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Aproximadamente el 30% de los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia no responden al tratamiento con antipsicóticos produciendo una importante carga de la enfermedad. La Esquizofrenia Resistente al Tratamiento (ERT) se define como la falta de respuesta a dos antipsicóticos de diferente clase, administrados en dosis adecuada durante 6 semanas. La clozapina es el único fármaco aprobado para tratar la ERT, sin embargo, uno de cada tres pacientes no responde a este fármaco. Existen algunas estrategias disponibles para el tratamiento de los pacientes con ERT que no responden a la clozapina, pero la evidencia de estas estrategias continua siendo escasa y de mala calidad. En este consenso presentamos el resultado de un trabajo conjunto de expertos pertenecientes a las principales asociaciones científicas de Argentina bajo el auspicio de la Asociación Argentina de Psiquiatría Biología (AAPB). El objetivo de este trabajo es desarrollar un consenso con recomendaciones sobre el tratamiento de la ERT. Para ello se llevó a cabo una revisión formal de la literatura científica y luego el panel de expertos respondió 35 preguntas sobre los temas más importantes en relación a ERT. Una modificación del método Delphi fue usado para consensuar los aspectos más relevantes sobre ERT, en función de ambas actividades y de la experiencia del panel de expertos, luego se analizaron y se discutieron los resultados obtenidos. Como corolario se elaboró un documento consensuado con recomendaciones sobre los principales puntos de la ERT, el mismo estará disponible para la comunidad científica y para cualquier otro organismo público o privado relacionado con esta problemática de salud., Approximately 30% of people with schizophrenia fail to respond to first-line antipsychotic treatment which impacts the burden of the disease. Treatment-resistant schizophrenia denotes patients with failure to respond to at least two adequate trials of different antipsychotics. Clozapine is a unique drug approved for treating treatment-resistant schizophrenia, however 1/3 of patients fail to respond to clozapine. Even though different strategies have been proposed for treating clozapine-resistant schizophrenia, the evidence is very limited, unclear, and of poor quality. A formal literature search was conducted and then, panel members were asked to complete 35 questions addressing different aspects of ERT. A modified Delphi method was used to unify expert opinion and achieve consensus. The expert consensus in diagnostic and treatment of TRS is the result of experts from the main national scientific societies under the organization of the Argentine Association of Biological Psychiatric AAPB. The consensus statement aims to guide on diagnosis and treatment., Facultad de Ciencias Médicas

Traballo de Fin de Grao. Curso 2019-2020. La enfermedad psiquiátrica es la suma de predisposición genética, factores epigenéticos y estresores biológicos y psicológicos. Dichos factores se manifiestan en determinados clusters de síntomas o síndromes dentro de un espectro de enfermedad específico. La farmacogenómica trata de interpretar estos patrones de herencia, identificando los genes responsables y tratando de averiguar cómo regulan las distintas dianas terapéuticas. Entre las diversas aplicaciones de la farmacogenómica en la psiquiatría destaca el desarrollo de psicofármacos y su monitorización, basándose en el estudio de complejos enzimáticos citocromosomales CYP450. Mediante el análisis del fenotipo metabolizador del paciente, clasificándolos en categorías, se puede ajustar la dosificación del fármaco en función de las necesidades terapéuticas. El uso de test farmacogenéticos en psicofármacos metabolizados por citocromos CYP2D6 y CYP2C19, como son los antipsicóticos atípicos, ayudaría a predecir la aparición de efectos adversos por sobredosificación y ajustar las terapias individualmente. Psychiatric illness is the sum of genetic predisposition, epigenetic factors, and biological and psychological stressors. These factors are manifested in certain symptom clusters or syndromes within a specific disease spectrum. Pharmacogenomics tries to interpret these inheritance patterns, identifying the responsible genes and trying to find out how they regulate different therapeutic targets. Among the various applications of pharmacogenomics in psychiatry, the development of drugs and their monitoring stands out, based on the study of CYP450 cytochromosomal enzyme complexes. By analyzing the metabolizing phenotype of the patient, classifying them into categories, the dosage of the drug can be adjusted according to the needs of the patient. The use of pharmacogenetic tests in psychiatric drugs metabolized by cytochromes CYP2D6 and CYP2C19, such as atypical antipsychotics, would help to predict the appearance of adverse effects due to overdose and adjust the therapies individually.

