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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) The mercury (Hg) is a non-essential trace metal, that is highly toxic to living beings, is a major contaminant of water bodies. Despite the genotoxic importance of Hg, there are no studies on its genotoxicity in native neotropical bees, using effective biomarkers. Therefore, a study of the genotoxicity of Hg in Bombus atratus bees was carried out through the comet assay. This assay determines the extent of DNA damage to individual cell nuclei by differential migration of DNA fragments in microelectrophoresis. Despite the effectiveness and sensitivity of the technique, there are no records in the literature about the applicability of this assay to Bombus neotropical bees, which have many endangered species. B. atratus workers were collected from Sorocaba, SP, (23º34'53.1''S 47º31'29.5'') during the months of February to March 2019. After capture, the workers were individually placed in special boxes for the toxicological test and kept in an incubator at 26 ºC, 70% humidity, in the dark, for 48 hours, according to OECD recommendations. Eleven workers were used for the group exposed to Hg at a concentration of 0.2 µg L -1, concentration considered safe by CONAMA (nº 357, 2005), and the same number for the control group. Both groups were maintained with a 70% sucrose solution. In addition to the exposed group, 0.2 µg L -1 Hg solution was offered, and to the control group, uncontaminated water. After 48 hours, the tissues that compose the Hepato-Nephrocytic System (HNS), dorsal vessel, hemocytes, fat body/pericardial cells, and Malpighi tubules (MT), were collected and processed for the comet assay. The results showed that Hg promoted genotoxicity in these animals. Regarding the control group, the HNS of workers exposed to Hg was sensitive to contamination due to the abundant presence of different levels of comets, which indicate the fragmentation of genetic material. While MT, in turn, were less responsive to the trace metal, presenting fewer damaged nuclei. Statistical analysis compared between level 0 and total damage parameters showed higher genotoxicity promoted by Hg in HNS of the exposed group, compared to the control group. While genotoxicity in MT was similar between control and exposed groups. Therefore, it can be concluded that HNS is more responsive to Hg exposure than MT. It was concluded that the concentration of Hg considered safe by CONAMA compromised the cells that compose the HNS, impairing the general physiology of the studied species, even if the TM were not affected. O mercúrio (Hg) é um metal traço não essencial, altamente tóxico aos seres vivos e um dos principais contaminantes dos corpos d’água. Apesar da importância genotóxica do Hg, não há estudos sobre sua genotoxicidade em abelhas nativas neotropicais, utilizando biomarcadores de efeito. Pelo exposto, realizou-se um estudo da genotoxicidade do Hg em abelhas da espécie Bombus atratus por meio do ensaio cometa. Este ensaio determina a extensão do dano ocorrido no DNA de núcleos celulares individualmente, através da migração diferencial de fragmentos do DNA em microeletroforese. Apesar da efetividade e sensibilidade da técnica, não há registros na literatura da aplicabilidade desse ensaio em abelhas neotropicais do gênero Bombus, o qual apresenta muitas espécies ameaçadas de extinção. Operárias de B. atratus foram coletadas no munícipio de Sorocaba, SP, (23º34'53.1''S 47º31'29.5'') durante os meses de fevereiro a março de 2019. Após a coleta, as operárias foram colocadas, individualmente, em caixas especiais para o ensaio toxicológico e mantidas em incubadora a 26 oC, 70% de umidade, no escuro, por 48 horas, conforme recomendações da OECD. Foram utilizadas 11 operárias para o grupo exposto ao Hg à concentração de 0,2 µg L -1, concentração de Hg considerada segura pelo CONAMA (nº 357, 2005), e mesmo número para o grupo controle. Ambos os grupos foram mantidos com uma solução de sacarose a 70%, adicionalmente ao grupo exposto ofertou-se solução de 0,2 µg L -1 de Hg e ao grupo controle, água não contaminada. Após 48h, os tecidos que compõe o Sistema Hepatonefrocítico (SHN), vaso dorsal, hemócitos, corpo gorduroso e células pericárdicas e os túbulos de Malpighi (TM) foram coletados e processados para a realização do Ensaio Cometa. Os resultados mostraram que o Hg promoveu genotoxicidade nestes animais. Com relação ao grupo controle, o SHN das operárias expostas ao Hg mostrou-se sensível à contaminação pela presença abundante de diferentes níveis de cometas, os quais indicam a fragmentação do material genético, enquanto os TM, por sua vez, foram menos responsivos ao metal traço, apresentando menor quantidade de núcleos danificados. A análise estatística comparada entre os parâmetros nível 0 e dano total mostrou maior genotoxicidade promovida pelo Hg no SHN do grupo exposto com relação ao grupo controle. Por outro lado, a genotoxicidade nos TM foi semelhante entre os grupos controle e exposto. Portanto, conclui-se que o SHN é mais responsivo à exposição ao Hg do que os TM. Também se concluiu que a concentração de Hg considerada segura pelo CONAMA comprometeu as células que compõe o SHN, prejudicando a fisiologia geral da espécie estudada, mesmo que os TM não tenham sido afetados.

