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Background: No evidence-based therapy has yet been established for Takotsubo syndrome (TTS). Given the putative harmful effects of catecholamines in patients with TTS, beta-blockers may potentially decrease the intensity of the detrimental cardiac effects in those patients. Objective: The purpose of this study was to assess the impact of beta-blocker therapy on long-term mortality and TTS recurrence. Methods: The cohort study used the national Spanish Registry on TakoTsubo Syndrome (RETAKO). A total of 970 TTS post-discharge survivors, without pheochromocytoma, left ventricular outflow tract obstruction, sustained ventricular arrhythmias, and significant bradyarrhythmias, between January 1, 2003, and July 31, 2018, were assessed. Cox regression analysis and inverse probability weighting (IPW) propensity score analysis were used to evaluate the association between beta-blocker therapy and survival free of TTS recurrence. Results: From 970 TTS patients, 582 (60.0%) received beta-blockers. During a mean follow-up of 2.5 ± 3.3 years, there were 87 deaths (3.6 per 100 patients/year) and 29 TTS recurrences (1.2 per 100 patient/year). There was no significant difference in follow-up mortality or TTS recurrence in unadjusted and adjusted Cox analysis (hazard ratio [HR] 0.86, 95% confidence interval [CI] 0.59–1.27, and 0.95, 95% CI 0.57–1.13, respectively). After weighting and adjusting by IPW, differences in one-year survival free of TTS recurrence between patients treated and untreated with beta-blockers were not found (average treatment effect −0.01, 95% CI −0.07 to 0.04; p=0.621). Conclusions: In this observational nationwide study from Spain, there was no significant association between beta-blocker therapy and follow-up survival free of TTS recurrence. Resumo: Introdução: Ainda não foi estabelecido um tratamento baseado na evidência para a síndrome de Takotsubo (STT). Dados os efeitos supostamente nocivos das catecolaminas em doentes com STT, os betabloqueantes podem potencialmente diminuir a intensidade dos seus efeitos prejudiciais nesses doentes. Objetivo: Avaliar o impacto da terapêutica com betabloqueantes na mortalidade a longo prazo e na recidiva da STT. Métodos: O estudo coorte utilizou o registo nacional espanhol da síndrome de Takotsubo (RETAKO). Foram avaliados 970 sobreviventes de STT após a alta, sem feocromocitoma, sem obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo, sem arritmias ventriculares mantidas e sem bradiarritmias significativas, entre 1 de janeiro de 2003 e 31 de julho de 2018. A análise de regressão de Cox e a análise da ponderação de probabilidade inversa (PPI) foram utilizadas para avaliar a associação entre a terapia com betabloqueantes e a sobrevivência sem recidiva de STT. Resultados: Dos 970 doentes com STT, 582 (60,0%) foram tratados com betabloqueantes. Durante um seguimento médio de 2,5 ± 3,3 anos, houve 87 mortes (3,6 por 100 doentes/ano) e 29 recidivas de STT (1,2 por 100 doentes/ano). Não se verificaram diferenças significativas na mortalidade durante o seguimento, nem na recidiva de STT na análise Cox não ajustada e ajustada (Hazard Ratio [HR] 0,86, Intervalo de Confiança [IC] 95%, 0,59-1,27 e IC 95%−0,57-1,13, respetivamente). Após ponderação e ajuste por PPI, não foram também encontradas diferenças na sobrevivência a um ano e na recidiva de STT entre doentes tratados e não tratados com betabloqueantes (efeito médio do tratamento −0,01, IC 95% −0,07 a 0,04; p=0,621). Conclusão: Neste estudo observacional de âmbito nacional em Espanha, não houve associação significativa entre a terapêutica com betabloqueantes e a sobrevivência ou recidivas de STT.