Resumen La esquizofrenia (EQZ) es una entidad clínica altamente heterogénea. Determina un severo impacto en la calidad de vida de los pacientes y un alto costo para la sociedad. Los antipsicóticos son la primera línea de tratamiento, sin embargo, hasta un tercio de los pacientes presentaran una esquizofrenia resistente a tratamiento (ERT). Se ha propuesto que la ERT podría corresponder a un grupo neurobiológicamente distinto de la enfermedad con una arquitectura genética particular y no solo al extremo del espectro de severidad de la misma. A pesar de ello, actualmente no existe consenso en la literatura en torno a la definición de ERT. En este trabajo presentamos una revisión de diferentes definiciones de ERT centrándonos principalmente en las guías clínicas publicadas. Además se discuten las alternativas terapéuticas en ERT y, finalmente, se proponen perspectivas futuras en torno a la necesidad de desarrollar predictores de respuesta a antipsicóticos de primera y segunda línea, así como también la posibilidad de comprender la neurobiología de la ERT. Schizophrenia (SZ) is a highly heterogeneous clinical entity. It causes a severe disruption in quality of life, and it imposes a significant burden to society. Antipsychotics are the first line treatment, however up to a 30% of the patients will present resistance to treatment. Treatment resistant schizophrenia (TRS) could be a neurobiologically distinct disorder and not merely an extremely severe form of SZ. However, there is no consensus in the literature as to the definition of TRS. In the present work we review different definitions of TRS, mainly from clinical guidelines. Furthermore, we discuss therapeutic alternatives for TRS and suggest future perspectives regarding the identification of response predictors and understanding the neurobiology of TRS.

Resumen: Muchos investigadores y profesionales creen que la clozapina es el tratamiento más eficaz para los pacientes con esquizofrenia. La clozapina se propone como el tratamiento de elección para la esquizofrenia resistente al tratamiento (TRS) en muchas guías clínicas. Sin embargo, los estudios cada vez apoyan menos esta percepción y cuestionan que haya una verdadera diferencia entre distintos antipsicóticos en cuanto a mejoría funcional y recuperación. En este artículo se muestran y discuten las pruebas a favor de la clozapina y se analiza el estudio de Kane et al. (1988), el ensayo en el que la clozapina obtiene sus mejores resultados. Se concluye que, según la investigación actual, no hay pruebas para defender una superioridad relevante de la clozapina sobre otros antipsicóticos. El estudio de Kane muestra una diferencia a su favor pequeña y poco relevante, teniendo además un diseño sesgado que induce los resultados obtenidos. No obstante, nada de esto parece hacer cambiar la opinión y la práctica de investigadores y clínicos. Se reflexiona acerca del porqué de este estado de cosas y se proponen cambios significativos en la clínica e investigación actual en psiquiatría dirigidos al desarrollo de una clínica colaborativa que incorpore las psicoterapias y el apoyo en la comunidad, y se oriente hacia la funcionalidad, la recuperación y la calidad de vida. Abstract: Many researchers and clinicians think that clozapine is the most effective treatment for patients with schizophrenia. Clozapine is proposed as the treatment of choice for Treatment-Resistant Schizophrenia (TRS) in many clinical guidelines. However, most of the studies do not support this conviction and put into question a real difference among antipsychotics in terms of functional improvement and recovery. In this article, we examine and discuss the evidence of clozapine's higher efficacy; especially, the study of Kane et al. (1988), the trial that found best results for clozapine. According to current research in the field, we conclude that there is no evidence to support clozapine's superiority over other antipsychotics. The study of Kane only shows a small, but not relevant, advantage for clozapine. In addition, its design is biased, somehow inducing the results achieved. Despite this, the beliefs and practices of researchers and clinicians have not changed. We discuss the reasons for this state of things and suggest some significant changes in the clinical practice and in research. These changes are aimed at the development of a collaborative clinical practice that integrates psychotherapies and support in the community, and is oriented towards functionality, recovery, and quality of life.