Este trabalho é uma reflexão acerca da Arte de Contar Histórias como uma importante ferramenta artística e educativa na formação do ser humano de todas as épocas, vista especialmente em suas relações com as questões trazidas pelo universo contemporâneo da cibercultura. Ao problematizar e dialogar com a emergência e complexidade desse universo, a função social do contador de histórias, sua arte e seu papel formador encontram visões divergentes, antagônicas e polêmicas trazendo assim discussões pertinentes para seu lugar e importância na vida atual. O que é importante saber para contar histórias no mundo de hoje? Qual a relevância da arte de contar histórias em um mundo mediado por telas? Qual o impacto da cibercultura no universo do contador de histórias e o impacto do trabalho do contador de histórias na Era Digital? Tais questões foram discutidas partindo de imagens significativas que serviram de metáforas para o aprofundamento dos problemas bem como do depoimento de contadores e ouvintes de histórias, teóricos da comunicação, antropólogos, filósofos, poetas e educadores. This work is a reflection about the Art of Storytelling as a major artistic and educational tool in the educational process of human beings of all ages, especially seen in its relations with the questions raised by the contemporary universe of cyberculture. When discussing and questioning the emergence and complexity of this universe, the social role of storyteller, his art and his educational role, we came across different, antagonistic and controversial sights bringing relevant discussions to his place and importance in the present life. What is important to know in order to tell stories in today\'s world? What is the relevance of storytelling in a world mediated by screens? What is the impact of cyberculture in the storytelling universe and the impact of the storyteller\'s work in the Digital Age? Such issues were discussed starting from meaningful images that served as metaphors for the deepening of the problems as well as the testimony of storytellers and listeners, communication theorists, anthropologists, philosophers, poets and educators

Os núcleos imidazol e benzazol ocupam posições de destaque na química de heterocíclos, sendo seus derivados muito explorados por suas propriedades químicas, farmacológicas e fotofísicas. Outro núcleo importante é a 1,2-tiazepina, que tem o antidepressivo tianeptina como seu derivado de maior destaque. Dentre as diversas aplicações desses núcleos, vale destacar a utilização de derivados deles como inibidores das enzimas colinesterases. A inibição das enzimas acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BuChE) é hoje a uma das principais estratégia de tratamento disponível para a doença de Alzheimer (DA). Devido ao caráter multifatorial da DA, vários compostos híbridos contendo dois ou mais núcleos farmacológicos têm sido sintetizados, com o intuito de que uma única molécula apresente interação com mais de um fator da DA. Neste contexto, a lofina, derivados benzazólicos, a tianeptina e monoesquaramidas são ótimos núcleos para a formação de compostos híbridos, uma vez que, esses núcleos apresentam as mais diversas atividades biológicas. Neste trabalho foram sintetizados três séries de compostos: os dímeros análogos da bis(n)-lofina, os híbridos tianeptina-monoesquaramida e os híbridos lofina-benzazol. A síntese dos derivados da lofina envolveu a preparação prévia de derivados do tipo N-alquilaminolofina. Esses intermediários foram sintetizados por duas rotas sintéticas envolvendo reações de condensação tetracomponente. Foram sintetizados doze novos dímeros análogos da bis(n)-lofina, através de reações de condensação tetracomponente utilizando a técnica de micro-ondas. Os dímeros foram testados para inibição das colinesterases in vitro, utilizando a AChE do peixe electrophorus electricus e a BuChE do soro de cavalo. Os dímeros foram seletivos para a BuChE (IC50 32,25 - 0,03 M). Além disso, estudos in vitro mostraram que os compostos não apresentaram citotoxicidade para células VERO (células do rim), HepG2 (células hepáticas) e C6 (astroglia). Uma rota sintética para a preparação de intermediários do tipo N-alquilaminotianeptina também foi desenvolvida, a partir da reação de condensação entre aminas protegidas e a tianeptina. Os intermediários N-alquilaminotianeptina foram utilizados na síntese de três novos híbridos tianeptina-monoesquaramida. Por fim, realizou-se a síntese de quatorze híbridos lofina-benzazol, utilizando rotas sintéticas já descritas na literatura. Dessa série de quatorze compostos, somente os híbridos com espaçador de quatro metilenos apresentaram atividade de inibição para a BuChE. Realizou-se a caracterização fotofísica dos híbridos lofina-benzazol através de espectroscopia de absorção na região do UV-Visível e de emissão de fluorescência, onde se observou uma dupla emissão de fluorescência, provenientes do núcleo lofina (~380 nm) e da forma ceto do benzazol (~520-550 nm), destacando o potencial desses compostos para a aplicação como sensores ópticos em solução. The imidazole and benzazole nuclei occupy a privileged position, and its derivatives are widely explored due to their chemical, pharmacological and photophysical properties. Another important heterocycle is 1,2-tiazepin, which has the antidepressant tianeptine as its most prominent derivative. Among all applications of these nuclei, it is worth mentioning the use of their derivatives as cholinesterase inhibitors. The inhibition of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE) is the main therapeutic strategy to treat Alzheimer’s disease (AD). Due to the multifactorial feature of AD, hybrid molecules have been synthesized to act as multi-target compounds, combining two or more pharmacological properties in a single molecule. In this context, lophine, benzazole derivatives, tianeptine and monoesquaramides are excellent pharmacophore to synthesize hybrid molecules, since these nuclei present a diverse biological activity. In this work, three different compounds series were synthesized: the bis(n)-lophine analogs, the tianeptine-monoesquaramide hybrids and the lophine-benzazole hybrids. The synthesis of lophine derivatives needed the prior preparation of the N-alkylaminolophine precursor, which was synthesized by two different synthetic routes, using a one-pot four component reaction. Twelve new bis(n)-lophine analogues were synthesized through a four component reaction using the microwave technique. The dimers were tested for cholinesterase inhibition in vitro, using Electric eel AChE and horse serum BuChE. The dimers were selective to BuChE (IC50 33.25 – 0.03 M). Furthermore, in vitro studies showed that compounds had no cytotoxic effect on VERO (kidney), HepG2 (liver) and C6 (astroglial) cells. A new synthetic route was developed to synthesize the N-alkylaminotianeptine derivative, from the condensation reaction of protected amines and tianeptine. The N-alkylaminotianeptine intermediate was used in the synthesis of three tianeptine-monoesquaramide hybrids. At least, fourteen new lophine-benzazole hybrids were synthesized using synthetic routes well stablish in the literature. From these series, only the hybrids with four methylene spacer chain showed activity to BuChE inhibition. A photophysical study of these hybrids was performed, using absorption and fluorescence emission spectroscopy. From the emission spectra, it can be observed a dual fluorescence emission, originated from the lophine core (~380 nm) and from the benzazole core (~520-550 nm), highlighting the potential of these compounds to act as optical sensor in solution.

