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O comportamento doentio já foi bem descrito experimentalmente e observacionalmente em diversas espécies animais. Nesse contexto, o lipopolissacarídeo (LPS) é uma endotoxina oriunda de bactérias gram-negativas, o qual é utilizado como modelo preditivo para indução do comportamento doentio em roedores. Assim, este estudo teve por objetivo investigar o efeito da suplementação crônica com ácido graxo poliinsaturado ômega-3 (AGPI n-3) e gordura vegetal hidrogenada (GVH) no modelo de comportamento doentio induzido pelo LPS em camundongos idosos. Os animais idosos receberam a suplementação com AGPI n-3 e GVH por seis meses, após foi feita a administração do LPS para indução do comportamento doentio. Vinte e quatro horas após, foram realizados os testes comportamentais e posteriormente as determinações bioquímicas. De maneira geral, o LPS causou uma grande perda de peso corporal e graves alterações nos testes comportamentais. A suplementação crônica com AGPI n-3 foi capaz de impedir essas alterações geradas pelo LPS nos testes comportamentais em camundongos idosos e a suplementação com GVH não modulou essas alterações. Investigando o envolvimento do sistema serotoninérgico, encontramos que o LPS gerou um aumento nos níveis de serotonina (5-HT) e seu metabólito ácido 5-hidroxi- indolacético (5-HIAA) no hipocampo, estriado e córtex pré-frontal dos animais. A suplementação com AGPI n-3 protegeu contra o aumento nos níveis de 5-HT e 5- HIAA gerados pelo LPS, já a suplementação com GVH não modulou essas alterações e ainda potencializou o aumento nos níveis de 5-HT no hipocampo. A administração de LPS gerou um drástico aumento nos níveis das citocinas pró- inflamatórias (IL-1β, IL-6, TNF-α e IFN-γ), nas três estruturas cerebrais estudadas. Diante da suplementação com AGPI n-3 houve uma atenuação no aumento dos níveis das citocinas pró-inflamatórias. A suplementação com GVH não alterou o aumento nos níveis das citocinas causado pelo LPS e ainda potencializou o aumento nos níveis de TNF-α nas estruturas cerebrais estudas. Esse aumento nos níveis das citocinas pró-inflamatórias causado pelo LPS, acabou por ativar a via da quinurenina pela ação da enzima indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO). A suplementação com AGPI n-3 modulou a atividade da enzima IDO impedindo a alteração na atividade enzimática causada pelo LPS, já a suplementação com GVH não modulou a atividade da enzima nas três estruturas cerebrais. Diante da ativação exacerbada na via da quinurenina causada pelo LPS, investigamos os ramos neurotóxicos e neuroprotetores da via. Neste contexto, o LPS causou uma diminuição nos níveis de ácido quinurênico, o qual tem propriedade neuroprotetora. A suplementação com AGPI n-3 foi capaz de impedir a diminuição nos níveis de ácido quinurênico causada pela administração de LPS no hipocampo, estriado e córtex pré-frontal. Já a suplementação com GVH não influenciou nas alterações nos níveis de ácido quinurênico causadas pelo LPS e ainda contribuiu para a diminuição na razão ácido quinurênico/quinurenina nas estruturas cerebrais estudadas. Investigando o ramo neurotóxico da via, o LPS gerou um aumento nos níveis de 3- hidroxiquinurenina (3-HQ) e ácido quinolínico (AQ) no hipocampo, estriado e córtex pré-frontal dos animais idosos. A suplementação com AGPI n-3 foi capaz de impedir o aumento nos níveis de 3-HQ e AQ em todas as estruturas cerebrais. Já a suplementação com GVH agravou o aumento nos níveis de 3-HQ e AQ exacerbados pelo LPS, aumentando a neurotoxicidade causada pelo comportamento doentio. Assim, os dados do presente trabalho mostraram que a suplementação com AGPI n- 3 foi capaz de proteger contra as alterações neurocomportamentais e neurometabólicas causadas pelo comportamento doentio. Também demonstramos que a suplementação com GVH agravou as alterações causadas pelo comportamento doentio. (1)A suplementação com GVH, aumentou a neuroinflamação via TNF-α que, por sua vez ativou ainda mais a via da quinurenina e ainda deslocou o equilíbrio da via em direção ao ramo neurotóxico. Finalmente, contribuímos para elucidação dos efeitos farmacológicos do AGPI n-3 e também demonstramos os efeitos deletérios da GVH no modelo de comportamento doentio. Esperamos, que os resultados do presente estudo possam servir de embasamento para estudos epidemiológicos