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Submitted by Daniella Santos (daniella.santos@ufma.br) on 2022-06-21T17:05:59Z No. of bitstreams: 1 LetíciaOliveira.pdf: 2168643 bytes, checksum: 8a8753efb4489bd055e10963078944bc (MD5) Made available in DSpace on 2022-06-21T17:05:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 LetíciaOliveira.pdf: 2168643 bytes, checksum: 8a8753efb4489bd055e10963078944bc (MD5) Previous issue date: 2021-11-24 FAPEMA This work aimed to evaluate spheres based on sodium alginate and starch extracted from babassu mesocarp as a matrix for the controlled release of the drug metronidazole. The starch was obtained by water extraction method and the same was synthesized using chloroacetic acid as etherifying agent, resulting in carboxymethylamides with degrees of substitution (GS) of 0.15 ± 0.01 and 0.3 ± 0.01. The solubility and intumescence study of the starch and carboxymethylamide samples showed changes in the properties after modification. The study of amylose content of native and modified starch using colorimetric method showed a large variation in amylose content, from 28.0 ± 0.89, 4.70 ± 0.21 and 3.32 ± 0.04, proving the reduction of the macromolecule after modification. The starch and carboxymethyl starch samples were characterized by FTIR, SEM and DSC. The drug metronidazole was incorporated into sodium alginate/ babassu mesocarp starch and sodium alginate/carboxymethyl starch polymeric matrices, obtaining spheres through ionotropic gelation in a CaCl2 solution. The interaction between the polysaccharides and the incorporation of the drug were proven by FTIR and SEM results. Energy Dispersive Spectroscopy (EDS) analysis enabled the detection of elements such as Ca, Na, Cl and O, as well as the percentage changes that occurred after polymer mixing. A molecular absorption study in the ultraviolet region proved the presence of the drug metronidazole incorporated in the spheres. The study of intumescence and erosion of the spheres showed that the absorption capacity of the spheres was improved in the spheres containing the CMA, which also influenced the erosion that was decreased with the increase in the degree of substitution of the anionic starch. The encapsulation efficiency (EE) varied according to the composition of the spheres. For the alginate and alginate/raw starch spheres the EE was 36.0% ± 5.40 and 53% ± 4.23 and for the alginate/carboxymethyl starch spheres, the EE obtained was 69.57% ± 3.94 and 73.89% ± 5.22. The release assays demonstrated that in gastric medium, the spheres showed a low dissolution rate, suggesting gastroresistance at low pH. In simulated enteric medium, the ALG.CMA2 samples (GS = 0.3) maintained the same dissolution rate until the end of the experiment, suggesting a control in the release of metronidazole. Thus, it was possible to prove that the samples containing carboxymethyl starch are promising delivery systems for the sustained release of the drug under gastrointestinal conditions. Este trabalho teve como objetivo avaliar esferas à base de alginato de sódio e amido extraído do mesocarpo do babaçu como uma matriz para a liberação controlada do fármaco metronidazol. O amido foi obtido pelo método de extração em água e o mesmo foi sintetizado o ácido cloroacético como agente eterificante, resultado em carboximetilamidos com graus de substituição (GS) de 0,15 ± 0,01 e 0,3 ± 0,01. O estudo de solubilidade e intumescimento das amostras do amido e carboximetilamido mostraram mudanças nas propriedades após a modificação. O estudo do teor amilose do amido nativo e modificado, utilizando método colorimétrico apresentou uma grande variação no teor de amilose, de 28,0 ± 0,89, 4,70 ± 0,21 e 3,32 ± 0,04, comprovando a redução da macromolécula após a modificação. As amostras de amido e carboximetilamido foram caracterizadas por FTIR, MEV e DSC. O fármaco metronidazol foi incorporado as matrizes poliméricas de alginato de sódio/amido do mesocarpo do babaçu e alginato de sódio/carboximetilamido, obtendo esferas através da gelificação ionotrópica em uma solução de CaCl2. A interação entre os polissacarídeos e a incorporação do fármaco foram comprovadas pelos resultados do FTIR e MEV. A análise por Espectroscopia de Energia Dispersiva (EDS) possibilitou a detecção de elementos como Ca, Na, Cl e O, bem como as alterações percentuais ocorridas após a mistura polimérica. Um estudo de absorção molecular na região do ultravioleta comprovou a presença do fármaco metronidazol incorporado nas esferas. O estudo de intumescimento e erosão das esferas mostrou que a capacidade de absorção das esferas foi melhorada nas esferas contendo o CMA, que também influenciou na erosão que foi diminuída com o aumento do grau de substituição do amido aniônico. A eficiência de encapsulamento (EE) variou de acordo com a a composição das esferas. Nas esferas de alginato e alginato/amido in natura a EE foi 36,0% ± 5,40 e 53% ± 4,23 e para as esferas de alginato/carboximetilamido, a EE obtida foi 69,57% ± 3,94 e 73,89% ± 5,22. Os ensaios de liberação demonstraram que em meio gástrico, as esferas apresentaram uma baixa taxa de dissolução, sugerindo uma gastrorresistência em pH baixo. Em meio entérico simulado, as amostras de ALG.CMA2 (GS = 0,3) manteve a mesma taxa de dissolução até o término do experimento, sugerindo um controle na liberação do metronidazol. Dessa forma foi possível comprovar que as amostras contendo carboximetilamido são sistemas de entregas promissores para a liberação sustentada da droga em condições gastrointestinais.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Fluconazole is an active drug against a wide spectrum of species of fungi, this compound is used to treat superficial and systemic fungal infections. However, this medicine has dissolution problems, which causes limitations in the preparation and release of this drug. This limitation can be overcome by preparing emulsions. Ultrasound (US) is considered one of the most efficient and effective methods for preparing emulsions. Due to their amphiphilic characteristics, ionic liquids (ILs) based on imidazoline have potential application as a surfactant. Thus, combining US and LIs can be an alternative to prepare stable and simpler emulsions of fluconazole. Therefore, the objective of this work was to evaluate the influence of US on the properties of the fluconazole emulsion prepared using ILs derived from imidazole. Properties such as particle size, polydispersity index, morphology, encapsulation efficiency, viscosity, stability and release kinetics were evaluated. The preparation method (mechanical stirring - MS and US), the amplitude of the US (20% and 40%), size of the IL side chain (C12MIM[Br] or C16MIM[Br]) and IL concentration (1.5, 2.4 and 3.6 mM for C12MIM[Br] and 1.3, 2.06 and 3.1 mM for C16MIM[Br]) were evaluated. The results showed particle size and a lower polydispersity index for emulsions prepared in the US than in systems prepared by AM. This shows that the US was efficient in decreasing the particle size and polydispersity index of emulsions with ILs. TEM images proved that the particle morphology and the stability of the emulsions containing C16MIM[Br] are dependent on the preparation method and the concentration of IL. The emulsions prepared in the US showed spherical particles and an increase in stability compared to emulsions prepared by MS. The creaming and flocculation phenomena were less pronounced in systems with a higher concentration of IL. In all cases, the US with 40% amplitude increased the efficiency of the encapsulation. The use of US in the preparation of emulsions demonstrated a decrease in the viscosity of systems containing C12MIM[Br], although in general all emulsions had viscosity close to that of water and emulsions containing IL C16MIM[Br] had the lowest viscosities between the systems studied. In addition, all emulsions showed pseudo-plastic behavior. The drug release kinetics did not show any dependence on the preparation method, but on the type of IL - emulsions containing IL C16MIM[Br] showed a more controlled release and a lower total drug release than emulsions containing IL C12MIM[Br] in most cases. The DOSY experiments demonstrated that the addition of medium chain triglycerides (MCT) decreases the diffusion of ILs in the emulsion. In addition, the MCT titration experiments on the IL performed on the 1H NMR showed variation in the chemical displacement and multiplicity of the IL signals, which indicates interaction between the MCT and the IL. Finally, the emulsion stability results at 25 oC and 37 oC (body temperature) demonstrated that the use of US was one of the factors responsible for increasing the stability of the systems containing IL C16MIM[Br], since the instability index was lower for systems prepared by high energy. However, for emulsions containing C12MIM[Br], the instability index of emulsions prepared by US was higher than the index for emulsions prepared by MS, indicating that high energy causes destabilization of the emulsion. In summary, US was an effective method for preparing stable emulsions of fluconazole using C12MIM[Br] and C16MIM[Br] without additional surfactant. The concentration of ILs to prepare these emulsions was lower than the concentration of conventional surfactant, exhibiting the potential synergistic effects of ILs and US in the emulsion preparation of insoluble drugs. O fluconazol é um fármaco ativo contra um amplo espectro de espécies de fungos, esse composto é usado para tratar infecções fúngicas superficiais e sistêmicas. No entanto, este medicamento apresenta problemas de dissolução, o que causa limitações na preparação e na liberação dessa droga. Essa limitação pode ser superada pela preparação de emulsões. O ultrassom (US) é considerado um dos métodos mais eficientes e eficazes para a preparação de emulsões. Devido às suas características anfifílicas, os líquidos iônicos (LIs) à base de imidazolíneo têm potencial aplicação como surfactante. Assim, combinar US e LIs pode ser uma alternativa para preparar emulsões estáveis e mais simples de fluconazol. Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar a influência do US nas propriedades da emulsão de fluconazol preparada utilizando LIs derivados do imidazol. Propriedades como tamanho de partícula, índice de polidispersão, morfologia, eficiência de encapsulamento, viscosidade, estabilidade e cinética de liberação foram avaliadas. O método de preparação (agitação mecânica - AM e US), a amplitude do US (20% e 40%), tamanho da cadeia lateral do LI (C12MIM[Br] ou C16MIM[Br]) e concentração de LI (1,5, 2,4 e 3,6 mM para C12MIM[Br] e 1,3, 2,06 e 3,1 mM para C16MIM[Br]) foram avaliados. Os resultados mostraram tamanho de partícula e um Índice de polidispersão menor para as emulsões preparadas no US do que nos sistemas preparados por AM. Isto mostra que o US foi eficiente para diminuir o tamanho das partículas e índice de polidispersão de emulsões com LIs. Imagens de TEM provaram que a morfologia das partículas e a estabilidade das emulsões contendo o C16MIM[Br] são dependentes do método de preparação e da concentração de LI. As emulsões preparadas no US apresentaram partículas esféricas e um aumento na estabilidade em comparação às emulsões preparadas por AM. Os fenômenos de creaming e floculação foram menos pronunciados nos sistemas com maior concentração de LI. Em todos os casos, o US com 40% de amplitude aumentou a eficiência do encapsulamento. O uso de US no preparo das emulsões demonstrou uma diminuição na viscosidade dos sistemas contendo o C12MIM[Br], embora em geral todas as emulsões apresentassem viscosidade próxima à da água e as emulsões contendo o LI C16MIM[Br] apresentassem as viscosidades mais baixas entre os sistemas estudados. Além disso, todas as emulsões apresentaram comportamento pseudo-plástico. A cinética de liberação do fármaco não mostrou dependência do método de preparação, mas do tipo de LI - as emulsões contendo LI C16MIM[Br] mostraram uma liberação mais controlada e uma liberação total menor de fármaco do que as emulsões contendo LI C12MIM[Br] na maioria dos casos. Os experimentos de DOSY demonstraram que a adição de triglicerídeos de cadeia média (TCM) diminui a difusão dos LIs na emulsão. Além disso, os experimentos de titulação do TCM sobre o LI realizado no RMN 1H mostraram variação no deslocamento químico e multiplicidade dos sinais do LI, o que indica interação entre o TCM e o LI. Por fim, os resultados de estabilidade das emulsões em 25 oC e 37 oC (temperatura corporal) demonstraram que o uso do US foi um dos fatores responsáveis pelo aumento da estabilidade dos sistemas contento LI C16MIM[Br], uma vez que o índice de instabilidade foi menor para os sistemas preparados por alta energia. No entanto, para as emulsões contendo o C12MIM[Br], o índice de instabilidade das emulsões preparadas por US foi maior do que o índice para as emulsões preparadas por AM, indicando que a alta energia provoca desestabilização da emulsão. Em resumo, o US foi um método eficaz para preparar emulsões estáveis de fluconazol usando C12MIM[Br] e C16MIM[Br] sem surfactante adicional. A concentração de LIs para preparar essas emulsões foi menor que a concentração de surfactante convencional, exibindo os potenciais efeitos sinérgicos de LIs e US na preparação de emulsão de drogas insolúveis.