A busca por moléculas inibidoras das enzimas colinesterases (ChE) constitui uma das estratégias mais estudadas para o desenvolvimento de novos fármacos no tratamento da doença de Alzheimer (DA) segundo a hipótese colinérgica. Como a DA é uma doença multifatorial, tem-se estudado o desenvolvimento de moléculas híbridas, isto é, que atuam em mais de um alvo simultaneamente. A tianeptina, a tacrina, a lofina e o ácido cinâmico foram escolhidas como estruturas moleculares para a elaboração de híbridos. Este trabalho foi dividido em três partes, sendo a primeira dedicada a síntese de ésteres derivados do fármaco tianeptina, a segunda que trata da síntese de moléculas híbridas com variações estruturais provenientes dos núcleos tacrina, lofina e ácido cinâmico, e uma terceira parte em que foi realizado o estudo fotofísico das moléculas sintetizadas e das interações com a proteína BSA. A tianeptina é um fármaco utilizado para o tratamento da depressão. Realizamos a síntese de ésteres da Tianeptina (através da esterificação de Fischer) com o intuito de investigar as suas interações com a proteína albumina sérica bovina (BSA) e as enzimas AChE e BuChE. Porém, os resultados de atividade biológica destes ésteres com as ChE não foram profícuos. Além dos ésteres, neste trabalho foram sintetizados híbridos contendo os núcleos lofina e tacrina unidos através de uma cadeia espaçadora metilênica (de dois a nove átomos de carbono) e derivados do ácido cinâmico contendo uma ligação tripla. A introdução de uma ligação tripla duplamente substituída na estrutura dos híbridos foi realizada a fim de se investigar, tanto experimentalmente e por modelagem molecular, os efeitos da mesma na interação com as ChE. A ligação tripla foi introduzida na estrutura do ácido cinâmico por meio da adição de um substituinte fenil-acetileno ao para-bromo-benzaldeído via reação de acoplamento de Sonogashira, seguida de uma condensação de Knovenagel com modificação de Doebner. Os híbridos foram obtidos por meio da reação de substituição acílica empregando agentes de acoplamento. Desta forma, foram sintetizadas cinco séries de compostos híbridos baseados nos núcleos tacrina, 6-cloro-tacrina, lofina, tacrina-alcóxi-cinamamida e lofina-alcóxi-cinamamida, totalizando trinta moléculas híbridas inéditas. Os híbridos tacrina-cinamamida apresentaram atividade inibitória das enzimas colinesterases com IC50 na escala de nanomolar, além de baixa citotoxicidade frente a três linhagens celulares distintas. Os híbridos lofina-cinamamida não apresentaram atividade frente as ChE, porém mostraram interações com a proteína BSA. The search for enzyme cholinesterase inhibitory molecules (ChE) is one of the most studied strategies for the development of new drugs in the treatment of Alzheimer's disease (AD) according to the cholinergic hypothesis. As AD is a multifactorial disease, the development of hybrid molecules, that is, that act on more than one target simultaneously, has been studied. Tianeptine, tacrine, lophine and cinnamic acid were chosen as molecular structures for the development of hybrids. We divided this work into three parts: the first dedicated to the synthesis of esters derived from the drug Tianeptine; the second that deals with the synthesis of hybrid molecules with structural variations from the tacrine, lophine and cinnamic acid; and a third part in which it was carried out the photophysical study of the synthesized molecules and interactions with the BSA protein. Tianeptine is a drug used to treat depression. We perform the synthesis of Tianeptine esters (through Fischer esterification) in order to investigate their interactions with the bovine serum albumin protein (BSA) and the enzymes AChE and BuChE. However, the results of biological activity of these esters with ChE were not fruitful. In addition to the esters, in this work were synthesized hybrids containing the nuclei lophine and tacrine joined through a methylenic linker (from two to nine carbon atoms) and derivatives of cinnamic acid containing a triple bond. The introduction of a double substituted triple bond in the structure of the hybrids was carried out in order to investigate, both experimentally and by molecular modeling, the effects on the interaction with the ChE. The triple bond was introduced into the cinnamic acid structure by adding a phenyl-acetylene substituent to para-bromo-benzaldehyde via the Sonogashira coupling reaction, followed by a Knovenagel condensation with Doebner modification. The hybrids were obtained through the acyl substitution reaction using coupling agents. Thus, five series of hybrid compounds were synthesized based on the nuclei tacrine, 6-chloro-tacrine, lophine, tacrine-alkoxy-cinnamamide and lophine-alkoxy-cinnamamide, totaling thirty new hybrid molecules. The tacrine-cinnamamide hybrids showed inhibitory activity of the cholinesterase enzymes with IC50 on the nanomolar scale, in addition to low cytotoxicity against three different cell lines. The lophine-cinnamamide hybrids showed no activity against the ChE, but showed interactions with the BSA protein.

A melhora da capacidade cognitiva através da utilização de um inibidor reversível das enzimas colinesterases (ChEI) consiste atualmente na principal estratégia terapêutica para o tratamento sintomático da doença de Alzheimer (DA), para a qual ainda não existe cura. No contexto da busca por novos fármacos mais eficientes e com menos efeitos colaterais que os disponíveis no mercado, protótipos análogos aos fármacos anti-Alzheimer têm sido estudados na literatura, contendo principalmente derivados da tacrina. Compostos híbridos combinando dois núcleos bioativos conectados por uma cadeia alquílica espaçadora permitem uma dupla ação no sítio ativo das colinesterases, interagindo no sítio catalítico (CAS) e no periférico (PAS) da acetilcolinesterase (AChE) e da butirilcolinesterase (BuChE). Neste trabalho, a síntese dos compostos de interesse envolveu a preparação prévia dos núcleos separados na forma de derivados nucleofílicos e eletrofílicos. O núcleo tacrina foi obtido através de protocolos existentes na literatura, sintetizado na forma de 9-alquilaminotacrinas. O núcleo lofina foi preparado na forma de 9-alquilaminolofinas inéditas, cuja etapa chave foi a obtenção do núcleo imidazólico através de uma reação tetracomponente. Na sequência foram obtidos os híbridos tacrina-pirimidina e lofina-pirimidina, contendo o núcleo pirimidina derivado da reação de Biginelli. Esses compostos não apresentaram a atividade esperada, provavelmente devido a uma repulsão estereoeletrônica na molécula que dificultou a interação com a enzimas AChE e BuChE. Duas séries de híbridos derivados de carboidratos foram obtidas em poucas etapas a partir dos precursores naturais D-xilose, D-ribose e D-galactose, contendo as hidroxilas protegidas pelo grupo acetonídeo. Os híbridos tacrina-carboidratos inibiram ambas as enzimas AChE e BuChE na escala nanomolar de concentração, com maior afinidade pela AChE. Já os híbridos lofina-carboidratos foram amplamente seletivos para a BuChE. Os estudos de modelagem molecular mostraram que o uso da cadeia espaçadora adequada permitiu a dupla interação enzimática, com posicionamento ótimo dos núcleos no CAS e no PAS da AChE e da BuChE. Os núcleos glicosídicos atuam no PAS da AChE via interações CH/π, ligações de hidrogênio e interações hidrofóbicas com as metilas do grupo acetonídeo. Considerando o baixo número de etapas para a síntese, a alta potência inibitória e a biocompatibilidade, os derivados de carboidratos sintetizados neste trabalho são potenciais candidatos à aplicação no tratamento paliativo da doença de Alzheimer. Cholinesterases inhibitors (ChEI) remain the most effective therapeutic approach for the symptomatic treatment of Alzheimer's disease (AD) for which there is still no cure. In the quest of search for new drugs with improved efficacy and less side effects, several Alzheimer's drug analogues, especially tacrine derivatives, have been synthesized and studied in the recent years. Alkylene-linked hybrids containing two bioactive moieties provide a double interaction with both catalytic site (CAS) and peripheral site (PAS) of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE). In this work, the synthesis of desired hybrids required previous preparation of all nuclei as nucleophilic and electrophilic derivatives. Tacrine nucleus was obtained as 9- aminoalkyl-tacrines, according to previous literature protocols. The key step for synthesis of lophine derivatives was the four-component reaction to obtain the imidazole ring in the 9- aminoalkyl-lophines. With this in hand, the lophine-pyrimidine and tacrine-pyrimidine were syntesized, containing pyrimidine nucleus derived from Biginelli reaction. Two series of natural-based carbohydrate hybrids from D-xylose, D-ribose and D-galactose were obtained, with sugar moiety protected by acetonide group. Tacrine-carbohydrates hybrids were found to be potent inhibitors of both AChE and BuChE in the nanomolar concentration scale, with more affinity for AChE. The lophine-carbohydrate hybrids were strongly selective for BuChE. Molecular modeling studies predict that the alkylene linker enables the correct positioning of the two moieties with CAS and PAS to allow optimal interactions with the binding cavity. Moreover, the glycosyl moieties interact with PAS via CH/π, hydrogen bonds and hydrophobic interactions through their methyl groups of acetonide. Considering the short synthesis, the high inhibitory potency and the biocompatibility, the carbohydrate-based hybrids synthesized in this work are potential candidates for the treatment of Alzheimer's disease.