e de saúde pública na população idosa que é gravemente acometida por doenças neurológicas. The sickness behavior has been well described experimentally and observationally in several animal species. In this context, lipopolysaccharide (LPS) is an endotoxin derived from gram-negative bacteria, which is used as a predictive model for the induction of sickness behavior in rodents. Thus, this study aimed to investigate the effect of chronic supplementation with omega-3 polyunsaturated fatty acid (n-3 PUFA) and hydrogenated vegetable fat (HVF) on the model of sickness behavior LPS-induced in aged mice. Aged animals received supplementation with n-3 PUFA and HVF for six months after administration of LPS for induction of sickness behavior. Twenty-four hours later, behavioral tests and biochemical determinations were performed. In general, LPS caused a severe body weight loss and alterations in behavioral tests. Chronic n-3 PUFA supplementation was able to prevent these LPS- generated alterations in behavioral tests in aged mice and HVF supplementation did not modulate these alterations. We investigated the involvement of the serotonergic system, LPS generated an increase in the levels of serotonin (5-HT) and its metabolite 5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA) in the hippocampus, striatum and prefrontal cortex of the animals. Supplementation with n-3 PUFA protected against the increase in 5-HT and 5-HIAA levels generated by LPS, already HVF supplementation did not modulate these alterations and even potentiated the increase in 5-HT levels in the hippocampus. The administration of LPS generated a drastic increase in the levels of proinflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, TNF-α and IFN-γ) in the three brain structures studied. In the presence of n-3 PUFA supplementation there was an attenuation in the increase of the levels of proinflammatory cytokines. HVF supplementation did not alter the increase in cytokine levels caused by LPS and also potentiated the increase of TNF-α levels in the brain structures studied. This increase in proinflammatory cytokines levels caused by LPS eventually activated the kynurenine pathway by the action of the indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) enzyme. Supplementation with n-3 PUFA modulated the activity of enzyme IDO, preventing the alteration in the enzymatic activity caused by LPS, already HVF supplementation did not modulate enzyme activity in the three brain structures. In view of the exacerbated activation in the kynurenine pathway caused by LPS, we investigated the branches neurotoxic and neuroprotective. In this context, LPS caused a decrease in the levels of kynurenic acid, which has neuroprotective properties. Supplementation with n-3 PUFA was able to prevent the decrease in levels of kynurenic acid caused by administration of LPS in hippocampus, striatum and prefrontal cortex. However, HVF supplementation did not influence alterations in levels of kynurenic acid caused by LPS and also contributed to the decrease in kynurenic acid/kynurenine ratio in brain structures studied. Investigating the pathway's neurotoxic branch, LPS generated an increase in levels of 3-hydroxykynurenine (3-HQ) and quinolinic acid (AQ) in hippocampus, striatum and prefrontal cortex of the aged animals. Supplementation with n-3 PUFA was able to prevent the increase in 3-HQ and AQ levels in all brain structures. On the other hand, supplementation with HVF aggravated the increase in 3-HQ and AQ levels exacerbated by LPS, increasing the neurotoxicity caused by sickness behavior. Thus, data from the present study showed that n-3 PUFA supplementation was able to protect against neurobehavioral and neurometabolic alterations caused by sickness behavior. We have also shown that HVF supplementation aggravated the alterations caused by sickness behavior. HVF supplementation, increased neuroinflammation via TNF-α which activated kynurenine pathway and further shifted the pathway balance towards the neurotoxic branch. Finally, we contributed to elucidate the pharmacological effects of n-3 PUFA and also demonstrated the deleterious effects of HVF in sickness behavior model. We hope that results of the present study may serve as a basis for epidemiological and public health studies in aged population that is severely affected by neurological diseases.