Resumen Introducción: La clozapina es un antipsicótico atípico usado en esquizofrenia refractaria. Es el único antipsicótico que requiere control hematológico debido a que el riesgo de agranulocitosis potencialmente mortal, limita su uso. No está claro si este riesgo aumenta en los adultos mayores; algunos estudios han demostrado que la neutropenia inducida por clozapina es más prevalente en la vejez, mientras que otros no han demostrado tal aumento. Objetivo: Cuantificar el riesgo de leucopenia en pacientes adultos mayores usuarios de clozapina. Material y Método: Se realizó un estudio de casos y controles en adultos mayores usuarios de clozapina del HHHA durante los años 2001-2016. Se revisó los tarjetones del programa de clozapina, las bases digitales de estadística del HHHA y del Programa Nacional de Clozapina. Se cuantificó el número de usuarios con eventos adversos hematológicos y la edad de los pacientes para diferenciarlos en mayores (expuestos) o menores de 60 años (no expuestos) y si estos tuvieron (casos) o no (controles), eventos de alarma. Se realizó un análisis estratificado. Resultados: El uso de clozapina en adultos mayores, resultó protector para el desarrollo de leucopenia. Introduction: Clozapine is an atypical antipsychotic used in refractory schizophrenia. It is the only antipsychotic that requires hematological control because the risk of agranulocytosis is potentially fatal, limiting its use. It is not clear if this risk increases in older adults: some studies have shown that clozapine-induced neutropenia is moreprevalent in old age, while others have not shown such an increase. Objetive: Quantify the risk of leukopenia in elderly patients who are clozapine users. Material and Method: A case-control study was conducted in elderly users of clozapine from HHHA during theyears 2001-2016. The clozapineprogram cards, the HHHA digital statistical databases and the National Clozapine Program were reviewed. The number of users with adverse hematological events and the age of the patients were quantified to differentiate them in patients older patients (exposed) or under 60 years old (not exposed), and if these had (cases) or not, alarm events (controls). A stratified analysis was performed. Results: The use of clozapine in older adults was protective for the development of leukopenia.

Introducción: La agranulocitosis es uno de los efectos adversos más graves de la clozapina. Existe escasa literatura latinoamericana al respecto. Objetivo: Describir la ocurrencia de agranulocitosis o leucopenia secundaria a clozapina y sus factores asociados en una muestra de pacientes chilenos entre los años 2011-2016. Materiales y Métodos: Se diseñó un estudio de tipo observacional, retrospectivo con información virtual del Registro Nacional de Farmacovigilancia y definición de niveles de alarma según Norma Técnica de clozapina, realizando posteriormente análisis estadístico. Resultados: En total 60 pacientes, 8 pacientes con algún evento de alarma; Alarma 1:5; Alarma II: 1; Alarma III: 2. Las alarmas se distribuyeron entre la semana 1 y la 242. La incidencia fue mayor entre las semanas 0 y 12 (1,26%). Hasta la semana 18 habían ocurrido el 53% de alarmas I y 100% de alarmas III, la alarma II ocurrió en el mes 10. Discusión: Al comparar a los pacientes con y sin alarma, se encontraron diferencias significativas en el conteo basal de leucocitos y neutrófilos, sin diferencias en edad y sexo. Aquellos pacientes que han presentado alarmas y/o menores conteos basales de leucocitos o neutrófilos, eventualmente, podrían beneficiarse de un seguimiento semanal más prolongado. Conclusión: Este estudio corresponde a un primer paso hacia explorar el perfil de efectos adversos de clozapina en pacientes chilenos. Introduction: Agranulocytosis is one of the most serious adverse effects of clozapine. The Latin American literature is currently scarce on the subject. Objective: To describe the occurrence of agranulocytosis or leukopenia secondary to clozapine and its associated factors in a sample of Chilean patients between the years 