A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva que resulta na perda irreversível das funções cerebrais. Uma estratégia para o tratamento paliativo é restaurar os níveis do neurotransmissor acetilcolina utilizando fármacos inibidores das enzimas colinesterases (ChEI). Nesse contexto a tacrina foi o primeiro fármaco aprovado nos EUA pela FDA (Food and Drug Administration) para o tratamento da DA. Os análogos dímeros da tacrina, conhecidos como bis(n)-tacrina, mostraram maior eficiência na inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE) comparativamente ao fármaco tacrina, devido à ação simultânea em dois sítios da enzima, catalítico (CAS) e periférico (PAS). Atualmente, vários compostos híbridos contendo dois ou mais núcleos farmacológicos tem sido sintetizados e testados como ChEI buscando interagir simultaneamente com o CAS e o PAS da enzima e também conferindo outras atividades biológicas importantes frente ao caráter multifatorial da DA. Dentre os núcleo farmacológicos existentes, o núcleo imidazol ocupa uma posição de destaque, estando presente em diversas moléculas bioativas. A lofina, um derivado imidazólico, apresenta propriedades farmacológicas muito interessantes, tornando a lofina uma plataforma de interesse para a síntese de novos fármacos para o tratamento da DA. Utilizando-se a estratégia de hibridização molecular, neste trabalho foram sintetizados híbridos lofina-benzilamina. Os híbridos foram sintetizados através da reação de aminação redutiva entre as N-alquilaminolofinas e aldeídos aromáticos. Esses híbridos apresentaram atividade como ChEIs, com seletividade para a butirilcolinesterase (BuChE). Para melhor entender o modo de ligação dos híbridos com a enzima, foram realizados cálculos de modelagem molecular. Os estudos de docking mostraram que a porção lofina interage no fundo da cavidade enzimática, através de interações do tip π-π stacking. Devido a ausência de resíduos aromáticos no PAS da BuChE, o núcleo benzilamina interage no bolso acila no CAS da enzima. Como visto nesse trabalho, o bolso acila é uma região da enzima que pode ser explorado para o desenvolvimento de fármacos seletivos para a BuChE. Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that causes irreversible loss of brain functions. A strategy for paliative treatment of AD is restore acetylcholine levels, using cholinesterase inhibitors (ChEI). Tacrine was the first drug approved in USA for the treatment of AD. Dimers of tacrine, known as bis(n)-tacrine, showed more efficient inhibitions of the enzyme acetylcholinesterase (AChE) compared with tacrine, due to simultaneous action on two sites of the enzyme, catalytic active site (CAS) and peripheral anionic site (PAS). Currently, several hybrids have been synthesized and tested as ChEI. These hybrids seek to interact simultaneously with CAS and PAS and also interact with another factor of the disease. Lophine is an imidazole derivative witch presents important pharmacological properties. In this way, lophine can be a nucleus for the synthesis of novel compounds for the treatment of Alzheimer’s disease. In this work, a novel series of lophine-benzilamine hybrids were synthesized. The hybrids were synthesized through reductive amination reaction, between N-alkylaminelophine and aromatic aldehydes. These hybrids showed activity as ChEIs, with selectivity for BuChE. According to the docking results, the lophine moiety is located at the bottom of the gorge forming diverse stacking interactions. Due to the absence of aromatic residues forming PAS in the BuChE structure, the benzylamine moiety is located at the acyl pocket of the enzyme. As seen in this work, the acyl pocket can be explored for the design of selective BuChE inhibitors.

A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa que resulta na perda progressiva e irreversível de funções cerebrais. É uma doença de caráter multifatorial e sua etiologia permanece desconhecida. A tacrina foi o primeiro fármaco aprovado em 1993 para o tratamento sintomático desta patologia, e apesar de ser um potente inibidor das enzimas colinesterases (AChE e BuChE), seu uso se tornou bastante limitado devido aos efeitos colaterais, como hepatotoxicidade. Neste trabalho foi realizada a síntese de híbridos tacrina-lofina e dímeros bis(n)-lofinas (n = 6-10), bem como a avaliação da atividade destes compostos na inibição de enzimas colinesterases. A etapa-chave na síntese dos híbridos tacrina-lofina foi a reação tetracomponente entre os intermediários 9-alquilamino-1,2,3,4-tetraidroacridinas, aldeídos aromáticos meta- ou para-substituídos, benzila e acetato de amônio, empregando como catalisador tricloreto de índio, sob refluxo em etanol. Neste trabalho, realizou-se também a síntese de compostos diméricos do tipo bis(n)lofina com intuito de comparar a atividade inibitória dos mesmos com a dos híbridos tacrinalofina sobre as colinesterases. A síntese destes dímeros foi realizada empregando-se a reação tetracomponente entre 1,n-alcanodiaminas, benzila, benzaldeído e acetato de amônio, empregando tricloreto de índio como catalisador. Os híbridos tacrina-lofina atuaram como potentes inibidores das enzimas colinesterases numa faixa nanomolar de valores de IC50, e alguns se mostraram tão potentes quanto o composto de referência bis(7)-tacrina ou até mais ativos que este. O dímero bis(8)-lofina também se mostrou inibidor da AChE com IC50 = 42,5 nM e representa uma nova plataforma farmacológica. Dada a relevância deste resultado, novos dímeros bis(n)-lofinas foram sintetizados para avaliação na inibição das colinesterases. Para isso, empregou-se a reação tetracomponente entre 1,n-alcanodiaminas (n = 6-8), aldeídos aromáticos meta- ou para-substituídos, benzila e acetato de amônio. Além destes compostos, realizou-se também a síntese de híbridos tacrina-tianeptina visando à atividade de inibição das colinesterases. Estes compostos híbridos foram obtidos a partir da reação de substituição acílica entre a tianeptina e os intermediários 9-alquilamino1,2,3,4-tetraidroacridinas, empregando como agentes de acoplamento DCC/DMAP ou EDC/HOBt. Além disso, foram estudadas as condições reacionais para obtenção dos híbridos tacrinalofina, tacrina-tianeptina e dímeros bis(n)-lofinas substituídos. Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder of the central nervous system. The etiopathogenesis of AD still remains unknown although several involved factors have been identified and found consistent with its onset. Tacrine, the first approved drug for AD in 1993, is a potent inhibitor of both cholinesterases (AChE and BuChE), but its use has been limited due to the severe side effects which have been reported, such as hepatotoxicity. In this work, a novel series of tacrine-lophine hybrids were synthesized and tested for their ability to inhibit acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE). The key step is the one-pot four component condensation reaction of 9-alkylamine-1,2,3,4tetrahydroacridines, benzil, different substituted aromatic aldehydes and NH4OAc, using InCl3 as the best catalyst. Also, a new series of bis(n)-lophine dimers were synthesized and tested against AChE and BuChE. These dimeric compounds were obtained by the tetracomponent reaction of 1,ndiaminoalkanes (n = 6-10), benzaldehyde, benzil and ammonium acetate. The tacrine-lophine hybrids were found to be potent and selective inhibitors of cholinesterases with IC50 in the nanomolar concentration scale, taking as a reference the bis(7)-tacrine compound. On the bis(n)-lophines dataset, the bis(8)-lophine compound proved to be an interesting non-tacrine dimer, showing selective AChE inhibitory activity with its IC50 of 42.5 nM. Taking into account this result, a series of substituted bis(n)-lophines was synthesized and their ability to inhibit cholinesterase enzymes will be tested. Furthermore, a new series of tacrine-tianeptine hybrids were synthesized and it will be tested against cholinesterase enzymes. The tacrine-tianeptine hybrids were obtained by reaction of the tianeptine and the 9-alkylamine-1,2,3,4-tetrahydroacridines using both the DCC/DMAP or EDC/HOBt as coupling agents. In order to improve the reaction yields, some of the general features were examined in the synthesis of the tacrine-lophine hybrids, the tacrine-tianeptine hybrids and the substituted bis(n)-lophines.

