQ を用いて分析した。血漿レプチン濃度はH 型ホモで4265pg/L、H 型ホモの被験者に最も近いBMI を持つR型ホモ2名で9001～10761pg/L とH 型ホモが低かったが、血漿GLP-1濃度はH 型ホモが5.4pmol/L に対しR 型ホモで6.42～6.72pmol/L と大きな違いは見られなかった。BDHQ からはH 型ホモにおいてR 型ホモよりも過食が示唆されたが、今回の対象者においては、GPR120を介して分泌されるGLP-1は両者で分泌量に違いが少なく、血漿レプチン低値等他の理由が示唆された。

【緒言】膵島移植は血糖コントロールがきわめて困難な1型糖尿病患者に対して実施される細胞移植治療である．5年後のインスリン離脱率は約15％にすぎず，未だ十分な成績には至っていない．膵島移植の治療成績の向上のためには良好な動物モデルでの検討が不可欠であり，臨床に即した大動物モデルが必要である．今回われわれは慢性膵炎に対する自家膵島移植の手技に着目し，ブタを用いた膵全摘によるインスリン依存性糖尿病モデルおよび自家膵島移植モデルの作成が可能かどうかを検証した．さらに2型糖尿病に用いられるGlucagon-like peptide-1（GLP-1）が自家膵島移植に与える影響についても検証した．【対象と方法】15－25か月齢，体重9－25kgのブタを用いた．自家膵島移植に用いられる膵全摘の手技を応用した糖尿病モデルを作成した（n＝4，糖尿病群）．次に切除膵を用いた自家膵島移植モデルを作成した（n＝4，膵島移植群）．膵島分離はRicordi法に準じて行い，経門脈的に肝内へ移植した．さらに膵島移植にGLP-1を投与したモデルを作成した（n＝4，膵島移植＋GLP群）．以上の実験群に対して，術後7日間経過観察を行い，生存率，空腹時血糖値の推移，術前，術後7日目の経静脈的ブドウ糖負荷試験による内分泌機能を評価した．また術後7日目に膵島移植群の肝生検を行い組織学的に膵島生着の有無を検討した．【結果】糖尿病群，膵島移植群，膵島移植＋GLP群の術後7日目の生存率はそれぞれ25％（1/4），75％（3/4），100％（4/4）であった．糖尿病群に比べ，膵島移植＋GLP群では生存率が改善した（p＝0.0404）．糖尿病群において死亡した3頭の死因は，高血糖による脱水（n＝2）と腹腔内感染症（n＝1）であった．膵島移植群で死亡した1頭の死因は門脈塞栓であった．術後7日間の血糖値は糖尿病群で289.7 ± 141.7 mg/dlと高値であったが，膵島移植群では123.4 ± 88.4 mg/dlと改善し（p＝0.0384），膵島移植＋GLP群では67.4 ± 23.8 mg/dlと膵島移植群からさらに改善した（p＝0.0118）．術後7日目の経静脈ブドウ糖負荷試験では，糖尿病群の1頭は著明な高血糖を示したが，膵島移植群，膵島移植＋GLP群では術前に比べ血糖値の増悪は認められなかった．膵島移植群の術後7日目の肝生検で門脈内に移植膵島の生着を確認した.【結論】膵全摘によるブタ糖尿病モデルおよび自家膵島移植モデルの作成に成功した．GLP-1は移植膵島の耐糖能を改善する可能性が示唆された．, 学位の種類: 博士（医学）. 報告番号: 甲第4420号. 学位記番号: 新大院博（医）甲第819号. 学位授与年月日: 平成30年3月23日, 新大院博（医）甲第819号

症例は78歳女性．平成5年に2型糖尿病と診断された．その後，平成22年12月にインスリン抗体陽性を確認．血糖変動パターンからBrittle型糖尿病と考えられた．当初は，経口血糖降下剤（OHA）による加療，インスリン強化療法を行っていたが，抗体陽性確認後は，DPP4阻害薬を主軸としたOHAによる治療や，前回と異なる製剤を用いたインスリン強化療法と，治療法の工夫・変更を行った．しかし，いずれも一時的な血糖コントロールが得られるのみで，長期的な治療効果は不十分であった．平成25年1月，外因性インスリン投与は中止とし，GLP-1アナログ製剤であるリラグルチドの投与を開始した．同剤を段階的に増量したところ徐々に良好な血糖コントロールが得られた． 本例では，DPP4阻害剤投与で，不十分ではあるがある程度の奏功を認めていた．そこで，同じインクレチン作用による内因性インスリン賦活を期待してGLP-1アナログ製剤の投与を行ったところ，良好な結果を得ることができた．比較的まれな病態に，効果的な治療が適応できたため報告する．

In recent years, the progress in diabetology, various medications and glucose monitoring tools has been remarkable. Medications of OADs and insulin with new mechanisms, and once weekly administration of DPP-4i or GLP-1receptor agonists are on clinical use. The treatment goal is now to suppress the onset of cancer, dementia and sarcopenia as well as to prevent vascular complications. In this manuscript, others would introduce the recent update in clinical diabetology.

To elucidate the functions of pancreatic endocrine glands, we investigated the pharmacokinetics of full-sequence and truncated form of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in vivo, using radioimmunoassay for each peptide in normal and storeptozotocin (STZ) diabetic rats. The half-disappearance times (T1/2) and metabolic clearance rates (MCR) of truncated GLP-1,given as a bolus injection, were, respectively, as follows : T1/2 (min) 2.7±O.7 (mean±SD) and 5.9±1.5 ; MCR (ml・kg^-1・min^-1) 51.9±21.5 and 66.O±25.5. The T1/2 and MCR values were, respectively, shorter and larger than those of full-sequence GLP-1. The T1/2 and MCR values of constant infusion of truncated GLP-1 in STZ diabetic rats were, respectively, 3.1±1.1 min and 68.3±22.6 ml・kg^-1・min^-1,and these values were not different significantly from the respective values found in normal rat. These findings demonstrate that truncated GLP-1 degrades faster than the full-sequence form and may be an active form of GLP-1 in vivo., 国立情報学研究所で電子化

研究科: 千葉大学大学院薬学研究院, 修了年:2010年, 学位:千大院医薬博乙第薬35号

鹿児島大学

研究科: 千葉大学大学院薬学研究院, 修了年:2010年, 学位:千大院医薬博乙第薬35号