O transtorno depressivo maior (TDM) acomete milhões de pessoas em todo o mundo, com uma prevalência anual média estimada entre 5 e 9%. No entanto, os tratamentos disponíveis possuem uma eficácia relativamente baixa, o que pode ser explicado pelo restrito conhecimento acerca dos processos fisiopatológicos envolvidos. Recentemente, várias evidências têm apontado distúrbios da sinalização imune como contribuidores do quadro. Modelos animais são empregados como tentativas de reproduzir diferentes aspectos do transtorno e, dentre esses, o Sickness Behavior (SB) induzido por lipopolissacáride (LPS) destaca-se no âmbito inflamatório. Paralelamente, o desenvolvimento de novos alvos fármacos tentam se beneficiar das recentes descobertas sobre a fisiopatologia da doença, dentre as quais estão os moduladores do sistema endocanabinóide (SeCB). Recentemente descrito, o SeCB é expresso em diversas regiões do SNC e interage com várias vias de sinalização intracelulares, com finalidade principalmente moduladora sobre a expressão de neurotransmissores. Nesse contexto, nos propusemos a reproduzir um modelo de SB e suas características comportamentais e avaliar a resposta desse ao canabidiol (CBD). Dois modelos de SB foram gerados utilizando LPS: o modelo de baixa dose (0,11mg/kg) e o de alta dose (0,83 mg/kg). Apesar da redução na quantidade de ração escavada no teste Burrowing, o tratamento com CBD não reverteu essa alteração. Por outro lado, no teste do nado forçado (FST) o tratamento com CBD foi eficaz em restaurar a alteração induzida pelo SB. Nesse último, um aumento da expressão de IL-6 no hipotálamo, córtex pré-frontal e hipocampo foi percebida com a indução do SB e o tratamento com CBD reverteu os níveis para a linha de base no córtex pré-frontal e hipocampo. Adicionalmente, o CBD reduziu a expressão de IL-1 and TNF no hipocampo no modelo de alta dose. Apesar de modelos animais serem ferramentas úteis para o estudo de doenças humanas, reproduzir todas as características da doença é uma tarefa árdua. O FST possui uma boa validade preditiva, tornando-o útil na previsão de candidatos a drogas antidepressivas. O emprego de um modelo de TDM aumenta a especificidade dos achados, restringindo os efeitos terapêuticos a um conjunto de alterações já estabelecidas pelo modelo The Major Depressive Disorder (TDM) affects millions of peoples worldwide, with an annual prevalence estimated between 5 e 9%. Nevertheless, treatment options available has a relative low efficacy, which can be comprehended by the restrict knowledge over the physiopathology of the disease. Recently, several evidences have arisen concerning the role of the immune signaling over the development of TDM. Different animal models are employed in order to reproduce distinct aspects of the disorder, such as Sickness Behavior (SB) model induced by lipopolysaccharide (LPS). Simultaneously, development of new drugs tries to take benefit from these new physiopathology propositions and the endocannabinoid system modulators are an example. Recently discovered and described, this system is active in several brain areas and it is implicated in many intracellular pathways in order to modulate neurotransmission. In this context, we intend to reproduce the SB model and its behavioral features and evaluate the response of the model to a cannabidiol trial. Using LPS, two models of sickness behavior were generated: one with a lower dose (0.11 mg/kg) and another with a higher dose (0.83 mg/kg). Although the lower dose model had a decreased burrow behavior in the burrowing test, the treatment with canabidiol (CBD) have not restored this behavior to baseline. On the other hand, CBD was able restore the alteration in the forced swimming test (FST) in the later. In this model, IL-6 levels in hypothalamus (HT), pre-frontal cortex (CPF) and hipoccampus (HC) were increased in SB and were restored to baseline in CPF and HC. We have also shown a decreased IL-1 and TNF production in CBD treated mice in HC. Although animal models are useful tools to human diseases study, it is hard to reproduce all the disease characteristics. The FST has a good predictive validity, making it useful to foresee antidepressants candidates. Applying the SB as an immune model of TDM, increases the specificity of the analysis, restricting the therapeutic effects within the set of alterations defined by the model