Metformin hydrochloride (MetCl) is used worldwide in the treatment of type-2 diabetes mellitus. Although extended-release (XR) tablets containing 500 mg, 850 mg, and 1000 mg of MetCl are marketed, it is not uncommon to split the tablet when the dosage form of the required strength is not available commercially. The aim of work was to evaluate the effects of splitting on the in vitro performance of XR tablets containing MetCl. We performed quality control assays and comparative dissolution profile studies among several medicines containing 500 mg and 1000 mg of MetCl, marketed in Brazil and Argentina. Tablets containing 1000 mg of MetCl were halved (test samples) and compared with whole tablets of products containing 500 mg of MetCl (reference samples). The halved tablets were more fragile and presented lower uniformity of mass and dosage unit as compared to the whole ones. However, it was evidenced by the F2 bootstrapping parameter that splitting MetCl XR tablets did not significantly impact the in vitro drug release profiles as compared to the whole tablets. In addition, nor the drug release mechanism neither the release kinetics were significantly affected. The XR tablets containing 1000 mg of metformin hydrochloride might be eligible for division, however, manufacturers could provide appropriate scores in the tablets surfaces to make the splitting proper and safer for the patients. El clorhidrato de metformina (MetCl) se utiliza en todo el mundo para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Aunque se comercializan tabletas de liberación prolongada (XR) que contienen 500 mg, 850 mg y 1000 mg de MetCl, no es raro dividir la tableta cuando la forma de dosificación de la concentración requerida no está disponible comercialmente. El objetivo del trabajo fue evaluar los efectos de la división en el rendimiento in vitro de tabletas XR que contienen MetCl. Realizamos ensayos de control de calidad y estudios comparativos de perfil de disolución entre varios medicamentos que contienen 500 mg y 1000 mg de MetCl, comercializados en Brasil y Argentina. Las tabletas que contenían 1000 mg de MetCl se dividieron a la mitad (muestras de prueba) y se compararon con tabletas enteras de productos que contenían 500 mg de MetCl (muestras de referencia). Las tabletas partidas a la mitad eran más frágiles y presentaban menor uniformidad de masa y unidad de dosificación en comparación con las enteras. Sin embargo, el parámetro de arranque F2 demostró que la división de las tabletas de MetCl XR no tuvo un impacto significativo en los perfiles de liberación de fármacos in vitro en comparación con las tabletas completas. Además, ni el mecanismo de liberación del fármaco ni la cinética de liberación se vieron afectados significativamente. Las tabletas XR que contienen 1000 mg de clorhidrato de metformina podrían ser elegibles para la división, sin embargo, los fabricantes deber proporcionar surcos apropiados en las superficies de las tabletas para que la división sea adecuada y más segura para los pacientes. O cloridrato de metformina (MetCl) é usado mundialmente no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Embora os comprimidos de liberação prolongada (XR) contendo 500 mg, 850 mg e 1000 mg de MetCl sejam comercializados, não é incomum dividir o comprimido quando a dosagem necessária não está disponível comercialmente. O objetivo do trabalho foi avaliar os efeitos da divisão no desempenho in vitro de comprimidos XR contendo MetCl. Realizamos ensaios de controle de qualidade e estudos de perfil de dissolução comparativos entre diversos medicamentos contendo 500 mg e 1000 mg de MetCl, comercializados no Brasil e na Argentina. Comprimidos contendo 1000 mg de MetCl foram divididos pela metade (amostras de teste) e comparados com comprimidos inteiros de produtos contendo 500 mg de MetCl (amostras de referência). Os comprimidos reduzidos ao meio são mais frágeis e apresentam menor uniformidade de massa e unidade de dosagem em relação aos inteiros. No entanto, foi evidenciado pelo parâmetro de F2 bootstrapping que a divisão dos comprimidos de MetCl XR não afetou significativamente os perfis de liberação do fármaco in vitro em comparação com os comprimidos inteiros. Além disso, nem o mecanismo de liberação do fármaco nem a cinética de liberação foram significativamente afetados. Os comprimidos XR contendo 1000 mg de cloridrato de metformina podem ser elegíveis para divisão, no entanto, os fabricantes devem fornecer sulcos adequadas nas superfícies dos comprimidos para tornar a divisão adequada e mais segura para os pacientes.

A doença arterial coronária em suas diversas manifestações crônicas ou agudas tem se tornado a causa mais comum de mortalidade. É neste cenário, que a intervenção percutânea coronária ou angioplastia coronária, combinada à terapêutica farmacológica, é a modalidade terapêutica mais utilizada para o tratamento da doença coronária. O objetivo deste trabalho foi obter e caracterizar hidrogéis de poli (N-vinil-2-pirrolidona) e poli (N-vinil-2-pirrolidona–co–ácido acrílico) os quais foram dopados com 1% (w/w) hidroxiapatita e dopados com 26,5 mg heparina sódica, visando desenvolver novos stents eluidores de Cr-Co eletropolidos com relativo baixo custo que permitam a liberação controlada de fármacos. As formulações desenvolvidas foram caracterizadas pelas técnicas de Difração de Raios X, Espectroscopia de infravermelho, Microscopia Eletrônica de Varredura. Numa terceira etapa experimental se realizaram testes de liberação de heparina sódica, assim como uma avaliação cinética dos perfiles obtidos e posteriormente se realizaram testes de hemólise in vitro. Os hidrogéis obtidos com ácido acrílico apresentaram poros de menor tamanho, menor teor de inchamento e, portanto liberam mais lentamente o fármaco, devido à formação dos complexos inter-polímeros que aumentam o grau de reticulação. No estudo de liberação do fármaco e de sua cinética, mostrou-se que o hidrogel compósito com hidroxiapatita foi o sistema mais adequado para a liberação da heparina sódica, pois se obteve uma rápida liberação do fármaco nas primeiras horas sendo um fator importante na escolha do material. Os modelos cinéticos que mais se ajustaram as formulações dos hidrogéis foram Peppas-Shalin e Ritger-Peppas. O hidrogel compósito com hidroxiapatita mostrou que não interferiu na hemostasia fisiológica, sendo um resultado satisfatório para sua futura aplicação. Coronary artery disease in its various chronic or acute manifestations has become the most common cause of mortality. It is in this scenario that percutaneous coronary intervention or coronary angioplasty, combined with pharmacological therapy, is the most used therapeutic modality for the treatment of coronary disease. The objective of this work was to obtain and characterize poly (N-vinyl-2-pyrrolidone) and poly (N-vinyl-2-pyrrolidone – co – acrylic acid) hydrogels which were doped with 1% (w/w) hydroxyapatite and doped with 26.5 mg sodium heparin, aiming to develop new electropolished Cr-Co eluting stents with relatively low cost that allow controlled drug release. The formulations developed were characterized by X-Ray Diffraction, Infrared Spectroscopy and Scanning Electron Microscopy. In a third experimental stage, tests for the release of sodium heparin were performed, as well as a kinetic evaluation of the profiles obtained, and later in vitro hemolysis tests were performed. The hydrogels obtained with acrylic acid showed smaller pores, less swelling content and, therefore, release the drug more slowly, due to the formation of interpolymer complexes that increase the degree of crosslinking. In the study of drug release and its kinetics, it was shown that the composite hydrogel with hydroxyapatite was the most suitable system for the release of sodium heparin, since a quick release of the drug was obtained in the first hours and an important factor in the choice of material. The kinetic models that best fit the hydrogel formulations were Peppas-Shalin and Ritger-Peppas. The hydroxyapatite composite hydrogel showed that it did not interfere with physiological hemostasis, being a satisfactory result for its future application.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) The development of novel biodegradable and biocompatible nanofibrous membranes are highly desirable for biomedical applications, including drug delivery and wound dressing. Thus, the present thesis focused on the development using electrospinning technique of biodegradable and biocompatible nanofibrous membranes with antioxidant properties through the encapsulation of natural antioxidants. The membranes were obtained using the polylactic acid (PLA), polyethylene oxide (PEO) and Aloe Vera extract (ALOE) as a matrix, with the addition of grape seed extract (GSE), which is a rich source of natural antioxidants. The membranes compositions and morphological characteristics were optimized to obtain homogeneous nanofibers displaying hydrophilicity. Specifically, nanofibers mats of PLA, PLA/PEO e PLA/ALOE without and with GSE (10% and 20%) were characterized in terms of composition, morphology and biocompatibility, which presented uniform morphology, random orientation and diameters in the range 149 - 306 nm. The PLA/PEO nanofibers presented hydrophilic feature, while the other nanofiber mats presented hydrophobic feature. The PLA, PLA/PEO and PLA/ALOE nanofibers showed high encapsulation efficiency, with a percentage close to 90%. The antioxidant action of GSE was also determined confirming the high antioxidant capacity of GSE even after the electrospinning process. Experimental data obtained by the in vitro release studies showed that GSE is released by diffusional transport, corresponding satisfactorily to the Korsmeyer-Pepas model. In addition, a more controlled release of GSE was observed for the PLA/PEO/GSE and PLA/ALOE/GSE membrane. The viability of human fibroblast growth (HFF1) was also evaluated, confirming the biocompatibility of all the obtained membranes, especially the PLA/PEO membrane with GSE, which presented better cell attachment and proliferation when compared to PLA/GSE and PLA/ALOE/GSE membranes. Thus, the results indicate the high potential of membranes loaded with GSE for topical drug-delivery system as wound dressing. O desenvolvimento de novas mantas de nanofibras poliméricas biodegradáveis e biocompatíveis são altamente desejáveis para aplicações biomédicas, incluindo a liberação controlada de medicamentos como curativos inteligentes. Assim, a presente tese teve como foco a obtenção, através da técnica de eletrofiação, de mantas de nanofibras biodegradáveis e biocompatíveis com propriedades antioxidantes, por meio da adição de extrato de semente de uva. As mantas foram obtidas utilizando o poli(ácido lático) (PLA), poli(óxido de etileno) (PEO) e extrato de Aloe Vera (ALOE) como matriz, com a adição de extrato de semente de uva (GSE), uma rica fonte de antioxidantes naturais. As composições e características morfológicas das mantas foram otimizadas visando a obtenção de nanofibras homogêneas e hidrofílicas. Especificamente, foram produzidas mantas de nanofibras de PLA, PLA/PEO e PLA/ALOE sem incorporação do GSE e com incorporação de GSE à 10% e 20%, as quais foram caracterizadas de forma extensiva tanto do ponto de vista de composição e morfologia como do ponto de vista da biocompatibilidade, apresentando morfologia uniforme, randomicamente orientadas, com diâmetros entre 149 a 306 nm. A manta PLA/PEO apresentou natureza hidrofílica e as demais mantas, natureza hidrofóbica. As nanofibras de PLA, PLA/PEO e PLA/ALOE apresentaram alta eficiência de encapsulamento do GSE, próxima à 90%. A ação antioxidante do GSE também foi determinada confirmando sua alta capacidade antioxidante mesmo após o processo de eletrofiação. Dados experimentais do estudo de liberação in vitro mostraram que o GSE é liberado por transporte difusional, correspondendo satisfatoriamente ao modelo de Korsmeyer-Pepas. Além disso, uma liberação mais sustentada de GSE foi observada para as mantas PLA/PEO/GSE e PLA/ALOE/GSE. A viabilidade do crescimento de fibroblastos humano (HFF1) também foi avaliada, confirmando a biocompatibilidade de todas as mantas com destaque para a manta de PLA/PEO com GSE, a qual apresentou melhor adesão e proliferação celular quando comparada às mantas de PLA/GSE e PLA/ALOE/GSE. Assim, os resultados obtidos indicam o alto potencial das mantas carregadas com GSE na aplicação em sistemas tópicos para administração controlada como curativo inteligente. CAPES: Código de Financiamento 001