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa que causa perda progressiva e irreversível das funções cerebrais, atualmente não tem cura e não existe um tratamento específico eficaz. Uma estratégia para o tratamento paliativo é restaurar o neurotransmissor acetilcolina utilizando fármacos inibidores das enzimas colinesterase (ChEI), nesse contexto a tacrina foi o primeiro fármaco aprovado para o tratamento da DA. Há mais de uma década os análogos dímeros da tacrina, conhecidos como bis-tacrina, mostraram maior eficiência na inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE) comparativamente ao fármaco tacrina e seus análogos, devido à ação simultânea em dois sítios da enzima, catalítico e periférico. Desde então, vários compostos dímeros e híbridos contendo o núcleo tacrina tem sido sintetizados e testados como ChEI. Neste trabalho realizou-se a síntese de dímeros quirais do tipo bis-tacrina, onde dois núcleos da tacrina com substituintes quirais estão conectados por uma cadeia espaçadora de carbonos metilênicos. A reação de condensação de Friedlander foi a estratégia adotada para a obtenção do núcleo tacrina, onde uma ciclocetona quiral de origem terpênica foi condensada com um ácido o-aminobenzóico na presença de POCl3, formando os intermediários do tipo 9-cloroacridinas quirais. As ciclocetonas quirais foram sintetizadas a partir da reação de retro-aldol do monoterpeno natural pulegona, comercialmente disponível nas formas (R)-(+)- e (S)-(-). A preparação dos homodímeros envolveu a reação de substituição nucleofílica aromática (SNAr) entre as 9-cloroacridinas e a 1,7-heptanodiamina, que contém a cadeia alquílica espaçadora. A síntese dos heterodímeros necessitou a preparação dos precursores 9-(1,7-diaminoeptil)-1,2,3,4-tetraidroacridina, contendo o núcleo tacrina e o grupo amino separados pela cadeia espaçadora, para posterior reação de SNAr com as 9-cloroacridinas. Os produtos obtidos neste trabalho foram purificados por cromatografia em coluna e caracterizados por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C, no infravermelho (IV), atividade óptica e medidas de ponto de fusão. As análises de atividade óptica mostraram que a quiralidade foi mantida nos intermediários e nos produtos finais sintetizados. Foram realizados ensaios biológicos de inibição das enzimas AChE e BuChE com os compostos quirais disponíveis, e os dímeros da série (R) mostraram ser ativos como inibidores das enzimas. Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder which causes progressive and irreversible loss of brain functions and currently has no cure and no effective specific treatment. A strategy for palliative treatment of AD is the restoration of neurotransmitter acetylcholine using drugs cholinesterase inhibitors (ChEI) and tacrine was the first drug approved for the treatment of AD. About fifteen years ago, bis(n)-tacrine analogues linked by an alkylene chain were prepared, and it was proved that these dimeric molecules of tacrine offered a much stronger potency and selectivity toward AChE. Bis(7)-tacrine simultaneously binds at both the CAS and the PAS sites and provides a higher selectivity towards AChE over BuChE.. Since then, several dimmers and hybrid compounds containing the nucleus tacrine, have been synthesized and tested as cholinesterase inhibitors. In this work were carried out the syntheses of chiral homodimers and heterodimers of bis-tacrine type, where two nucleus of tacrine with chiral substituents were connected by an alkyl chain as spacer. The Friedländer condensation reaction was performed to obtain the tacrine nucleus, the cycloketone from a chiral terpene source was condensed with an o-aminobenzoic acid in the presence of POCl3, forming 9-chloroacridine intermediates. The chiral cycloketone were obtained from natural monoterpene pulegone, commercially available in (R)-(+)- and (S)-(-) enantiomers. The preparation of homodimers involved the nucleophilic aromatic substitution (SNAr) reaction between 9-chloroacridines and 1,7-diaminoheptane, which contains the spacer alkyl chain. The synthesis of heterodimers required the preparation of precursor 9-(1,7-diaminoheptyl)-1,2,3,4-tetraydroacridine, containing tacrine nucleus and the amino group separated by spacer chain, for subsequent SNAr reaction with the 9-chloroacridines. The products obtained in this work were purified by column chromatography and characterized by nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy of 1H and 13C, infrared spectroscopy (IR), optical activity and melting point measurements. The analysis of optical activity showed that the chirality was maintained in the intermediate and final products synthesized. Biological assays of inhibition of AChE and BuChE enzymes were performed with chiral compounds. The dimers of (R)-series were active as cholinesterase inhibitors.