A neuroinflamação vem sendo estudada através da administração aguda, central ou periférica, de lipopolissacarídeos bacterianos (LPS) em roedores. A administração de LPS causa uma mudança na resposta imune do animal, aumentando os níveis de citocinas e outras quimiocinas inflamatórias. Essas alterações levam a um estado comportamental do tipo doente, que tende a ser extinto 24 h depois da administração de LPS, momento no qual se pode visualizar o desenvolvimento de um comportamento do tipo deprimido no animal. O hiperosídeo (HYP) é um flavonoide glicosilado, encontrado em diversas espécies vegetais e apresenta efeito do tipo antidepressivo, atividade citoprotetora, antioxidante e anti-inflamatória em roedores. O objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito do flavonoide hiperosídeo (HYP) no modelo do comportamento de doente e do tipo deprimido induzidos pela administração de LPS em camundongos e sobre os níveis hipocampais de citocinas (IL-6, TNF, IFN-γ, IL-12 e IL-10) e quimiocina MCP-1. O modelo consistiu na exposição dos animais a uma sessão de 5 min de natação forçada (estímulo estressor) com posterior administração de LPS (600 μg/kg, i.p.) ou solução salina (10 mL/kg, i.p., SAL, animais controle do modelo). O comportamento de doente foi avaliado em campo aberto, através da medida do número de cruzamentos e score de sintomas, 06 e 24 h após a administração de LPS. O comportamento do tipo deprimido foi avaliado pela medida da imobilidade no teste de suspensão pela cauda (TSC) 24 h após a administração de LPS. Os tratamentos imipramina (IMI, 20 mg/kg), HYP (20 mg/kg) ou solução salina 10 mL/kg (grupo controle do tratamento) foram administrados (i.p.) 30 min antes (protocolo profilático) ou 5 h e 30 min depois (protocolo terapêutico) da administração de LPS ou SAL. Os níveis hipocampais de citocinas foram medidas por citometria de fluxo nos animais eutanasiados uma hora após o TSC. A administração profilática de HYP aumentou 12 os níveis de todas as citocinas tanto no grupo LPS quanto no grupo SAL. A análise da correlação citocinas pró-/anti-inflamatórias demonstrou que o tratamento profilático HYP resultou em uma correlação positiva IL-6/IL10 e TNF/IL-10 tanto nos animais SAL quanto LPS. A administração terapêutica de HYP aumentou somente os níveis de IL-10 e resultou em uma correlação IL-6/IL-10 positiva apenas no grupo SAL. Nos animais do grupo LPS, o tratamento terapêutico HYP aumentou os níveis de MCP-1 e resultou numa correlação positiva TNF/IL-10. O tratamento profilático HYP preveniu parcialmente o desenvolvimento do comportamento de doente, diminuindo o score de sintomas e o comportamento do tipo deprimido no grupo LPS. O tratamento terapêutico HYP preveniu o desenvolvimento do comportamento do tipo deprimido apenas no grupo SAL. A administração profilática de IMI nos animais SAL não alterou os níveis de IL-6, IL-10 e TNF, mas resultou em correlações IL-6/IL-10 e TNF/IL-10 positivas. Nos animais que receberam LPS, a administração profilática de IMI somente diminuiu os níveis de IL-6 e TNF, sem apresentar nenhuma correlação entre os níveis de citocinas. A administração terapêutica de IMI não alterou os níveis de nenhuma citocina, porém resultou em uma correlação TNF/IL-10 positiva. O tratamento profilático IMI preveniu tanto o desenvolvimento do comportamento de doente como do tipo deprimido. O tratamento terapêutico com IMI não reverteu os prejuízos induzidos pela administração de LPS, nem no comportamento de doente nem no do tipo deprimido. Em conclusão, os dados deste trabalho confirmam o efeito do tipo antidepressivo de hiperosídeo em camundongos e demonstram que o tratamento profilático com HYP tem efeito protetor parcial contra a manifestação dos sintomas de doente e comportamento do tipo deprimido induzidos pela natação forçada e administração de LPS. A ação do HYP pode estar relacionada ao aumento dos níveis hipocampais da citocina antiinflamatória IL-10. The neuroinflammation has been studied through acute, central or peripheral administration of bacterial lipopolysaccharides (LPS) in rodents. LPS alters the animal immune response increasing the cytokines and others inflammatory chemokines levels. These alterations generate a group of symptoms and behavioral changes known as sickness behavior, which tends to be extinct 24 h after LPS administration when the animals develop a depressive-like behavior. Hyperoside (HYP) is a glycosylated flavonoid that present antidepressant, cytoprotective, antioxidant and anti-inflammatory properties in rodents. The aim of this study was to evaluate the HYP effects on sickness and depressive-like behaviors induced by LPS administration in mice as well as to investigate its effect on hippocampal cytokines (IL-6, TNF, IFN-γ, IL-12 e IL-10) and chemokine MCP-1 levels. The model consisted of a 5 min forced swimming session (stressor stimuli) with posterior LPS (600 μg/kg, i.p.) or saline (10 ml/kg, i.p., SAL) administration. The sickness behavior was assessed