The aim of this work was to prepare and characterize chitosan (CS) and poly (vinyl alcohol) (PVA) hydrogels, and different CS / PVA compositions, with and without addition of clay (AN) and Ibuprofen (IBU) for a dermal matrix, to be tested as a drug carrier vehicle and used as a wound dressing. They were prepared by the solvent evaporation method and analyzed qualitatively by the visual aspect, them they were characterized by Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), X-ray diffractometry (XRD), differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TG ), swelling, contact angle, ultraviolet-visible (UV-Vis) spectroscopy, scanning electron microscopy (SEM), degradation test, and the tensile test. The results of DRX for the hydrogels in the presence of AN and IBU exhibited the formation of nanocomposites with interleaved morphologies ordered for the compositions PVA + AN + IBU, CS/PVA (1:2), (1:3) and (1:4) + AN + IBU and exfoliated morphology for the composition CS/PVA (1:1) + AN + IBU. The contact angle measurements, a dominant hydrophilic character was observed for the composition CS/PVA (1:4) + 1% AN + 10% IBU, both in saline and PBS. Regarding to swelling, an increase in the degree of swelling in water (pH 6.05) was observed for all compositions of hydrogels relative to the compositions analyzed in PBS (pH 7.2). In the drug release assay, it was evidenced that the increase of the PVA content and the incorporation of the clay in the different compositions of CS/PVA hydrogels, played a fundamental role in the modulation of the drug release profile, indicating to be promising in the development of hydrogels to be used as dressings in the treatment of injured tissues, The composition CS/PVA (1:4) + 1% AN + 10% IBU presented the best control in the release profile, and therefore, it was suggested for this purpose. It could also be noted that the hydrogels had tenuous, compatible and suitable properties to be used as curatives, such as burns. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Este trabalho teve como objetivo, preparar e caracterizar hidrogéis de quitosana (CS) e poli(álcool vinílico) (PVA), e diferentes composições CS/PVA, com e sem adição de argila (AN) e fármaco Ibuprofeno (IBU), na obtenção de uma matriz dérmica, para ser testada como veículo carreador de fármaco e empregada como curativo. Foram preparados pelo método de evaporação de solvente e analisados qualitativamente pelo aspecto visual, para então, serem caracterizados por espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), difratometria de raios X (DRX), calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TG), intumescimento, ângulo de contato, espectroscopia na região do ultravioleta-visível (UV-Vis), microscopia eletrônica de varredura (MEV), ensaio de degradação, além do teste de tração. Os resultados de DRX para os hidrogéis na presença de AN e IBU exibiram a formação de nanocompósitos com morfologias intercaladas ordenada para as composições PVA + AN + IBU, CS/PVA (1:2), (1:3) e (1:4) + AN + IBU e morfologia esfoliada para a composição CS/PVA (1:1) + AN + IBU. Através das medidas de ângulo de contato observou-se caráter hidrofílico dominante para a composição CS/PVA (1:4)+1%AN+10%IBU, tanto em soro fisiológico quanto em PBS. Já com relação ao intumescimento, foi observado para todas as composições de hidrogéis um aumento do grau de intumescimento em água (pH 6,05) em relação as composições analisadas em PBS (pH 7,2). No ensaio de liberação, foi evidenciado que o aumento do teor de PVA e a incorporação da argila nas diferentes composições de hidrogéis CS/PVA, exerceram papéis fundamentais na modulação do perfil de liberação do fármaco, indicando ser promissor no desenvolvimento de hidrogéis para ser usado como curativos no tratamento de tecidos lesionados, como queimaduras. A composição CS/PVA (1:4)+1%AN+10%IBU apresentou o melhor controle no perfil de liberação, sendo portanto, a sugerida para tal finalidade. Também pôde-se destacar que os hidrogéis apresentaram propriedades tênseis, compatíveis e adequadas para serem usadas como curativos.

Ritonavir é um fármaco inibidor de protease utilizado como monoterapia ou em combinação com outros antirretrovirais para o tratamento da infecção do Vírus da Imunodeficiência Humana em crianças. A posologia duas vezes ao dia é um desafio para crianças e o gosto amargo metálico torna ainda mais difícil a adesão ao tratamento. O objetivo deste estudo foi desenvolver e avaliar formulações de nanopartículas contendo ritonavir para obter uma liberação prolongada. Três nanopartículas foram preparadas pela técnica de deposição interfacial de polímero pré-formado, utilizando Eudragit RS100. Ritonavir 1 mg/mL foi encapsulado no núcleo composto por ácido oleico, policaprolactona triol 300 ou policaprolactona triol 900. A fase aquosa foi composta por água e polissorbato 80. As suspensões foram caracterizadas quanto a distribuição de tamanho, Span, potencial zeta, pH, teor e eficiência de encapsulação. A morfologia foi avaliada através de microscopia eletrônica de transmissão. Um estudo de degradação em fluido gástrico simulado foi realizado, bem como um estudo da liberação in vitro. Mucoadesão também foi avaliada através do tamanho de partícula e potencial zeta. O sabor das formulações foi avaliado através de painel sensorial humano com 10 voluntários. As nanopartículas preparadas com ácido oleico apresentaram tamanho de 139 nm, potencial zeta -9,4 mV, Span 0,93, pH 3,29 e teor de 71 %. Nanopartículas de PCLT 300 apresentaram tamanho médio de 559 nm, potencial zeta 5,9 mV, Span 1,66, pH foi 4,23 e teor foi 73 %. Finalmente, nanopartículas de PCLT 900 apresentaram tamanho médio de 120 nm, Span 0,83, potencial zeta 7,0 mV, pH 4,2 e teor de 81%. O ritonavir foi 100 % encapsulado em todas as formulações. Imagens de microscopia eletrônica de transmissão demonstraram partículas esféricas. A formulação de policaprolactona triol 900 foi estável por 30 dias em temperatura ambiente, enquanto as formulações de ácido oleico e policaprolactona triol 300, 15 dias. A taxa de liberação do ritonavir foi maior e mais rápida para a solução de ritonavir, comparado às nanopartículas. A taxa de degradação da formulação com ácido oleico foi maior comparada às outras formulações. Todas formulações apresentaram propriedades mucoadesivas e a avaliação do sabor indicou que o tamanho de partícula pode influenciar na percepção, já que a nanopartícula com maior tamanho promoveu piora do sabor. Development of nanostructured systems containing Ritonavir for oral administration Ritonavir is a protease inhibitor drug used as monotherapy or in combination with other antiretrovirals for the treatment of pediatric Human Immunodeficiency Virus infection. The twice daily posology is a challenge for children and the bitter metallic taste makes the adherence to the treatment even more difficult. The aim of this study was to develop and evaluate nanoparticle formulations containing Ritonavir for a sustained delivery. Three nanoparticles suspensions were prepared by interfacial deposition of preformed polymer, using Eudragit RS100. Ritonavir 1 mg mL-1 was encapsulated in the core composed by oleic acid, polycaprolactone triol 300 or polycaprolactone triol 900. The aqueous phase was composed of water and polysorbate 80. The suspensions were characterized in terms of size distribution, Span, zeta potential, pH, drug content and encapsulation efficiency. The morphology was evaluated by transmission electronic microscopy. A simulated gastric fluid degradation study was performed, as well as an in vitro drug release study. Mucoadhesion was also evaluated through particle size and zeta potential. The formulations taste was analyzed through a sensory panel with 10 volunteers. The nanoparticles prepared with oleic acid showed mean size of 139 nm, zeta potential – 9.4 mV, Span was 0.93, pH 3.29 and drug content was 71%. The polycaprolactone triol 300 nanoparticles showed mean size of 559 nm, Span was 1.66, zeta potential was 5.9 mV, pH 4.23, and drug content was 73 %. Finally, the PCLT 900 nanoparticles showed mean size of 120 nm, Span was 0.83, zeta potential was 7.0 mV, pH 4.2, and drug content was 81 %. The ritonavir was 100 % encapsulated in all prepared formulations. Transmission electronic microscopy photomicrographs demonstrated spherical particles. The polycaprolactone triol 900 formulation was stable for 30 days at room temperature, while oleic acid and polycaprolactone triol 300 formulations, 15 days. The release rate of the ritonavir was higher and faster for the free ritonavir than from nanoparticles. The degradation rate of the formulation with oleic acid showed was higher than the other formulations. The formulations tested showed mucoadhesive properties and taste evaluation indicated that particle size may influence taste perception, since the formulation with larger size of the nanoparticles, worsened the taste of suspension.

