Search

The presence of genotoxic impurities in drug substances and pharmaceutical drug products represents a potential threat for users, especially due to the toxic effects on the genetic material of individuals. Direct genotoxic compounds due to their reactivity, cause DNA damage and are potentially mutagenic. Indirect genotoxic compounds disrupt the DNA integrity through indirect mechanisms not comprising reactions with the DNA. Impurities are regulated by several guidelines of the International Conference on Harmonization (ICH). A new ICH M7 guideline, recently entered into force, precisely defines the assessment and control of genotoxic impurities in pharmaceuticals. The main new feature of this guideline is implementation of two different computational approaches for the prediction of genotoxicity as a main part of decision-making process for classification of genotoxic impurities in order to reduce the number of experimental in vitro studies (e.g. Ames assay). This review represents the new ICH M7 guideline, especially regarding different classes of genotoxic impurities, the approaches to their evaluation, and in silico, in vitro and in vivo methods for the detection of mutagens. Prisotnost genotoksičnih nečistot v zdravilnih učinkovinah in končnih farmacevtskih izdelkih predstavlja potencialno tveganje za končne uporabnike, predvsem zaradi toksičnih učinkov na genetski material posameznika. Direktne genotoksične spojine zaradi svoje reaktivnosti povzročajo poškodbe DNA in so potencialno mutagene, medtem ko indirektne genotoksične spojine prek posrednih mehanizmov rušijo integriteto DNA. Področje nečistot ureja več različnih smernic na nivoju mednarodne konference o harmonizaciji (ICH), pred kratkim pa je v veljavo vstopila nova smernica ICH M7, ki natančneje opredeljuje postopke presoje in nadzora genotoksičnih nečistot v farmacevtskih izdelkih. Glavna novost smernice je predpisana uporaba dveh različnih računalniških pristopov napovedovanja toksičnosti v osrednjih procesih razvrščanja genotoksičnih nečistot v razrede z namenom zmanjšati število eksperimentalnih študij in vitro (npr. Amesov test). V preglednem članku predstavljamo novosti, ki jih prinaša smernica ICH M7, predvsem z vidika različnih razredov genotoksičnih nečistot, načina njihovega vrednotenja ter metod in silico, in vitro ter in vivo za določanje mutagenosti.

Pharmacovigilance is a set of methods intended for the monitoring, evaluation and prevention of adverse drug reactions. Despite rapid development in the field of new in vitro toxicological methods used for assessing toxicity of active compounds and testing on animals and humans, it is impossible to predict all such reactions. The whole spectrum of adverse drug reactions is revealed when a medicine is being used by a larger number of people during thepost-marketing phase. Adverse drug reactions are classified according to seriousness, expectedness and type of reaction mechanism. It is very important that pharmacovigilance legislation develops in line with new knowledge and data on drug safety Zagotavljanje varnih in učinkovitih zdravil zahteva neprestano spremljanje neželenih učinkov in neželenih dogodkov, do katerih prihaja pri zdravljenju z njimi. V ta namen je vzpostavljen sistem farmakovigilance, ki se poslužuje celotnega pristopa za spremljanje, vrednotenje in preprečevanje neželenih učinkov zdravil. Kljub naglemu razvoju in vitro toksikoloških metod za odkrivanje toksičnosti učinkovin, testiranj na živalih in ljudeh je nekatere neželene učinke nemogoče napovedati. V vsej svoji razsežnosti se pokažejo namreč šele v postmarketinškem obdobju, ko je zdravilo dostopno večjemu številu bolnikov. Znanih je več različnih klasifikacij neželenih učinkov, ki opredeljujejo resnost in pričakovanost pojava ter mehanizme delovanja. Področje farmakovigilance je zakonsko urejeno in pod nadzorom regulativnih organov. Zakonodaja in smernice sledijo novim spoznanjem in izkušnjam na področju varnosti zdravil.