in the open field test by measuring the number of crossings and by scoring symptoms, 06 and 24 h after LPS administration. The depressive-like behavior was evaluated by measuring the immobility time in the tail suspension test (TST) 24 h after LPS administration. The treatments imipramine (IMI, 20 mg/kg), HYP (20 mg/kg) or saline 10 mL/kg (treatment control group) were administered (i.p.) 30 min before (prophylactic protocol) or 5 h and 30 min after (therapeutic protocol) LPS or saline (SAL - experiment control) administration. The cytokines levels were measured by flow cytometry in animals euthanized by decapitation 1 h after TST. The prophylactic administration of HYP increased all cytokines in both LPS and SAL groups, and resulted in an IL-6/IL-10 and a TNF/IL-10 positive correlation in both SAL and LPS animals. The therapeutic administration of HYP increased IL-10 levels, with an IL-6/IL10 positive correlation in SAL group only. In LPS animal group, the therapeutic 14 administration of HYP increased the MCP-1 levels and resulted in a TNF/IL-10 positive correlation. The prophylactic HYP did not prevent the reduction on spontaneous locomotion induced by LPS but decreased the symptoms score in LPS group and the depressive-like behavior in both LPS and SAL groups. The therapeutic HYP did not revert the sickness behavior and prevented the depressive-like behavior only in SAL group. The prophylactic IMI decreased IL-6 and TNF without any correlation between cytokines levels in animals that received LPS. In SAL animals, the prophylactic administration of IMI did not alter the cytokines levels but resulted in an IL-6/IL-10 and TNF/IL-10 positive correlations. The therapeutic IMI did not alter any cytokine levels, but resulted in a positive TNF/IL-10 correlation. The prophylactic IMI prevented both sickness and depressive-like behavior in LPS and SAL groups. The therapeutic IMI did not revert any LPS impairment. In conclusion, this study confirmed the antidepressant–like effect of hyperoside in mice and demonstrated that prophylactic treatment with this flavonoid partially protect the animals against sickness and depressive-like behaviors induced by LPS combined with forced swimming stress. Ability of HYP to increase the anti-inflammatory cytokine IL-10 hippocampal levels may underlies its effects on this model.

Espécies do gênero Valeriana são tradicionalmente utilizadas no tratamento de ansiedade e insônia, sendo aceitas pela Organização Mundial da Saúde como sedativas, e os valepotriatos constituem um grupo de metabólitos do gênero que contribui para seus efeitos farmacológicos. Trabalhos recentes demonstraram a atividade do tipo antidepressiva de diversas espécies de Valeriana, o que representa uma nova abordagem para o emprego terapêutico do gênero. Recentemente, nosso grupo demonstrou que uma fração enriquecida em valepotriatos diênicos (VAL) obtida de V. glechomifolia, espécie nativa do Rio Grande Sul, apresenta atividade do tipo antidepressiva mediada pelos sistemas neurotransmissores dopaminérgico e noradrenérgico, o que representa uma ação dual diferenciada da maioria dos antidepressivos convencionais. Apesar da relativa falta de conhecimento sobre a neurobiologia da depressão, evidências recentes indicam que diferentes alvos biológicos (além do sistema monoaminérgico) poderiam desempenhar um papel na fisiopatologia deste transtorno do humor. O objetivo deste trabalho foi aprofundar o estudo do mecanismo de ação de VAL, focando em novos alvos biológicos relacionados à fisiopatologia da depressão, bem como investigar o efeito da coadministração de VAL e fármacos antidepressivos. A análise isobolográfica da administração oral combinada de VAL com imipramina, desipramina ou bupropiona aponta para um sinergismo entre estas substâncias no teste da natação forçada (FST) em camundongos, sugerindo que VAL não age sobre os transportadores de dopamina e noradrenalina (ou não no mesmo sítio dos transportadores onde estes antidepressivos atuam). O efeito anti-imobilidade de VAL no FST foi acompanhado por uma redução na metilação global do DNA hipocampal, sugerindo que mecanismos epigenéticos do controle da transcrição gênica estão envolvidos no modo de ação de VAL, o que está de acordo com evidências recentes que demonstram que a redução na metilação do DNA está associada com efeito do tipo antidepressivo em roedores. Além disso, o efeito antidepressivo de VAL foi prevenido pela administração (i.p.) de anisomicina (inibidor de síntese de proteínas) e K252a (inibidor de tirosina cinase da família de receptores Trk, incluindo o TrkB, ativado pelo BDNF), sugerindo que a ação antidepressiva de VAL envolve síntese de