Submitted by Taciane Pereira da Costa null (tacy_mi@yahoo.com.br) on 2017-09-06T18:58:22Z No. of bitstreams: 1 Tese Taciane Pereira da Costa 2017.pdf: 17537294 bytes, checksum: 92453cef9ce9cac14205c18189b23ea4 (MD5) Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-09-15T12:39:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 costa_tp_dr_araiq_par.pdf: 1799254 bytes, checksum: 422283358da7aed332fa11af9db29eff (MD5) Made available in DSpace on 2017-09-15T12:39:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 costa_tp_dr_araiq_par.pdf: 1799254 bytes, checksum: 422283358da7aed332fa11af9db29eff (MD5) Previous issue date: 2017-08-28 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Neste trabalho scaffolds de hidroxiapatita (HA) foram sintetizados e sua superfície modificada com uma matriz polimérica (copolímero tribloco óxido de polipropileno e óxido de polietileno - PEO-PPO Pluronic®), na qual o fármaco alendronato (AL) foi incorporado, visando à liberação controlada de fármaco e o uso deste biomaterial como substituto ósseo para pessoas com osteoporose. Em uma primeira etapa, o método da dispersão sólida foi utilizado para preparar compósitos de Pluronic® e alendronato. Por meio das análises de difratometria de raios X e calorimetria exploratória diferencial (DSC) chegou-se à conclusão que a melhor amostra foi a F108AL2, que indicava uma melhor interação do polímero com o alendronato. Na segunda etapa, um template de sacrifício de esferas de sílica foi utilizado para preparar a HA porosa. As duas amostras obtidas HA200 e HA400 com tamanho de poros médios de 170nm e 350nm respectivamente foram utilizadas para sintetizar amostras de hidroxiapatita porosa com alendronato, baseando-se nas interações intermoleculares entre os íons cálcio da hidroxiapatita com os íons fosfato e amina do fármaco. As análises de espectroscopia na região do infravermelho e DSC indicaram o sucesso na incorporação do fármaco na HA. Como última etapa, o biocompósito HA porosa - Pluronic® F108 - AL foi preparado. As análises de IV, DSC e microscopia eletrônica de varredura indicaram o sucesso na modificação da superfície da HA com o polímero, bem como a presença do alendronato. Para as amostras de todas as etapas foram realizadas curvas de liberação do AL. Nas amostras Pluronic®-AL, o máximo de liberação foi alcançado em 120 min, com a amostra F108AL2 apresentando o melhor resultado. Já nas amostras HA-AL, mais de 80% do fármaco foi incorporado nas amostras porosas e 24% foi o máximo de liberação alcançado em 72h. Nas amostras do biocompósito HA-F108-AL, o melhor resultado foi observado para a amostra F108HA400AL que apresentou um comportamento distinto das outras, alcançando um máximo de liberação de 80% em 100 minutos. Após a síntese e caracterização dos biocompósitos, a segunda parte deste trabalho foi focada nos testes in vitro. Devido à falta de estabilidade no meio de cultura não foi possível realizar os testes nas amostras HA-F108-AL. Novas amostras foram preparadas baseadas em discos de hidroxiapatita preparados com a amostra HA400. O alendronato foi incorporados nesses discos com duas concentrações diferentes, 0,1mg e 1,0mg. Para as amostras HA, HAAL-0,1 e HAAL-1,0 foram realizados ensaios com osteoclastos. Os testes de atividade da fosfatase ácida tartarato-resistente e alamar blue® mostraram uma menor presença dos osteoclastos nas amostras com maior concentração de alendronato. Com os resultados positivos, um novo biocompósito foi preparado a partir de um gel formado de Pluronic® F127 e alginato juntamente com os discos de HA, duas amostras foram sintetizadas HAGEL e HAGELAL com incorporação de alendronato. Para os ensaios dessas amostras dois tipos de células foram utilizadas, uma co-cultura de osteoclastos e fibroblastos e células mesenquimais. O teste de atividade da fosfatase alcalina com as células mesenquimais indicou que as amostras poderiam estar induzindo à diferenciação destas em osteoblastos, principalmente a amostra HAGELAL. Os resultados indicam um bom potencial dos biocompósitos para uso como substituto ósseo para pessoas com osteoporose. In this work, hydroxyapatite (HA) scaffolds with surface modified by a triblock copolymer polypropylene oxide and polyethylene oxide (PEO-PPO - Pluronic®) matrix were synthesized for use as alendronate (AL) releaser, with aim to use this biomaterial as a bone graft for people with osteoporosis. In a first step, the solid dispersion method was used to prepare Pluronic® and AL composites and, through X-ray diffractometry and differential scanning calorimetry (DSC) analyzes, F108AL2 was found as the best sample with better interaction between the polymer and AL. In the second step, the porous HA was prepared by a silica spheres sacrificial template. The two samples obtained HA200 and HA400 with average pore size of 170nm and 350nm respectively were used to synthesize HA-AL samples, based on the intermolecular interactions between the HA calcium ions with the AL phosphate and amine ions. Infrared spectroscopy (IR) and DSC analyzes indicated success in drug incorporation. As the last step, the porous HA-Pluronic® F108-AL biocomposite was prepared. Scanning electron microscopy, IV and DSC analyzes indicated the success in the HA's surface modification with the polymer as well as the presence of AL. After the samples characterization of all steps, it was performed AL release curves. In the Pluronic®-AL samples, maximum release was achieved in 120 min, with the F108AL2 sample showing the best result. In the HA-AL samples, more than 80% of the drug was incorporated in the porous samples and 24% was the maximum release reached in 72h. In the HA-F108-AL biocomposite samples, F108HA400AL showed the best result, it was observed a distinct behavior, reached a maximum release of 80% in 100 minutes and remained constant. After the synthesis and characterization of the biocomposites, the second part of this work was focused on the in vitro tests. Due to the lack of stability in the culture medium, the HA-F108-AL samples could not be tested. New samples were prepared based on hydroxyapatite disks prepared with the HA400 sample. Alendronate was incorporated into these disks with two different concentrations, 0.1mg and 1.0mg. For the HA, HAAL-0.1 and HAAL-1.0 samples, osteoclast assays were performed, tartarato-resistant acid phosphatase activity and alamar blue tests showed a lower presence of osteoclasts in the samples with higher concentration of alendronate. From the positive results, a new biocomposite was prepared based in a gel formed of Pluronic® F127 and alginate with the HA disks, two samples were synthesized HAGEL and HAGELAL with incorporation of alendronate. Two cells types were used for the assays, a co-culture of osteoclasts and fibroblasts and mesenchymal cells. The alkaline phosphatase activity test with the mesenchymal cells indicated that the samples could be inducing the differentiation of these into osteoblasts, especially the sample HAGELAL (containing AL). The result indicate a good potential of the biocomposites as a bone graft for people with osteoporosis.

We present a multi-layer mathematical model to describe the the transdermal drug release from an iontophoretic system. The Nernst-Planck equation describe the basic convection-diffusion process, with the electric potential obtained by Laplace equation. These equations are complemented with suitable interface and boundary conditions in a multi-domain. The stability of the mathematical problem is discussed in different scenarios and a finite-difference method is used to solve the coupled system. Numerical experiments are included to illustrate the drug dynamics under different conditions., Comment: In Mathematical Medicine and Biology, online, 2016

Submitted by MARINA PAIVA ABUCAFY null (marina.abucafy@gmail.com) on 2016-06-28T01:55:31Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_27_06_16_corrigida.pdf: 3474917 bytes, checksum: 405eb7947595098d4116f5f388b038cd (MD5) Rejected by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: O arquivo submetido está sem a ficha catalográfica. A versão submetida por você é considerada a versão final da dissertação/tese, portanto não poderá ocorrer qualquer alteração em seu conteúdo após a aprovação. Corrija esta informação e realize uma nova submissão contendo o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2016-06-29T14:46:10Z (GMT) Submitted by MARINA PAIVA ABUCAFY null (marina.abucafy@gmail.com) on 2016-07-05T13:34:54Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_marina.pdf: 3546765 bytes, checksum: cbf086b9c8ef98e5961d1869ae54063b (MD5) Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-07-06T19:42:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 abucafy_mp_me_arafcf.pdf: 3546765 bytes, checksum: cbf086b9c8ef98e5961d1869ae54063b (MD5) Made available in DSpace on 2016-07-06T19:42:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 abucafy_mp_me_arafcf.pdf: 3546765 bytes, checksum: cbf086b9c8ef98e5961d1869ae54063b (MD5) Previous issue date: 2016-05-30 Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) O avanço no desenvolvimento de novos sistemas carreadores de fármacos tem contribuído na melhoria da qualidade de vida no que diz respeito a diminuir os efeitos colaterais dos fármacos e aumentar a sobrevida dos pacientes. Visando superar as limitações dos carreadores já explorados pela literatura, busca-se desenvolver novos materiais carreadores que apresentem maior capacidade de encapsulamento de fármaco. Entre esses novos materiais existem as redes metalo- orgânicas (MOFs), que são constituídas por ligantes orgânicos e centros metálicos que se unem formando redes cristalinas e altamente porosas. Assim, o foco desse trabalho foi sintetizar e caracterizar as MOFs a base de ciclodextrina, e diferentes metais como potássio (γ-KCD), sódio (γ-NaCD) e ferro (γ-FeCD), além de avaliar a capacidade de liberação de fármaco dessas materiais. As MOFs foram sintetizadas seguindo uma metodologia descrita na literatura, com algumas modificações: a ciclodextrina e o sal de metal foram solubilizados em água e em seguida colocados em difusão em metanol, após a formação dos cristais, os mesmos foram ativados com diclorometano. Os difratogramas de raios- X (DRX) mostraram a cristalinidade do material e a presença de picos característicos das MOFs a base de ciclodextrina, relatado na literatura. As análises térmicas (TG e DSC) confirmam a formação das redes através da ligação entre a ciclodextrina e o metal. As micrografias da microscopia eletrônica de varredura (MEV) mostram que as diferentes geometrias das estruturas formadas, como cúbicas para γ-KCD e γ-NaCD e forma de bastões para γ-FeCD, além de que após a ativação é possível evidenciar a presença de poros. O fármaco modelo, diclofenaco de sódio, foi incorporado nas MOFs, o que foi confirmado através da espectroscopia vibracional no infravermelho (IV), e os resultados mostram que o material apresenta alta eficiência de encapsulação, superior a 60%. Os perfis de liberação obtidos demonstraram um efeito de controle da liberação do fármaco em PBS, sugerindo que a liberação do fármaco ocorre devido à combinação de dois ou mais processos, como a difusão do fármaco e erosão da rede metalo-orgânica. Desta maneira, é possível afirmar que as MOFs desenvolvidas são biocompatíveis, apresentam grande capacidade de encapsular fármaco além de apresentarem comportamento de liberação controlada. The development of new drug carrier systems has contributed to improving the quality of life with respect to lessen the side effects of drugs and increase patient survival. Aiming to overcome the limitations of carriers already explored in the literature, we seek to develop new carrier materials that have higher drug encapsulation capacity. Among these new materials are the organic metallo networks (MOFs), which are formed by organic ligands and metal centers that combine to form crystalline and highly porous network. Thus, the focus of this work was to synthesize and characterize MOFs cyclodextrin basis, different metals such as potassium (γ-KCD), sodium (γ-NACD) and iron (γ-FECD), and to evaluate the release capacity of these drug materials. The MOFs were synthesized following a method described in the literature with some modifications: the cyclodextrin and the metal salt were solubilized in water and then placed in methanol diffusion after formation of the crystals, they were activated with dichloromethane. The -ray diffraction (XRD) showed the crystallinity and the presence of characteristic peaks of MOFs cyclodextrin base, reported in the literature. The thermal analysis (TG and DSC) confirmed the formation of networks by linking the cyclodextrin and the metal. The micrographs of scanning electron microscopy (SEM) show that different geometries of structures formed as cubical for γ-KCD and γ-NACD and form of sticks for γ-FECD, and that after activation is possible to demonstrate the presence of pores. The model drug, sodium diclofenac, was incorporated in MOFs, which was confirmed by vibrational infrared spectroscopy (IR), and the results show that the material has a high encapsulation efficiency greater than 60%. The obtained release profiles showed a drug release control effect in PBS, suggesting that drug release occurs due to the combination of two or more processes, such as diffusion of the drug and erosion of the metal-organic framework. In this way, we can say that the developed MOFs are biocompatible, have great ability to encapsulate the drug in addition to having controlled release behavior. FAPESP: 2014/10888-1