No presente trabalho investigou-se a utilização de diferentes haletos metálicos hidratados (SnCl2.2H2O, MnCl2.4H2O, SrCl2.6H2O, CrCl2.6H2O, CoCl2.6H2O e CeCl3.7H2O) como catalisadores ácidos de Lewis na alquilação de indóis com olefinas ativadas via reação de Friedel-Crafts. Nas reações entre indóis e cetonas α,β-insaturadas os melhores resultados foram obtidos com o emprego de SnCl2.2H2O (10% em mol) como catalisador. As reações com enonas alifáticas foram realizadas à temperatura ambiente, já a obtenção de adutos indólicos derivados das chalconas só foi possível sob condições de refluxo. Para as reações com nitro-olefinas os melhores resultados foram observados com a utilização de CoCl2.6H2O (10% em mol) como catalisador: seu uso em condições sem solvente, sob aquecimento, permitiu a obtenção de diversos nitroadutos em altos rendimentos e baixos tempos de reação. Dois dos compostos obtidos através desta metodologia foram utilizados com sucesso como materiais de partida na síntese de tetraidro-β-carbolinas, demonstrando a utilidade sintética da metodologia desenvolvida. Um novo líquido iônico imidazólico 1-alquil-éter funcionalizado também foi investigado como promotor na reação de alquilação de indóis, sendo utilizado com sucesso como catalisador nas reações com enonas alifáticas e nitro-olefinas em condições de ausência de solvente. In the present work, metal halide hydrates (such as SnCl2.2H2O, MnCl2.4H2O, SrCl2.6H2O, CrCl2.6H2O, CoCl2.6H2O and CeCl3.7H2O) were investigated as Lewis acids catalysts for the Friedel-Crafts alkylation reaction between indoles and activated olefins. In the reactions of indoles with α,β-unsaturated ketones the best results were achieved using SnCl2.2H2O as the catalyst. The reactions with aliphatic enones were carried out at room temperature, while reflux conditions were required for the reactions leading to chalcone indolic derivatives. For the reactions with nitroolefins the best results were obtained employing CoCl2.6H2O as the catalyst: its use under heating, in solvent-free reactions, lead to several nitro adducts in high yields and short reaction times. Two of the compounds obtained by this methodology were successfully used as starting reagents for the synthesis of tetrahydro-β-carbolines, illustrating the synthetic utility of the developed methodology. A new 1-alkyl ether functionalized imidazolium ionic liquid was also evaluated as the promoter in the indole alkylation reaction, being successfully employed as the catalyst in reactions with aliphatic enones and nitroolefins under solventless conditions.

A tacrina (4, 9-amino-1,2,3,4-tetraidroacridina), primeira droga aprovada nos EUA para o tratamento paliativo da doença de Alzheimer, apresenta elevada atividade farmacológica contra os sintomas dessa doença. Entretanto, devido aos efeitos colaterais apresentados pelo uso contínuo desse fármaco, como distúrbios gastrointestinais e hepatotoxicidade, várias pesquisas recentes evidenciam a importância da preparação de análogos da tacrina, com o objetivo de aumentar a eficiência do fármaco e minimizar seus efeitos colaterais. Neste trabalho estudou-se a reação de ciclodesidratação entre antranilonitrila (40) e ciclocetonas 26 na presença de diferentes ácidos de Lewis não-reportados na literatura, para a obtenção de 9-amino-1,2,3,4-tetraidroacridinas 41. A eficiência dos ácidos de Lewis em promover a reação de ciclodesidratação entre a antranilonitrila e a cicloexanona foi verificada na seguinte sequência: InCl3 > AlCl3 ~ BF3.Et2O > FeCl3 > BiCl3 ~ SbCl3 ~ SnCl2.2H2O. Este comportamento também foi verificado, de maneira geral, quando se utilizaram outras cetonas como substratos. Outros ácidos de Lewis testados, tais como RuCl3, CeCl3.7H2O, NiCl2, CoCl2.2H2O, CsCl, CrCl3.6H2O, MnCl2.4H2O, SrCl2.6H2O e Pd(OAc)2, não foram eficientes. As reações de ciclodesidratação foram realizadas empregando-se diferentes solventes e também na ausência de solvente levando à obtenção dos produtos em bons a excelentes rendimentos. Neste trabalho também foi apresentada uma racionalização mecanística para a reação de ciclocondensação entre 2-aminobenzonitrilas e cetonas cíclicas na presença de ácidos de Lewis. Tacrine (4, 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine) is currently one of the major approved drugs for treatment of Alzheimer’s disease. Because of the serious side effects such as hepatotoxicity, a large number of its derivatives have been synthesized. The scope of Lewis acid-promoted cyclodehydratation reactions between anthranilonitrile (40) and several ketones 26, to afford tacrine and its derivatives, was expanded to include the use of various metal chloride salts not reported in the literature. The ability of the Lewis acids to effectively promote the cyclodehydratation between anthranilonitrile and cyclohexanone as the ketone was found to be the following order: InCl3 > AlCl3 ~ BF3.Et2O > FeCl3 > BiCl3 ~ SbCl3 ~ SnCl2.2H2O. The reactions were performed under both solvent and solvent-free conditions in good to excellent yields. Other Lewis acids screened, such as RuCl3, CeCl3.7H2O, NiCl2, CoCl2.2H2O, CsCl, CrCl3.6H2O, MnCl2.4H2O, SrCl2.6H2O and Pd(OAc)2 were not effective. In this work a mechanistic rationalization is given for the cyclodehydratation reaction of 2-aminobenzonitriles with cycloketones in the presence of Lewis acids.

Neste trabalho descreve-se a síntese e a avaliação biológica de uma série de análogos quirais da 9-amino-1,2,3,4-tetraidroacridina, conhecida como tacrina, que é um importante fármaco utilizado no tratamento da doença de Alzheimer. Esses análogos foram obtidos através da reação de ciclocondensação do tipo Friedländer entre a antranilonitrila e ciclocetonas terpênicas. As ciclocetonas quirais foram obtidas a partir dos monoterpenos naturais (R)-(+)-pulegona, (S)-(-)-perilaldeído, β-pineno e (S)-(-)-verbenona. As cetonas (R)-3-metilciclopentanona, (R)-3-metilcicloexanona, (R)-2,2,5-trimetilciclooctan-1,3-diona, (2S,5R)-2-tert-butil-5-metilcicloexanona, (2R,5R)-2-tert-butil-5-metilcicloexanona, (2S,5R)-5-metil-2-(2-fenilpropan-2-il)cicloexanona e (2R,5R)-5-metil-2-(2-fenilpropan-2-il)cicloexanona foram preparadas a partir da (R)-(+)-pulegona. Partindo-se do (S)-(-)-perilaldeído realizou-se a síntese das cetonas (S)- 3-isopropilciclopentanona, (S)-3-isopropilcicloexanona, (S)- 5-isopropil-2-isopropildenecicloexanona, (S)-5-isopropil-2,2-dimetilcicloeptadiona e (2R, 5S)-2,5-diisopropilcicloexanona. As cetonas bicíclicas (+)-nopinona e cis-verbanona foram obtidas em uma única etapa a partir do β-pineno e da (S)-(-)-verbenona, respectivamente. As