2011-2016. Materials and Methods: An observational, retrospective type of study was designed base on virtual information from the National Pharmacovigilance Registry and definition of alarm levels according to the Technical Standard of clozapine, later performing statistical analysis. Results: total n 60 patients, 8 patients with some alarm event; Alarm 1:5; Alarm II: 1; Alarm III: 2. Alarms were distributed between week 1 and week 242. The incidence was higher between weeks 0 and 12 (1.26%). Until week 18,53% of alarms I and 100% of alarms III occurred, alarm II occurred in month 10. Discussion: When comparing patients with and without alarm, significant differences were found in the basal count of leukocytes and neutrophils, with no differences in age and sex. Patients who presented alarms and/or lower baseline leukocyte or neutrophil counts could eventually benefit from a longer weekly follow-up. Conclusion: This study constitutes the first step towards exploring the adverse effects profile of clozapine in Chilean patients.

La relación entre antipsicóticos y suicidio es controversial debido a las diferencias expuestas en la literatura acerca de su acción específica. Uno de los puntos de discusión ha sido el aumento de la sintomatología depresiva y el impacto de algunos efectos secundarios sobre la suicidalidad, principalmente acinesia, acatisia y disquinesia tardía. Otro elemento controvertido es el efecto paradójico producto de la aminoración de los síntomas positivos al incrementar paralelamente la instrospección. Se revisará críticamente la principal evidencia disponible en torno al uso de antipsicóticos en relación al suicidio en el contexto de trastornos psicóticos y afectivos. No existe evidencia directa que avale una disminución en las tasas de suicidio con el uso de antipsicóticos de primera generación en trastornos psicóticos, probablemente por fallas metodológicas y por la multifactorialidad del fenómeno. En relación a los de segunda generación, podrían participar como protectores frente al riesgo suicida. En los trastornos esquizofrénicos se ha considerado a la clozapina como un fármaco antisuicida, debido a una acción antidepresiva directa y un efecto indirecto mediado por un mejoramiento en las funciones cognitivas. El mayor uso de antipsicóticos en los trastornos afectivos se observa en el espectro bipolar, sin reportarse mayor efectividad en el manejo del suicidio al compararse con estabilizadores del ánimo. Es crucial identificar el mecanismo de acción específico de los antipsicóticos para evaluar su real efecto sobre la suicidalidad. The opinions about the relationship between antipsychotics and suicide are controversial due to differences on reported evidence about their specific action. One ofthe most discussed topics is the increase of depressive symptomatology and the impact of some secondary effects on suicidality, mainly akinesia, akathisia and tardive diskynesia. Another polemical topic is the paradoxical effect due to the decrease ofpositive symptoms when increasing insight. We performed a critical review of the available literature concerning to the use of antipsychotics in relation to suicide in the context of psychotic and affective disorders. When appraising psychotic disorders, there was no direct evidence to support a reduction in suicide rates when using first-generation antipsychotics, probably due to methodological issues and multifactoriality ofthe phenomenon. Nevertheless, second-generation antipsychotics could be protective against suicide risk, specifically clozapine, which is considered as an antisuicidal drug on schizophrenic disorders due to a direct antidepressant action and an indirect effect mediated by an improvement in cognitive functions. On the other hand, when appraising affective disorders, bipolar spectrum has demonstrated the greatest use of antipsychotics drugs, showing effectiveness in the management ofsuicide not greater than mood stabilizers. It becomes essential to identify the specific mechanism of action of antipsychotic drugs to assess their real effect on suicidality.