Submitted by JOSE LUCIO PADUA GEMEINDER null (joselucio.001@gmail.com) on 2016-04-25T18:29:44Z No. of bitstreams: 1 Desenvolvimento e avaliação de um sistema de liberação sustentadade gentamicina em biomembranas de látex natural..pdf: 3806447 bytes, checksum: 2085daed7ed043001d643072d3821b50 (MD5) Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki (arakaki@reitoria.unesp.br) on 2016-04-28T11:46:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 gemeinder_jlp_me_par.pdf: 1312605 bytes, checksum: d4d9f5ddbf7b73686ebffc2274edb306 (MD5) Made available in DSpace on 2016-04-28T11:46:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 gemeinder_jlp_me_par.pdf: 1312605 bytes, checksum: d4d9f5ddbf7b73686ebffc2274edb306 (MD5) Previous issue date: 2016-03-15 Sistemas de liberação de fármacos são fundamentais para promoção de ações terapêuticas, dentre eles os sistemas transdérmicos que representam uma alternativa frente às propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos fármacos. Através deste sistema é possível controlar sua liberação e manter a concentração por um longo período. Devido a ascendência da população idosa e das enfermidades que os acometem, o desenvolvimento destes sistemas é primordial para uma melhor adesão e conforto do paciente. Atualmente, diversos polímeros, principalmente os naturais, são usados para este fim. A membrana látex natural (NRL) extraído da seringueira Hevea brasiliensis, destaca-se por suas propriedades físicas, por ser um polímero renovável e extensamente utilizado para a produção de biomembranas. Vários estudos demonstraram atividades angiogênicas, de neovascularização, e de reparação tecidual deste biopolímero. O sulfato de gentamicina, um antimicrobiano da classe dos aminoglicosídeos, inibe o crescimento de vários micro-organismos Gram-positivos e Gram-negativos, agindo principalmente na inibição da síntese proteica bacteriana por ligação ribossomal (30S). Neste sentido, o objetivo deste estudo foi desenvolver um novo sistema de liberação sustentada incorporando o sulfato de gentamicina ao látex natural, utilizando-o como carreador do fármaco, aumentando a atividade deste biopolímero. Com o intuito de caracterizar as propriedades físico-química das biomembranas, foram utilizados alguns métodos como a microscopia eletrônica por varredura (MEV), resistência mecânica e a espectroscopia por infravermelho (FTIR-ATR), antes e após da incorporação do fármaco. Buscou-se entender o comportamento da taxa de liberação frente aos diferentes meios e verificar a atividade antimicrobiana após incorporação do fármaco no látex. As biomembranas foram preparadas por casting, em moldes de teflon®, seguida de secagem à temperatura ambiente. A imagem da MEV demonstrou a incorporação da gentamicina ao látex, observada na superfície da biomembrana. A resistência mecânica mostrou um aumento na tensão máxima com a incorporação da gentamicina quando comparada ao látex puro, apesar de não ter havido alteração no módulo de Young, 1,3 – 1,9 Mpa, valores reportados na literatura para NRL. Observou-se que no FTIR-ATR não houve mudança nos espectros após a mistura dos compostos, uma vez que as bandas de absorção foram preservadas e não houve novos picos. Com a liberação do fármaco em diferentes meios, durante 6 dias, foi possível constatar uma variação do burst release e do tempo de liberação, no qual destaca-se uma maior liberação em meio ácido e básico devido a uma maior biodisponibilidade de absorção nestes meios. O látex não alterou a atividade antimicrobiana da gentamicina frente às cepas de Staphylococcus aureus e Escherichia coli, predominante em infecções por queimaduras e feridas, apresentando respectivamente halos de inibição de 28,4 mm e 19,5 mm frente aos 15,0 mm referidos na literatura. Estes resultados reforçam que o látex pode ser usado como um carreador de fármacos, mostrando ser uma alternativa interessante de curativo/adesivo para uso tópico. Drug delivery systems (DDS) are fundamental to promoting therapeutic actions, including transdermal systems that represent an alternative for pharmacokinetic and pharmacodynamic drugs properties. Through this system it is possible to control its release and to maintain its concentration for a long period. Due to population ageing and the diseases that affect them, the development of these systems is the key to improve compliance and patient comfort. Nowadays, many polymers, especially from natural source are used for this purpose. The natural rubber latex (NRL) extracted from Hevea brasiliensis stands out for its physical properties, for being a renewable polymer and widely used for the biomembranes production. Several studies have showed angiogenic and neovascularization activities besides tissue repair of this biopolymer. Gentamicin sulfate, an aminoglycosides class antimicrobial, inhibits the growth of several Gram-positive and Gram-negative microorganisms, acting in the bacterial protein synthesis through ribosomal biding (30S). Therefore, the aim of this study was to develop a new sustained gentamicin sulfate release system using NRL as a drug carrier, increasing the activity of this biopolymer. In order to characterize the biomembranes physicochemical properties, they were analyzed by some methods like scanning electron microscopy (SEM), mechanical strength (by tension) and infrared spectroscopy (FTIR-ATR), before and after the drug incorporation. In addition, it was attempted to understand the release rate behavior among the different media and to verify the antimicrobial activity of the drug after its incorporation into the latex. The biomembranes were prepared by casting on Teflon® mold, and then dried at room temperature. The SEM micrographs proved the incorporation of the gentamicin into the latex, observed at the biomembrane surface. The mechanical strength showed an increase in the maximum stress with the gentamicin incorporation when compared to pure latex, although there have been no change in the Young`s modulus between 1.3-1.9 MPa, values reported in the literature for the NRL. It was observed in the FTIR-ATR that there was no change in the spectra after mixing the compounds, since the absorption bands have been preserved and there were no new peaks. The release of the drug in different media, for 6 days, showed a variation in the time and in the burst release, which highlights a higher release in acid and base media due to a higher absorption bioavailability in these media. The latex did not change the gentamicin antimicrobial activity against Staphylococcus aureus and Escherichia coli strains, prevalent in burns and wounds infections, showing inhibition halos of 28.4 mm and 19.5 mm against the 15.0 mm literature referred. These results emphasize that the NRL can be used as a drug carrier, showing to be an interesting alternative of a dressing/adhesive for topical use.

CNPq Hidróxidos duplos lamelares são materiais inorgânicos, estruturados bidimensionalmente, dotados de carga elétrica e com capacidade de interagir e carrear moléculas orgânicas. Proporcionam aumento de solubilidade, estabilidade e alteração na liberação da molécula intercalada ou adsorvida. A presente dissertação objetivou o aumento da taxa de dissolução aquosa do hipoglicemiante glibenclamida utilizada no tratamento do diabetes mellitus tipo II, para tanto realizou-se a adsorção do fármaco em HDLs do tipo Mg2Al(OH)8(Cl).nH2O e Zn2Al(OH)8(Cl).nH2O. Os sistemas foram obtidos através de síntese por co-precipitação e caracterizados pelas técnicas: análise elementar; difratometria de raios X; espectroscopia na região do infravermelho (FTIR), microscopia eletrônica de varredura (MEV) e calorimetria exploratória diferencial (TGA-DSC) acoplada à espectrometria de massa (MS). O percentual de glibenclamida nos sistemas segundo a análise elementar foi de 25,23% para Mg2Al(OH)8(Cl).nH2O e de 26,85% para Zn2Al(OH)8(Cl).nH2O, observou-se retardamento de 130°C na decomposição do fármaco em Zn2Al(OH)8(Cl).nH2O e alteração na estrutura cristalina em ambos os sistemas. Para a avaliação das alterações do perfil de dissolução, os sistemas foram submetidos ao teste de dissolução usando meio ácido com pH 1,2 e meio básico com pH 7,3, no qual, foi observado o aumento de 500% na taxa de dissolução da glibenclamida no HDL Mg2Al(OH)8(Cl).nH2O e de 300% na taxa de dissolução de Zn2Al(OH)8(Cl).nH2O em meio básico. Assim, pode-se concluir que os novos sistemas obtidos apresentaram aumento significativo da taxa de dissolução da glibenclamida podendo portanto, ser considerados como promissores para aplicações tecnológicas futuras. HDLs are inorganic materials, two-dimensionally structured, equipped with electric charge and the ability to interact and caries organic molecules. Provide increased solubility, stability and change in the release of the intercalated or adsorbed molecule. This work aimed to increase the aqueous solubility of hypoglycemic glibenclamide, used in the treatment of diabetes mellitus type II, for both held the adsorption of the drug in the HDLs type Mg2Al(OH)8(Cl).nH2O and Zn2Al(OH)8(Cl).nH2O. The systems were obtained through synthesis by co-precipitation and characterized by the techniques: elemental analysis; X-ray diffraction; scanning electron microscopy (SEM); in the infrared spectroscopy (FTIR), scanning electron microscopy (SEM) and differential scanning calorimetry (DSC-TGA) coupled with mass spectrometry (MS). The loading of the glibenclamide in the systems according to the elemental analysis was 25.23% for Mg2Al(OH)8(Cl).nH2O and 26.85% for Zn2Al(OH)8Cl.nH2O, the retardation was observed 130° C the decomposition of the drug in Zn2Al(OH)8(Cl).nH2O and also to change the crystalline structure of both systems. For the evaluation of the change of the dissolution profile systems were subjected to the dissolution test using pH 1.2 with acidic and basic medium at pH 7.3, which showed an increase of 100% in the solubility of glibenclamide in LDH Mg2Al (OH)8(Cl).nH2O and 60% Zn2Al (OH)8(Cl).nH2O. Thus, one may conclude that the obtained new systems have provided substantial increase of the solubility of glibenclamide and can therefore be considered promising for future technological applications.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Among skin diseases, atopic dermatitis is characterized as a chronic inflammatory, it is widely used corticosteroids, including betamethasone dipropionate. Allied to this, Borago officinalis L. seed oil has fatty acids important in the structure and function of the skin. Thus, with the use of nanotechnology and lyophilization it is possible to improve some properties of substances and developing innovative effective therapies. Therefore, this study aimed to develop cream gels from the lyophilized product of lipid-core nanocapsules suspensions containing the oil of the Borago officinalis L. (borage oil) associated or not with betamethasone dipropionate drug, for their application in the treatment inflammatory skin diseases. The nanocapsules suspension were prepared by the interfacial of the preformed polymer method, and after characterization, dehydrated by lyophilization. Dehydrated products were evaluated relative to the yield, mean particle size after redispersion in water, the particle size distribution, drug content, resuspension index, morphological analysis and in vitro drug release. Furthermore, the preparation and characterization of cream gels were made, followed by an in vitro drug permeation study based on semi-solid formulations and the evaluation of the efficacy in an experimental model of contact dermatitis. The suspensions showed nanometric particle size (185-210 nm) polydispersion index below 0.10, slightly acidic pH (6.0-6.5), absence of nanocrystals and distribution of the drug in the core. The drug content was 0.25 ± 0.01 mg mL-1 betamethasone, and the encapsulation efficiency was approximately 100%. For lyophilization, the dehydrated products had particle size in the nanometer range (190-250 nm), polydispersity below 0.35, resuspension index close to unity, yield around 93% and the concentration of betamethasone close to theoretical. The release profile of betamethasone dipropionate from nanocapsules and redispersed products presented control the release and monoexponential model. The cream gels presented pH (6.0-6.5) and drug content close to the theoretical (0.5 mg / g). Rheograms exhibited non-Newtonian flow behavior, following the model of Herschel-Bulkley. In vitro skin permeation/penetration indicated that betamethasone dipropionate is capable of achieving the different skin layers, however, cream gels not associated with drug was detected in the receptor medium. For efficacy in vivo, contact dermatitis model was capable of causing tissue damage with changes in enzyme activities of the purinergic system. Among the different treatments, cream gels containing borage oil and betamethasone dipropionate nanostructures with alternating treatment showed the best dermatological efficacy, immunological and reduced oxidative damage in tissues evaluated. Entre as doenças de pele, a dermatite atópica se caracteriza como inflamatória crônica, sendo os corticosteroides amplamente utilizados, entre eles o dipropionato de betametasona. Aliado a isso, o óleo de semente de Borago officinalis L. possui ácidos graxos importantes na estrutura e função da pele. Ainda, com o uso da nanotecnologia é possível melhorar algumas propriedades de substâncias, desenvolvendo terapias inovadoras e eficazes. Nesse sentido, este trabalho objetivou desenvolver géis-creme a partir do produto liofilizado de suspensões de nanocápsulas de núcleo lipídico contendo o óleo de Borago officinalis L (óleo de borragem) associado ou não com o fármaco dipropionato de betametasona, visando sua aplicação no tratamento de doenças inflamatórias da pele. As suspensões de nanocápsulas foram preparadas pelo método de deposição de polímero pré-formado e, após, caracterização, desidratadas por liofilização. Os produtos secos foram avaliados em relação ao rendimento ponderal, tamanho médio de partículas após redispersão em água, distribuição de tamanho de partícula, teor de fármaco, índice de ressuspensão, análise morfológica e liberação in vitro do fármaco. Além disso, a preparação e a caracterização dos géis-creme foram, também, realizadas, seguido de um estudo de permeação in vitro do fármaco a partir das formulações semissólidas e a avaliação da eficácia em modelo experimental de dermatite de contato. As suspensões apresentaram tamanho de partícula nanométrico (185-210 nm), índice de polidispersão abaixo de 0,10, pH levemente ácido (6,0-6,5), ausência de nanocristais e distribuição do fármaco no núcleo. O teor de fármaco foi de 0,25 ± 0,01 mg/mL de betametasona e a eficiência de encapsulamento foi de, aproximadamente, 100%. Em relação à liofilização, os produtos desidratados mostraram tamanho de partícula na escala nanométrica (190-250 nm), polidispersão abaixo de 0,35; índice de ressuspensão próximo à unidade, rendimento em torno de 93% e concentração de betametasona próximo ao valor teórico. O perfil de liberação do fármaco a partir das nanocápsulas e dos produtos redispersos apresentou controle da liberação e modelo monoexponencial. Os géis-creme apresentaram valores de pH entre 6,0 e 6,5 e teor de fármaco próximo ao teórico (0,5 mg/g). Os reogramas exibiram comportamento de fluxo não Newtoniano, seguindo o modelo de Herschel-Bulkley. O teste in vitro de permeação/penetração indicou que o dipropionato de betametasona é capaz de atingir as diferentes camadas da pele; no entanto, o gel-creme com fármaco não associado foi detectado no meio receptor. Em relação à eficácia in vivo, o modelo de dermatite de contato foi capaz de causar dano tecidual, com alterações nas atividades das enzimas do sistema purinérgico. Entre os diferentes tratamentos, os géis-creme contendo o óleo de borragem e o dipropionato de betametasona nanoestruturados com tratamento alternado foram os que apresentaram melhor eficácia dermatológica, imunológica e redução do dano oxidativo nos tecidos avaliados.