reações de ciclocondensação entre a antranilonitrila (31) e as ciclocetonas terpênicas 187 foram conduzidas na presença do ácido de Lewis BF3.Et2O, fornecendo uma série de análogos quirais da tacrina 188 com moderados a bons rendimentos, após purificação por coluna cromatográfica. Além disso, estudou-se a aplicação de diferentes haletos metálicos como ácidos de Lewis na reação de ciclodesidratação entre a antranilonitrila e a cicloexanona. Os novos análogos quirais da tacrina foram testados em ensaios de atividade inibitória frente à enzima acetilcolinesterase. Foi observado que todos os compostos testados mostraram atividade inibitória, sendo que o análogo 189a mostrou-se 1,4 vezes mais potente na inibição da enzima, comparativamente à tacrina. Visando-se a obtenção de compostos do tipo bis-tacrina, realizou-se a síntese de uma série de 9-cloro-1,2,3,4-tetraidroacridinas quirais 209 através da reação de Friedländer entre o ácido antranílico (74) e algumas ciclocetonas terpênicas 187 na presença de POCl3.Também neste contexto da obtenção de compostos homo e heterodiméricos análogos quirais do bis-tacrina, o precursor aminado 220 foi preparado através da reação de substituição nucleofílica entre 9-cloro-1,2,3,4-tetraidroacridina (61) e 1,7-diaminoeptano. This work describes the synthesis and biological evaluation of new chiral tacrine analogues prepared from cyclocondensation type Friedländer reaction between anthranilonitrile and terpenic ketones. The cycloketones synthesized in this work were obtained from natural monoterpenes (R)-(+)-pulegone, (S)-(-)-perillaldehyde, β-pinene and (S)-(-)-verbenone. (R)-3-methylcyclopentanone, (R)-3-methylcyclohexanone, (R)-2,2,5-trimetilcyclooctane-1,3-dione, (2S,5R)-2-tert-buthyl-5-methylcyclohexanone, (2R,5R)-2-tert-buthyl-5-methylcyclohexanone, (2S,5R)-5-methyl-2-(2-phenylpropane-2-il)cyclohexanone and (2R,5R)-5-methyl-2-(2-phenylpropan-2-il)ciclohexanone were prepared from (R)-(+)-pulegone. (S)- 3-isopropylcyclopentanone, (S)-3-isopropylcyclohexanone, (S)-5-isopropyl-2-(propan-2-ylidene)cyclohexanone, (S)-5-isopropyl-2,2-dimethylcycloheptane-1,3-dione and (2R, 5S)-2,5-diisopropylcyclohexanone were synthesized from (S)-(-)-perillaldehyde. The bicyclic ketones (+)-nopinone and cis-verbanone were obtained from β-pinene and (S)-(-)-verbenone, respectively. The cyclodehydratation reactions between the anthranilonitrile (31) and terpenic cycloketones 187 were performed using BF3.Et2O as the Lewis acid to afford chiral tacrine analogues 188 with moderate to good yields, after chromatography column. In addition, we have examined the Lewis acid-promoted cyclodehydratation reaction between anthranilonitrile and cyclohexanone using several metallic halides as Lewis acids. The new chiral tacrine analogues were tested as acetylcholinesterase (AChE) inhibitors. All compounds assayed showed AChE inhibitory activity and the compound 189a was an effective inhibitor of AChE which showed 1,4-fold more potent than tacrine. In order to prepare chiral homodimeric and heterodimeric tacrine congeners, we have synthesized a serie of new chiral 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridines 209 from Friedländer reaction between anthranilic acid (74) and some terpenic cycloketones 187 in the presence of POCl3. Also, we have prepared the amine precursor 220, which is an important precursor to the synthesis of homo or heterodimeric tacrine congeners, through the nucleophylic reaction between 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridine (61) and 1,7-diaminoheptane.

A partir do monoterpeno (S)-(-)-perilaldeído (145) desenvolveu-se a preparação enantiosseletiva da (R)-(-)-isocarvona (4), da (S)-(+)-5-isopropenilcicloexen-2-ona (5) e da (S)-(-)-3-isopropenillcicloexanona (6). Estes compostos são blocos de construção importantes na preparação de produtos naturais e não-naturais biologicamente ativos. O álcool alílico terciário (S)-144 foi obtido após três etapas reacionais em 85% de rendimento global, sem a purificação dos intermediários sintéticos. Em seguida, este álcool foi submetido a uma oxidação utilizando PCC, fornecendo o epoxiálcool 148 e a epoxicetona 142a, em uma proporção de 2 : 1, respectivamente. O rearranjo de Payne do epoxiálcool 148 para seu regioisômero 157 foi investigado utilizando diferentes condições básicas, onde se verificou que a utilização de t-BuOK/ t-BuOH favorece o equilíbrio para 157 em relação à 148 em uma proporção de 2,2 : 1. A oxidação do epoxiálcool 157 levou à formação da epoxicetona diastereoisomérica 142b. A etapa chave da síntese corresponde à fragmentação das epoxicetonas 142a e 142b, utilizando excesso de tiofenóxido de sódio, fornecendo a (S)-3-isopropenilcicloexanona (6) em 90% de rendimento. A sulfenilação de (S)-6 produziu uma mistura diastereoisomérica de sulfetos 159, a qual foi convertida em seu respectivo sulfóxido 165 após oxidação. A eliminação térmica do grupo fenil sulfóxido de 165 levou à obtenção da (S)-5-isopropenilcicloexen-2-ona (5) em 93 % de rendimento. A alquilação desta enona conduziu à formação de uma mistura de álcoois 166, que foi submetida à reação de transposição alílica oxidativa para a obtenção da (R)-isocarvona (4). This work describes the enantioselective preparation of (S)-3-(isopropenyl)cyclohexanone (6), (S)-5-(isopropenyl)cyclohex-2-enone (5) and (R)-3-methyl-5-(isopropenyl)cyclohex-2-enone (isocarvone) (4) from (S)-(-)-perillaldehyde (145). These compounds are useful as building blocks or intermediates for the synthesis of biological active natural and non-natural products. Allylic alcohol (S)-144 was obtained in three steps, without purification of the intermediates, in 85 % overall yield, starting from (S)-145. This alcohol was then subjected to PCC oxidation to afford the epoxialcohol 148 and the epoxiketone 142a in a ratio of 2 : 1. The Payne rearrangement of 148 to 157 was investigated under different basic conditions. The use of t-BuOK/ t-BuOH favors 157 over 148 in a ratio of 2,2 : 1, respectively. The Swern oxidation of 157 afforded the diastereoisomeric epoxiketone 142b. The key step for the synthesis is the fragmentation of 142a and/or 142b using excess of sodium tiophenoxide to afford (S)-6 in 90 % yield. The sulfenilation of (S)-6 produced a diastereoisomeric mixture of sulfides 159 which were converted into respective sulfoxides 165. The thermal elimination of the phenylsulfoxide group of 165 gave the (S)-5 in 93 % yield. The alkylation of (S)-5 lead to the formation of alcohols 166 which were subjected to the oxidative allylic transposition to afford (R)-4.