proteínas (ou um possível aumento na atividade transcricional) e participação da via de sinalização ativada pelo BDNF. Além disso, a administração repetida de VAL a camundongos aumentou a atividade da enzima Na+/K+-ATPase e a expressão da isoforma α2 desta enzima no córtex dos animais, o que é particularmente relevante, visto que trabalhos clínicos e pré-clínicos relacionam uma redução na atividade cerebral desta enzima com o desenvolvimento da depressão. Ainda, VAL foi ativa em um modelo animal que relaciona a ativação de vias inflamatórias com o desenvolvimento de depressão. VAL preveniu o comportamento de doente e do tipo deprimido causado pela administração de LPS em camundongos, bem como o aumento na expressão cortical de citocinas pró-inflamatórias e o prejuízo causado na potenciação de longa-duração dependente de receptores NMDA (LTP NMDA-dependente) no córtex pré-frontal dos animais que receberam injeção de LPS. O conjunto de dados deste trabalho traz novas perspectivas quanto à ação farmacológica dos valepotriatos e corrobora hipóteses recentes sobre o envolvimento de diferentes alvos biológicos na neurobiologia da depressão, o que pode contribuir para uma melhor compreensão da etiologia e fisiopatologia deste distúrbio do humor. Species of Valeriana genus are the most used herbal supplement for treating anxiety and mild sleep disorders, being accepted by The World Health Organization as sedative, and valepotriates (non-glicosilated carbocyclic iridoids) contribute to the pharmacology of the genus. Some studies on potential Valeriana antidepressant activity were also published. Valeriana glechomifolia is a native species from southern Brazil flora, which has been studied by our group regarding its antidepressant properties. We demonstrated the antidepressant-like effect of diene valepotriates (VAL) in rodents, which is mediated by dopaminergic and noradrenergic neurotransmission, suggesting a dual mechanism distinct from most of the conventional antidepressants. Despite the relative lack of knowledge of the etiology and pathophysiology of depression, accumulating evidence indicates different biological targets (beyond the monoaminergic system) that could play a role in the pathophysiology of this mood disorder. In this regard, we further investigated the mechanism of antidepressant activity of VAL focusing on the novel theories related to depression etiology. Also, we investigated the interaction between VAL and imipramine, desipramine and bupropion by using isobolographic analysis. The isobolographic analysis indicated that the fixed ratio combinations of VAL with all the antidepressants studied resulted in a synergistic interaction in mice forced swimming test (FST), suggesting that VAL does not directly act on the same site of dopaminergic and noradrenergic neuronal transporters that are the target of those antidepressants. The antidepressant-like effect of VAL in mice FST was accompanied by reduced global DNA methylation in the hippocampus, which is in line with accumulating evidences indicating that DNA demethylation is associated with antidepressant-like effects in rodents. In addition, mice pre-treatment (i.p.) with anisomycin (an inhibitor of protein synthesis) or K252a (a selective inhibitor of tyrosine protein kinase activity of TrK receptor family, including the receptor TrkB, which is activated by BDNF) prevented the anti-immobility effect of VAL in the FST, indicating that VAL antidepressant-like effect requires protein synthesis (or increased transcriptional activity) and the BDNF signaling contributes to this effect. In addition, mice repeated treatment with VAL increased the activity of Na+/K+-ATPase and the expression of the α2 isoform in the cortex of the animals, which is particularly relevant, since clinical and pre-clinical studies reported a reduction in the cerebral activity of this enzyme in depressive disorders. Also, VAL was able to prevent LPS-triggered sickness and depressive-like behavior as well as the increase in the expression of cortical pro-inflammatory cytokines and the impairment in prefrontal cortex long-term potentiation NMDA dependent (LTP-NMDA dependent) in LPS-injected animals. These findings are in accordance with accumulating evidence suggesting that inflammation may play a role in the pathophysiology of major depressive disorder, and antidepressants possess anti-inflammatory properties. Altogether, our findings provide new data on the range of action of valepotriates and give further support to the involvement of different biological targets in the neurobiology of depression, which may contribute to an improved comprehension about its etiology and pathophysiology.