Mestrado em Ciência e Engenharia de Materiais Submitted by Daisy Tavares (daisytavares@ua.pt) on 2015-06-03T15:50:47Z No. of bitstreams: 1 Tese.pdf: 3835107 bytes, checksum: 2740b235437bed8114f22334c920c0ca (MD5) Made available in DSpace on 2015-06-03T15:50:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese.pdf: 3835107 bytes, checksum: 2740b235437bed8114f22334c920c0ca (MD5) Previous issue date: 2014-09-23

Mestrado em Ciência e Engenharia de Materiais A Drug Delivery System (DDS) may provide the precise transportation of the medical drug inside the patient’s body, directly to the pathological area or alternatively it may be also locally administrated. Once at the site of interest, the ideal DDS is expected to release the drug in a sustained manner according to the specific needs of the patient. As compared to other routes of drug administration, an appropriately designed DDS which active components are conveniently targeted should also ensure the desired in situ treatment without harmful effects of the drug over healthy tissues. The inorganic part of the human bone is mainly composed by hydroxyapatite (Ca10(PO4)6(OH)2) (HAP). Chitosan (CH), a natural polymer, is a linear glucose based polysaccharide. These two compounds are non-toxic, biodegradable and highly biocompatible and hence widely used for various biomedical applications (DDS, tissue engineering, implants, etc.). Moreover, some unique features including the amphiphilicity and good mucoadhesive properties of chitosan together with the ability of HAP to adsorb and then release different chemical species make these compounds challenging materials for DDS design. The present work addresses the combination of HAP and CH with a drug model aimed at engineering a DDS with a controlled drug release. Dexamethasone (DEX) is the drug model here selected. DEX is a corticosteroid with anti-inflammatory, antineoplastic and immunosuppressant effects, which is used for the treatment of various diseases like endocrine, dermatologic and neoplastic disorders and cancer among others. In the present research, composite granules with different ratios of HAP and CH components were produced by spray drying aqueous suspension of HAP, chitosan and DEX. To reduce polymer swelling, Glutaraldehyde (GA) was used to cross-link CH. Granules were also produced by a double spray drying technique, which so far has not been yet reported in the literature. The morphology and crystal phase composition of the produced granules were evaluated by scanning electron microscopy (SEM), N2 adsorption using the BET isotherm (BET), and X-ray diffraction (XRD). The obtained results showed that the variation of (HAP/CH) ratio affected the morphology of the granules as when that ratio increases the granules morphology changes from spherical with rough surface to a shape with concavities and smooth surface. Regarding the granules obtained by double spray drying, their morphological characteristics indicated that a core-shell structure was obtained. The drug release experiments were carried out by immersing the DEX loaded granules into phosphate buffer solution (PBS), kept at 37 °C under constant stirring. Aliquots of PBS were withdrawn after different times and their drug content evaluated by UV-Vis spectroscopy at λ= 241,5 nm. The results showed that granules with different composition could display different drug release patterns: HAP/CH granules cross-linked with GA (0,2 wt %) exhibit a more sustained drug release than granules with the same HAP/CH ratio without modification; as for double spray dried granules, a characteristic profile with a double plateau was observed, in line with a core-shell structure. Attempting to elucidate the mechanisms underlying DEX release, different mathematical models were compared with the measured release profiles. It was found that Peppas-Sahlin and Weibull equations are appropriate models for predicting the drug release from the produced granules. In conclusion, the cross-linking and morphology engineering (core-shell structure) via double spray drying allowed improving DEX release profile of HAP/CH DDSs. Um sistema de libertação de fármacos (DDS) pode transportar de forma precisa o fármaco para o sítio alvo,,i.e., directamente para a zona patológica ou ser administrado localmente. Uma vez no local de interesse, o DDS deve libertar o fármaco de forma controlada, de acordo com as necessidades específicas do paciente, garantindo in situ o tratamento desejado, sem efeitos nocivos sobre os tecidos saudáveis. A parte inorgânica do osso humano é composta principalmente por hidroxiapatite (Ca10(PO4)6(OH)2) (HAP). O quitosano (CH), um polímero natural e abundante. Para além de altamente biocompatíveis estes dois compostos são biodegradáveis, podendo ser utilizados em várias aplicações biomédicas (DDS, engenharia de tecidos, implantes, etc.). Além disso, as características de anfifilicidade e as boas propriedades mucoadesivas do quitosano, somadas à capacidade da HAP para absorver diferentes espécies químicas fazem destes compostos materiais desafiantes para um projecto de DDS. O presente trabalho aborda a combinação de HAP com CH para produção de um DDS. A dexametasona (DEX), que é um corticosteróide com acção anti-inflamatória, anti-neoplásica e efeitos imunossupressores, foi o fármaco modelo seleccionado. Neste trabalho produziram-se grânulos compósitos, com diferentes proporções de HAP e CH, por atomização de suspensões aquosas de HAP, quitosano e DEX. Utilizou-se glutaraldeído (GA) para reticular o CH e procedeu-se também à dupla atomização dos grânulos, uma técnica ainda não reportada na literatura. Os ensaios de libertação do fármaco foram efectuados por imersão dos grânulos carregadas com DEX em solução de fosfato tampão mantida a 37 ° C e sob agitação constante. Alíquotas de PBS foram retiradas após diferentes períodos de tempo e a sua concentração de fármaco avaliada por UV-Vis a λ = 241,5 nm. As características morfológicas e a composição de fases cristalinas dos grânulos atomizados foram avaliadas por micróscopia eletrónica de varrimento (SEM), por adsorção de N2 usando a isotérmica de BET e por difração de raios-X (XRD). Os resultados obtidos mostraram que a variação da razão (HAP / CH) afectou a morfologia dos grânulos: quando a razão aumenta a morfologia dos grânulos evolui de esférica e rugosa para lisa e com concavidades. Por outro lado as características morfológicas dos grânulos duplamente atomizados indicam uma estrutura core-shell. No que se refere aos resultados de libertação de DEX, verificou-se que grânulos de composição diferente evidenciam perfis de libertação distintos: os grânulos reticulados com GA (0,2 %) apresentam uma curva de libertação mais lenta do que a observada para os grânulos com igual razão HAP/CH mas não modificados; quanto aos grânulos com dupla atomização, estes apresentam um padrão de libertação característico, com duplo patamar, em linha com a referida estrutura core-shell. Na tentativa de elucidar os mecanismos subjacentes à libertação de DEX, compararam-se os perfis medidos com diferentes modelos matemáticos. Verificou-se que o padrão de libertação da DEX pode ser adequadamente descrito pela equação de Peppas-Sahlin e de Weibull. Em conclusão, a reticulação e a engenharia de morfologia (estrutura core-shell) pela via da dupla atomização permitiram melhorar o perfil de libertação de DEX do DDS à base de grânulos compósitos de HAP/CH.