Introducción. La esquizofrenia altera la percepción del individuo, el pensamiento, el afecto y el comportamiento. El tratamiento farmacológico puede mejorar estas manifestaciones. Objetivo. Determinar los patrones de prescripción de medicamentos antipsicóticos en un grupo de pacientes afilados al Sistema General de Seguridad Social en Salud de Colombia. Materiales y métodos. Se llevó a cabo un estudio descriptivo sobre base de datos de 6,2 millones de personas. Se seleccionaron los pacientes medicados con antipsicóticos, de ambos sexos, todas las edades, con tratamiento continuo de marzo a junio de 2012, y residentes de 57 ciudades colombianas. Se diseñó una base de datos sobre consumo de medicamentos, obtenidos por la empresa que dispensa dichos fármacos. Resultados. Se estudiaron 3.075 pacientes con edad promedio de 55,8±21,5 años; 50,3 % eran mujeres; 81,9 % recibían monoterapia y, 18,1 %, dos o más antipsicóticos. El orden de prescripción fue: atípicos, 77,1 %, y clásicos, 31,9 %. Los medicamentos más utilizados fueron: quetiapina (30,3 %), clozapina (23,7 %), levomepropamiza (18,4 %) y risperidona (14,9 %). Las combinaciones más frecuentes fueron: haloperidol más levomepromazina (n=67; 12,1 % de las asociaciones), clozapina más pipotiazina (n=54; 9,7 %) clozapina más risperidona (n=45; 8,1 %), quetiapina más levomepromazina (n=40; 7,2 %). Los medicamentos prescritos concomitantemente más frecuentes fueron: antidepresivos (n=998; 32,5 %); ansiolíticos (n=799; 26,0 %); hipolipemiantes (n=672; 21,9 %); antiparkinsonianos (341; 11,1 %) y antidiabéticos (n=327; 10,6 %). Conclusiones. Predominan los hábitos de prescripción de medicamentos de alto valor terapéutico, principalmente en la monoterapia antipsicótica. En la mayoría, se emplean en dosis superiores a las recomendadas. Se plantea la necesidad de diseñar estrategias educativas para corregir algunos hábitos de prescripción e investigaciones que evalúen la efectividad del tratamiento. Introduction: Schizophrenia alters individual perception, thought, affection and behavior. Drug therapy can improve these manifestations. Objective: To determine prescription patterns of antipsychotic drugs in a group of patients affiliated to the Social Security Health System in Colombia. Materials and methods: This was a descriptive study with a 6.2 million people database. We selected 3,075 patients medicated with antipsychotics, of both sexes, and all ages, with continuous treatment from March to June, 2012, and residing in 57 Colombian cities. We designed a database on drug consumption, obtained by the company that distributes the drugs to the patients. Results: A total of 3,075 patients were studied, with an age mean of 55.8 ± 21.5 years; 50.3% of the participants were women. Of all patients, 81.9% were receiving monotherapy and 18.1% two or more antipsychotics. Prescription order was 77.1% atypical and 31.9% conventional. The most frequently used drugs were: quetiapine (on 30.3% of the patients), clozapine (23.7%), levomepropamize (18.4%), and risperidone (14.9%). The most common combinations were: haloperidol + levomepromazine (n=67, 12.1%), clozapine + pipotiazine (n=54, 9.7%), clozapine + risperidone (n=45, 8.1%), and quetiapine + levomepromazine (n=40, 7.2%). The most prescribed co-medications were: antidepressants (n=998, 32.5%), anxiolytic (n=799, 26.0%), statins (n=672, 21.9%); antiparkinsonians (n=341, 11.1%), and antidiabetic drugs (n=327, 10.6%). Conclusions: The practice of prescribing drugs with a high therapeutic value predominates mainly in antipsychotic monotherapy. Most agents were used in higher doses than recommended. This raises the need to design educational strategies to address these prescribing habits and research for evaluating the effectiveness of the treatment.