Monômeros bifuncionais contendo heterociclos como substituintes: metacrilato de 2,3–epitiopropila (ETMA), metacrilato de solketila (SMA), metacrilato de 2-aziridinil-1-etila (AZMA), metacrilato de-1- fenil-2-aziridil-2-metila (FAZMA), foram sintetizados e polimerizados através de técnicas de polimerização radicalar controlada. O ETMA foi sintetizado a partir do GMA com tiocianato de amônio. O SMA e o AZMA foram obtidos a partir de reações de condensação com os álcoois solketal e aziridina etanol, respectivamente, na presença do ácido metacrílico. Para o FAZMA foi desenvolvida a síntese a partir do GMA e anilina para a obtenção do amino álcool correspondente com posterior aziridinação. Inicialmente, foi investigada a polimerização radicalar convencional para todos os monômeros (AIBN como iniciador a 60 °C), dos quais foram obtidos polímeros com características de acordo com o mecanismo da polimerização radicalar convencional, apresentando massas molares de acordo com a quantidade de iniciador e distribuições entre 1,5 e 3,0. Quando submetidos a temperaturas superiores a 70 °C ou na presença de agentes oxidantes o ETMA e o AZMA sofreram reações de abertura de anel, enquanto o SMA e o FAZMA apresentaram maior estabilidade.As técnicas de polimerização radicalar controlada RAFT e ATRP foram investigadas para todos os monômeros bifuncionais citados, com o objetivo de obter materiais poliméricos com massas molares definidas. Para o monômero ETMA através da técnica RAFT foi possível obter polímeros com controle de massa molar e estreita polidispersão utilizandoCPDB como agente de transferência de cadeia. Mesmo comportamento foi obtido para os monômeros aziridínicos AZMA e FAZMA. A polimerização ATRP do ETMA levou à reticulação do material, indicando que a presença do sistema catalítico CuBr/PMDETA promove reações de abertura do anel. Um estudo do mecanismo da reação evidenciou que ocorre a polimerização aniônica por abertura do anel do ETMA na presença de iniciadores nucleofílicos obtendo-se polímeros com heteroátomo na cadeia polimérica e o grupo metacrilato como substituinte. Em relação aos monômeros aziridínicos, ocorreu também formação de polímeros reticulados para o AZMA, enquanto para o FAZMA não se obteve controle na polimerização ATRP. Copolímeros em blocos baseados em PETMA foram sintetizados via RAFT com o objetivo de obter materiais com propriedades diferenciadas. O PETMA foi utilizado como MAT (macro agente de transferência) ou adicionado como segundo bloco nas polimerizações.Comonômeros apolares (estireno), polares, (metacrilato de metila, n-butila e t-butila), assim como hidrofílicos (ácido acrílico, e metacrilato de 2-hidróxietila) foram empregados. A formação de copolímeros em bloco ocorreu com todos os comonômeros entretanto, somente com MMA, nBMA e t-BMA foi possível obter copolímeros com bom controle da massa molar e estreita polidispersão. Em relação a polimerização radicalar controlada do monômero SMA, em nenhuma das condições investigadas obtiveram-se polímeros com massa molar definida e polidispersão estreita. Bifunctional monomers having heterocycles as substitutes: 2,3- epithiopropyl methacrylate (ETMA), 2-(1-aziridinyl)ethyl methacrylate (AZMA), (1-phenylaziridin-2-yl) methyl methacrylate (FAZMA) and (2,2- dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl methacrylate (SMA) were synthesized and polymerized by controlled radical polymerization. ETMA was synthesized from GMA and ammonium tiocyanate. SMA and AZMA were obtained through esterification reactions between methacrylic acid and solketal and 1-aziridinethanol, respectively. The synthesis of FAZMA was carried out in two steps: GMA and aniline were reacted to the corresponding amino alcohol with subsequent aziridination. Firstly the conventional radical polymerization for all monomers (at 60 °C and using AIBN as initiator) was investigated. Polymers with characteristics according to the radical mechanism and broad molecular weight distributions (between 1.5 and 3.0) were obtained. Polymerizations at temperatures higher than 70 °C or in the presence of oxidant agents lead to ring opening reactions for the monomers ETMA and AZMA, while SMA and FAZMA showed better stability.Radical controlled polymerization RAFT (Reversible Addition Fragmentation Transfer Chain Polymerization) and ATRP (Atomic Transfer Radical Polymerization) had been investigated for all cited bifunctional monomers to obtain polymeric materials with well-defined structures and molecular weights. RAFT polymerization of ETMA led to polymers with welldefined molecular weight and low polydispersity using CPDB as chain transfer agent. Similar behavior was also obtained for AZMA and FAZMA. ATRP polymerization of ETMA and AZMA occurred with croslinking of the polymeric material during the reaction, indicating that the presence of the catalytic system (CuBr/PMDETA) promoted ring opening reactions. A study of the mechanism reaction showed that an anionic ring opening polymerization of ETMA was promoted in the presence of different nucleophiles and heterochain polymers bearing methacrylate groups as substitutes were obtained. FAZMA could be polymerized by ATRP, however without molecular weight control. Copolymers based in PETMA were synthesized by RAFT to improve the properties of the resultant materials. PETMA was used as macro transfer chain agent or added as second block in the polymerizations. Comonomers with diferent polarities, styrene, methacrylates (n-butyl-, methyl-, t-butyl , 2-hydroxyethyl) and acrylic acid were used to obtain block copolymers. However, only with the monomers MMA, nBMA and tBMA copolymers with good control of the molecular weight and narrow polydispersity were synthesized. Under the investigated conditions no controlled radical polymerization of SMA was achieved.

A partir do (-)-epoxilimoneno (127) desenvolveu-se a preparação enantiosseletiva da dienona (5R)-4,8-dimetilbiciclo[3.3.0]octa-1(8),3-dien-2-ona (128), que representa um bloco de construção versátil para a síntese de produtos naturais e não-naturais opticamente ativos. A etapa-chave da síntese corresponde à conversão do aldeído quiral 163 na cianoidrina bicíclica 165, através da alquilação intramolecular da cianoidrina TMS-éter 164, conforme metodologia de Stork-Takahashi. A hidrogenação estereosseletiva da dienona 128 conduziu ao produto monossaturado 20, um intermediário avançado na preparação do ent-kelsoeno. Da mesma forma, a hidrogenação catalítica das duas ligações duplas C=C de 128 produziu o intermediário 129a, que representa a síntese formal do iridóide cis,cis-dihidronepetalactona (13). Além da preparação e funcionalização da dienona 128, investigou-se a cloração alílica de olefinas terminais, através de uma nova metodologia que emprega InCl3 na presença de NaClO. Este novo método de cloração alílica foi aplicado a diferentes substratos e forneceu cloretos alílicos com bons rendimentos. This work describes the enantioselective preparation of (5R)-4,8-dimethylbicyclo[3.3.0]oct-1(8),3-dien-2-one (128) from (-)-limonene oxide (127). This compound holds the prospect of serving as useful building block or intermediate to prepare a variety of compounds having a bicyclo[3.3.0]octane framework. The key step is the conversion of the chiral aldehyde 163 to bicyclic cyanohydrin 165, through intramolecular alkylation of cyanohydrin TMS eter 164, according to Strok-Takahashi protocol. The stereoselective hydrogenation of dienone 128 led to monosaturated product 20, which is a important intermediate on the ent-kelsoene preparation. Also, catalytic hydrogenation of the two carbon-carbon double bonds of 128, produced 129a, which is a intermediate to formal synthesis of iridoid cis,cis-dihydronepetalactone 13. Further, a new methodology to allylic chlorination of terminal olefins which employ InCl3 in the presence of NaClO was developed. This method was applied to different compounds and furnished allylic chlorides in satisfactory yields.