Sistemas poliméricos formadores de filmes representam uma nova e pouco explorada tecnologia em sistemas capazes de proteger a pele ou feridas e ainda liberar fármacos de forma controlada. Este trabalho teve como objetivo estudar o uso de materiais poliméricos híbridos ureasil-poliéter sintetizados pelo processo sol-gel como sistema formador de filmes contendo o fármaco modelo sulfadiazina de prata. O tempo de formação do filme pode ser controlado através da modificação da razão precursor/catalisador utilizada durante as etapas de hidrólise e condensação. Os resultados mostraram que a proporção precursor/catalisador influencia as características visuais do filme e o seu tempo de formação. A proporção precursor/catalisador igual a 20,8 m/v foi considerada ideal por proporcionar a formação de filmes homogêneos e transparentes em um tempo menor que cinco minutos. O perfil de liberação da sulfadiazina de prata é dependente das características das matrizes: matrizes mais hidrofóbicas como ureasil-POP levam a uma liberação lenta, devido principalmente ao baixo intumescimento da matriz. A matriz mais hidrofílica ureasil-POE possui grande capacidade de intumescer o quefavorece uma liberação mais rápida do fármaco. O conjunto de resultados apresentado revela a possibilidade de utilização futura destes sistemas no tratamento de feridas causadas por queimaduras. Film forming polymeric systems represents a new and unexplored technology of systems forskin or wounds protection and for controlled drug release. The aim of this work was to study the use of polymeric organic-inorganic ureasil-polyether hybrids synthesized by the sol-gel process as film forming system containing silver sulfadiazine as model drug. The film formationtime can be controlled by changing the precursor/catalyst ratio used during the step of hydrolysis and condensations. The results showed that the precursor/catalyst proportion influences both the visual characteristics and time required to form the film. The precursor/catalyst ratio equal to 20.8 m/v was considered ideal due to promote the homogeneous and transparent film formation in less than 5 minutes. The release profile of sulfadiazine is dependent on the characteristics of the matrixes: matrix more hydrophobic as ureasil-POP provided a slowed released mainly due to the low swelling of the matrix. The more hydrophilic ureasil-POE matrix presents a large capacity to swell and favors the faster release of the drug. The set of results showed the possibility of future use of these systems for treating wounds caused by burns.

Submitted by Vitor Silverio Rodrigues (vitorsrodrigues@reitoria.unesp.br) on 2014-05-27T11:25:25Z No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-05-27T14:47:07Z : No. of bitstreams: 1 2-s2.0-78649873477.pdf: 487793 bytes, checksum: dbf83a0b4e64cc2b2d29c8dbe2901fe3 (MD5) Made available in DSpace on 2014-05-27T11:25:25Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-12-13 Com o avanço da tecnologia e das pesquisas envolvendo liberação de fármacos, modernização de testes e maior ênfase da previsibilidade de efeitos terapêuticos por meio dos testes in vitro, os testes de dissolução e os estudos de perfis de dissolução têm ganhado cada vez mais importância. Apesar de terem sido introduzidos inicialmente como uma forma de caracterizar o perfil de liberação de fármacos pouco solúveis, atualmente os testes de dissolução fazem parte das monografias de quase todas as formas farmacêuticas sólidas orais. Este trabalho teve como objetivo estudar o perfil de dissolução (porcentagem de fármaco dissolvido versus tempo) dos medicamentos de referência, genérico e similar contendo cefalexina 500 mg na forma farmacêutica de cápsulas. Foram analisadas três especialidades farmacêuticas (referência, genérico e similar), os quais foram submetidos ao teste de dissolução e perfil de dissolução in vitro. Os resultados obtidos no teste de dissolução permitem concluir que as amostras encontraram-se de acordo com as especificações e o perfil de dissolução deste medicamento, nesta forma farmacêutica, é considerado de dissolução rápida (85% de fármaco dissolvido em 15 minutos). Portanto, existe uma grande semelhança entre as curvas obtidas, o que sugere que se trata de equivalentes farmacêuticos. With recent advances in technology and research into drug delivery, the modernization of tests and greater emphasis on the predictability of therapeutic effect by means of in vitro tests, the dissolution test and the study of dissolution profiles are gaining more and more importance. Though introduced initially as a way of characterizing the release profile of poorly soluble drugs, dissolution tests are currently part of pharmacopoeial monographs on almost all the oral solid pharmaceutical forms. The objective of this study was to determine the dissolution profile (percent drug dissolved versus time) of the pioneer brand, generic and similar pharmaceutical capsules containing 500mg cephalexin. Three pharmaceutical brands (reference, generic and similar) were subjected to the dissolution test and in vitro dissolution profiles were recorded. From the results of the dissolution test, it was concluded that the samples met the acceptance criterion, as no difference was observed in the percentage of the drug dissolved in a standard time. The dissolution profile indicated that this medicine, in this pharmaceutical form, dissolves readily (85% of the drug dissolved in 15 minutes) and the curves showed great similarity, suggesting that the 3 brands are pharmaceutically equivalent. Curso de Ciências Farmacêuticas Centro de Ciências da Vida Pontifícia Universidade Católica de Campinas, PUCCAMP, Campinas, SP Faculdade de Ciências da Saúde Curso de Farmácia Universidade Metodista de Piracicaba, UNIMEP, Piracicaba, SP Departamento de Fármacos e Medicamentos Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara UNESP, Rodovia Araraquara-Jaú, km 1, CEP. 14801-902 - Araraquara SP Departamento de Fármacos e Medicamentos Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara UNESP, Rodovia Araraquara-Jaú, km 1, CEP. 14801-902 - Araraquara SP

Studies about the inorganic nanoparticles applying for non-viral release of biological and therapeutic species have been intensified nowadays. This work reviews the preparation strategies and application of layered double hydroxides (LDH) as carriers for storing, carrying and control delivery of intercalated species as drugs and DNA for gene therapy. LDH show low toxicity, biocompatibility, high anion exchange capacity, surface sites for functionalization, and a suitable equilibrium between chemical stability and biodegradability. LDH can increase the intercalated species stability and promote its sub-cellular uptake for biomedical purposes. Concerning the healthy field, LDH have been evaluated for clinical diagnosis as a biosensor component.

Submitted by Guilherme Lemeszenski (guilherme@nead.unesp.br) on 2013-08-22T18:48:48Z No. of bitstreams: 1 S0100-40422010000100013.pdf: 301580 bytes, checksum: c49b2e5ea5d0c8210c7e7d88feaf2818 (MD5) Made available in DSpace on 2013-08-22T18:48:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 S0100-40422010000100013.pdf: 301580 bytes, checksum: c49b2e5ea5d0c8210c7e7d88feaf2818 (MD5) Previous issue date: 2010-01-01 Made available in DSpace on 2013-09-30T19:38:52Z (GMT). No. of bitstreams: 2 S0100-40422010000100013.pdf: 301580 bytes, checksum: c49b2e5ea5d0c8210c7e7d88feaf2818 (MD5) S0100-40422010000100013.pdf.txt: 27615 bytes, checksum: 82eff2569bc0dde25c423ff69b5c87d3 (MD5) Previous issue date: 2010-01-01 Submitted by Vitor Silverio Rodrigues (vitorsrodrigues@reitoria.unesp.br) on 2014-05-20T13:12:10Z No. of bitstreams: 2 S0100-40422010000100013.pdf: 301580 bytes, checksum: c49b2e5ea5d0c8210c7e7d88feaf2818 (MD5) S0100-40422010000100013.pdf.txt: 27615 bytes, checksum: 82eff2569bc0dde25c423ff69b5c87d3 (MD5) Made available in DSpace on 2014-05-20T13:12:10Z (GMT). No. of bitstreams: 2 S0100-40422010000100013.pdf: 301580 bytes, checksum: c49b2e5ea5d0c8210c7e7d88feaf2818 (MD5) S0100-40422010000100013.pdf.txt: 27615 bytes, checksum: 82eff2569bc0dde25c423ff69b5c87d3 (MD5) Previous issue date: 2010-01-01 Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Fundação para o Desenvolvimento da UNESP (FUNDUNESP) In this paper we describe the preparation poly (L-lactide) (PLA) nanocapsules as a drug delivery system for the local anesthetic benzocaine. The characterization and in vitro release properties of the system were investigated. The characterization results showed a polydispersity index of 0.14, an average diameter of 190.1± 3 nm, zeta potential of -38.5 mV and an entrapment efficiency of 73%. The release profile of Benzocaine loaded in PLA nanocapsules showed a significant different behavior than that of the pure anesthetic in solution. This study is important to characterize a drug release system using benzocaine for application in pain treatment. Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Departamento de Engenharia Ambiental Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Departamento de Física e Química Universidade Estadual de Campinas Departamento de Bioquímica Universidade Federal do ABC Centro de Ciências Naturais e Humanas Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Departamento de Engenharia Ambiental Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Departamento de Física e Química

This work aimed to study the interaction of the drug pyrimethamine (PIR) and sulfadiazine (SDZ) with the biopolymer chitosan chemically modified with glutaraldehyde, after immobilization of copper (Quit-Cu). The release of these drugs in buffer pH 7.0 was also studied by heat-conduction calorimetry at 298 K. The matrices of chitosan modified with glutaraldehyde (QUIT-GLT) were used for immobilization of ions Cu (II), obtaining the material Quit-Cu. This material has 2.347 x 10-5 mol.g-1 of copper. It was obtained values of the interaction energies (Qint) and the amount of PIR and SDZ interacting with Quit-Cu matrix (Nint) at 298 K. Langmuir isotherm described the adsorption equilibrium behaviour in the entire concentration range studied. Negative values found for Gibbs free energy of the PIR and SDZ, ΔG = -16.7 ± 0.4 KJmol-1 and ΔG = - 15.7 ± 0.6 KJmol-1 respectively, confirm the feasibillity of procedures and their spontaneous nature. The release of the drugs from Quit-Cu was also estimated by calorimetry. The data obtained could be described by the model of Power Low. The n values obtained from the fits indicate an anomalous release of PIR and SDZ from Quit-Cu. PIR had a release rate higher than SDZ and a time of release lower than SDZ ( k = 11,31x10-2, 36 min to PIR and K=8,84x10-2, 60 min to SDZ). The results of PIR release were about 40 times greater than the inhibitory concentration dose of the PIR to toxoplasmosis DHFR (0.25 μM), suggesting that the material could be a good carrier to this drug. Este trabalho teve como objetivo o estudo da interação dos fármacos pirimetamina (PIR) e sulfadiazina (SDZ) com o biopolímero quitosana modificado quimicamente com gluteraldeído e tendo cobre imobilizado (Quit-Cu), bem como o estudo de liberação desses fármacos em tampão pH 7,0 através da calorimetria isotérmica. As matrizes de quitosana modificadas com gluteraldeído (Qui-GLT) foram utilizadas para imobilização de íons Cu(II), obtendo o material Quit-Cu contendo 2,347 x 10-5 mols.g-1 de cobre. Utilizando a calorimetria isotérmica obtiveram-se valores das energias de interação (Qint) e da quantidade de fármaco que interage (Nint) com a matriz Quit-Cu, a 298 K. Os dados obtidos ajustaram-se ao modelo de Langmuir. Valores negativos encontrados para a energia livre de Gibbs da PIR e da SDZ, ΔG = −16,7 ± 0,4 KJmol−1 e ΔG = − 15,7 ± 0,6 KJmol−1 respectivamente, confirmam a viabilidade dos processos e a natureza espontânea dos mesmos. O processo de liberação dos fármacos da matriz Quit-Cu também foi avaliado por calorimetria e os dados obtidos ajustados ao modelo da lei das potências. Os valores de n obtidos dos ajustes indicam que tanto a PIR como a SDZ tem mecanismo de liberação anômalo. A PIR teve uma taxa de liberação maior da matriz Quit-Cu com um tempo menor (k = 11,31x10-2 em 36min) em relação à SDZ (k=8,84x10-2 em 60min). Os resultados de liberação da PIR foram cerca de 40 vezes maior que a concentração da dose inibitória da PIR para DHFR da toxoplasmose (0,25μM), existindo, portanto possibilidades de ser um bom carreador deste fármaco.

Micropartículas formadas por blendas de P(HB-HV) com PCL apresentam aumento da porosidade com o aumento do percentual de PCL. Considerando-se a influência de poros na velocidade de liberação de fármacos, bem como a ausência de estudos que correlacionem quantitativamente perfis de liberação e características morfológicas de micropartículas de P(HB-HV), o objetivo desse trabalho consistiu na preparação e caracterização de micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL em diferentes proporções, buscando-se essa correlação para perfis de liberação de dois fármacos-modelo lipofílicos e ionizáveis (diclofenaco e indometacina). A técnica de emulsificação/evaporação do solvente foi empregada na preparação das micropartículas, com eficiência de encapsulação de cerca de 85 %. As micropartículas apresentaram formato esférico e interior oco. O diâmetro médio dos sistemas (122 μm a 273 μm) foi dependente da concentração de PCL, apresentando polidispersão inferior a 1,8. A metodologia de preparação das micropartículas influenciou no processo de cristalização do P(HB-HV). Adicionalmente, a indometacina atuou como um antiplastificante desse polímero. A liberação dos fármacos foi sustentada, cuja velocidade aumentou com o aumento da concentração de PCL. Tais perfis foram descritos por uma equação biexponencial. A partir do ajuste dos dados de liberação à equação de Baker-Lonsdale, determinou-se o produto DCs,m entre o coeficiente de difusão aparente dos fármacos e sua solubilidade na matriz. O logaritmo natural de DCs,m foi diretamente proporcional ao percentual de PCL. Além disso, o fator de porosidade-tortuosidade relativo mostrouse inversamente proporcional à razão entre a área superficial e o quadrado do raio das micropartículas. A partir dos resultados desse estudo, sugeriu-se que o diclofenaco encontra-se associado às micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL na forma de aglomerados nanométricos, enquanto que a indometacina é solubilizada pela matriz polimérica. Além disso, demonstrou-se que o controle da liberação pode ser efetuado pela modulação da morfologia das micropartículas. Microparticles composed of P(HB-HV)/PCL demonstrate an increase in porosity with a concomitant increase in PCL concentration. Several reports indicate that pores are able to increase the rate of drug delivery. Up to now, there is a lack of information regarding the correlation between the drug release profiles and the P(HB-HV) microparticles morphology. In this context, the objectives of the current work were the preparation and the characterization of microparticles composed of P(HB-HV) and P(HB-HV)/PCL in different proportions in order to obtain a correlation between the microparticles morphology and the release profiles, using two lipophilic and ionizable drug-models, diclofenac and indomethacin. Microparticles, prepared by emulsion/solvent evaporation technique, presented encapsulation efficiencies about 85 %. The SEM analyses showed hollow and spherical microparticles. Their average diameters (122 μm to 273 μm) were dependent on the PCL concentration, and the polydispersity values were lower than 1.8. DSC analyses showed that the preparation process influenced on the P(HB-HV) crystallization. Additionally, Tg values indicated that indomethacin was an antiplasticizer agent of P(HB-HV). The drug release from the microparticles showed sustained profiles. The release rate was faster with the increase in the PCL concentration. The profiles were described by a biexponential equation. After the adjustment of the release data to the Baker- Lonsdale equation, it was possible to determine the value of the product between the drug apparent diffusion coefficient and the drug solubility in the matrix (DCs,m) for each formulation. The logarithms of such values were directly proportional to the PCL percentual. Besides, the relative porosity-tortuosity factor of the microparticles was inversely proportional to the ratio of their specific surface areas and the square of their radius. Based on the obtained results, it was proposed that the diclofenac is associated to the microparticles as nanometric agglomerates, while indomethacin was molecularly dispersed in the polymeric matrix. In addition, results demonstrated that the release can be modulated by controlling the microparticle morphology.

Submitted by Vitor Silverio Rodrigues (vitorsrodrigues@reitoria.unesp.br) on 2014-05-27T11:22:00Z No. of bitstreams: 0 Made available in DSpace on 2014-05-27T11:22:00Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-10-01 Liposomes (LP) are colloidal systems with ability to compartmentalize therapeutic molecules in order to improve biological activity, decreases the potential toxicity, and to obtain prolonged effect. In this work it was discussed the role of the various liposomes types to encapsulate drug molecules able to provoke some immunological response (drugs, antigens and DNA). The effect of the liposomes and the parameters about the formation of the structures are also analyzed. Detailed literature review shows that, depending on the molecules polarity and the superficial charge of the liposome structures, the system may be efficiently used to optimize the therapeutic effects by means of the release control or through a drug delivery mechanism. Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas Departamento de Fármacos e Medicamentos Faculdade de Ciências Farmacêuticas - UNESP, Rodovia Araraquara-Jaú Km 01, 14801-902 Araraquara, SP Centro Universitário de Araraquara - UNIARA, Rua Carlos Gomes, 1338, 14801-340 Araraquara, SP Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas Departamento de Fármacos e Medicamentos Faculdade de Ciências Farmacêuticas - UNESP, Rodovia Araraquara-Jaú Km 01, 14801-902 Araraquara, SP

Submitted by Guilherme Lemeszenski (guilherme@nead.unesp.br) on 2013-08-22T18:41:05Z No. of bitstreams: 1 S1516-93322005000300003.pdf: 519548 bytes, checksum: 6289898931be8c599c35a702b09f32b9 (MD5) Made available in DSpace on 2013-08-22T18:41:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 S1516-93322005000300003.pdf: 519548 bytes, checksum: 6289898931be8c599c35a702b09f32b9 (MD5) Previous issue date: 2005-09-01 Made available in DSpace on 2013-09-30T18:06:57Z (GMT). No. of bitstreams: 2 S1516-93322005000300003.pdf: 519548 bytes, checksum: 6289898931be8c599c35a702b09f32b9 (MD5) S1516-93322005000300003.pdf.txt: 54604 bytes, checksum: 7546410c48c2338a93258a29bdc3d675 (MD5) Previous issue date: 2005-09-01 Submitted by Vitor Silverio Rodrigues (vitorsrodrigues@reitoria.unesp.br) on 2014-05-20T13:25:04Z No. of bitstreams: 2 S1516-93322005000300003.pdf: 519548 bytes, checksum: 6289898931be8c599c35a702b09f32b9 (MD5) S1516-93322005000300003.pdf.txt: 54604 bytes, checksum: 7546410c48c2338a93258a29bdc3d675 (MD5) Made available in DSpace on 2014-05-20T13:25:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 S1516-93322005000300003.pdf: 519548 bytes, checksum: 6289898931be8c599c35a702b09f32b9 (MD5) S1516-93322005000300003.pdf.txt: 54604 bytes, checksum: 7546410c48c2338a93258a29bdc3d675 (MD5) Previous issue date: 2005-09-01 A mistura de tensoativos com água, em determinadas proporções, na ausência ou na presença de substâncias lipofílicas pode formar diferentes tipos de agregados, entre os quais agregados polimorfos representados pelas microemulsões (ME) e mesofases liotrópicas - os cristais líquidos (LC), que estão intimamente ligados com a proporção e a natureza dos componentes da mistura. Nesse trabalho, foi discutido o papel desses sistemas na incorporação de fármacos com diferentes propriedades físico-químicas, influenciando fortemente a liberação, assim como a biodisponibilidade dos fármacos. Aspectos sobre a formação e a caracterização de microemulsões e cristais líquidos também foram discutidos. A análise da literatura indicou que, dependendo da polaridade do fármaco, o efeito da ME ou LC pode ser usado para otimizar o efeito terapêutico por meio do controle da velocidade ou do mecanismo de liberação do fármaco. Depending on the proportions, the mixture of surfactants with water, in the presence or absence of oil, may form different types of supramolecular aggregates. Among these, polymorphic structures represented by microemulsions (ME) and lyotropic mesophases-liquid crystals (LC), closely related with the nature and the proportion of the constituents, can exist. In this work, the role of these systems in the incorporation of drugs with different physico-chemical properties, influencing strongly the drug release as well as the bioavailability of the drugs, was discussed. Aspects about the formation and the characterization of ME and LC were also discussed. The analysis of the literature indicate that depending on the drug polarity the effect of ME or LC can be used to optimizes therapeutic effects through the control of rates and the drug release mechanisms. Universidade Estadual Paulista Faculdade de Ciências Farmacêuticas Departamento de Fármacos e Medicamentos Centro Universitário de Araraquara Universidade Estadual Paulista Faculdade de Ciências Farmacêuticas Departamento de Fármacos e Medicamentos

Polymeric nanoparticle systems such as nanocapsules and nanospheres present potential applications for the administration of therapeutic molecules. The physico-chemical characteristics of nanoparticle suspensions are important pre-requisites of the success of any dosage form development. The purpose of this review is to present the state of the art regarding the physico-chemical characterization of these drug carriers, in terms of the particle size distribution, the morphology, the polymer molecular weight, the surface charge, the drug content and the in vitro drug release profiles. Part of the review is devoted to the description of the techniques to improve the stability of colloidal systems.

Pretende-se com o presente trabalho abordar os aspectos teóricos e práticos dos estudos de dissolução das formas farmacêuticas sólidas orais de liberação modificada, em três partes. Na primeira parte faz-se referência à classificação, interesse terapêutico e teoria da liberação do fármaco. Na segunda parte abordam-se as teorias de dissolução, os modelos de liberação, os sistemas de dissolução e sua validação, as especificações e critérios de aceitação dos ensaios de dissolução e ainda os fatores condicionantes da dissolução, liberação e absorção. Na terceira parte confrontamse as condições em que são efetuados os ensaios de dissolução com os parâmetros fisiológicos, fazendo referência aos meios de dissolução e composição do lume do trato gastrintestinal e aos modelos hidrodinâmicos. The aim of the present work focused on the theoretical and practical aspects of the dissolution studies of the modified release pharmaceutical dosage forms. This paper was divided in three parts: the first refers to the classification, therapeutic interest and release of the drug; the second part presents the theory of the dissolution process, the models of drug release, dissolution systems and their validation, specifications and acceptance criteria for the dissolution studies and the factors conditioning the dissolution, release and absorption of the drug; the third part discusses the conditions in which the dissolution studies are performed and the physiological parameters making reference to the dissolution media, to the composition of the gastrointestinal tract lumen and to the hydrodynamic models.