La interacción constante del organismo humano con diferentes sustancias, que incluso en muchas ocasiones se consideran inofensivas, tiene un alto impacto sobre todos los sistemas, siendo el cardiovascular uno de los más afectados. Por lo tanto, es vital reconocer los mecanismos por los cuales estas sustancias ejercen su efecto tóxico sobre este sistema, bien sea afectando la estabilidad de membrana y la función contráctil o generando disfunción de organelos intracelulares y estrés oxidativo. Numerosos estudios han descubierto efectos lesivos de sustancias, como la clozapina y las catecolaminas, que han tenido amplio uso durante largos años. En la actualidad aún se realizan investigaciones que buscan esclarecer los mecanismos cardiotóxicos de medicamentos de formulación común, entre ellos antineoplásicos y anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), así como de sustancias de uso habitual que causan adicción, tales como alcohol, cocaína y cocaetileno, su metabolito activo. The constant interaction of the human body with different substances that are even in many cases considered harmless has a high impact on all systems, being the cardiovascular system one of the most affected. Therefore, it is vital to recognize the mechanisms by which these substances exert their toxic effect on this system, either affecting the membrane stability and the contractile function, or generating intracellular organelles dysfunction and oxidative stress. Numerous studies have found that drugs which have been widely used for many years such as clozapine and catecholamines, have harmful effects. Research is still being done seeking to clarify the cardiotoxic mechanisms of drugs commonly formulated, including anticancer and non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), as well as commonly used substances that cause addiction, such as alcohol, cocaine and cocaethylene, its active metabolite.

Introducción: El priapismo es un efecto secundario no previsible del uso de antipsicóticos atípicos, especialmente clozapina. Método: Reporte de caso. Resultados y conclusión: Se describe el caso de un paciente de 54 años. La afinidad de este fármaco por los receptores alfaadrenérgicos facilitaría la presencia de esta entidad; sin embargo, el uso de betabloqueadores o anticolinérgicos en el manejo inicial del priapismo apuntan a que otros sistemas estén afectados con el uso de clozapina. La continuidad de los antipsicóticos luego del priapismo dependerá de la afinidad a receptores alfaadrenérgicos, las características clínicas y tratamientos previos, así como la evaluación riesgo-beneficio del uso de estos medicamentos. Introduction: Priapism is a predictable side effect of the use of atypical antipsychotics, especially clozapine. Method: Case report. Results: We describe a 54 year-old patient with priapism. The affinity of this drug to alpha-adrenergic receptors facilitates the presence of priapism, however the use of beta-blockers or anticholinergic agents in the initial management of priapism suggest that other systems are affected by the use of clozapine. The continuation of antipsychotics after priapism depends on the affinity of alpha-adrenergic receptors, clinical features, and previous treatments and the risk-benefit assessment of the use of these drugs.

Introducción: La miocarditis es definida como la inflamación del músculo cardiaco. A pesar de que existen síntomas que pueden ayudar a realizar su diagnóstico, el paciente puede encontrarse asintomático o debutar con muerte súbita. La clozapina es un medicamento indicado para el tratamiento de la esquizofrenia refractaria, el cual puede producir cardiopatías. Objetivo: Presentar el caso de un paciente de 20 años, quién falleció debido a una miocarditis por clozapina. Método: Reporte de caso. Resultados: Se describe un caso asintomático y fatal de miocarditis por clozapina; se presentan las placas histológicas de miocardio con infiltrado eosinofílico, característico de la entidad. Discusión: Se describen las características de la entidad y la forma de realizar su diagnóstico. Conclusión: Aunque la miocarditis por clozapina es bastante rara (prevalencia: del 0,015% al 0,188%), puede producirse en mayor medida durante las primeras 8 semanas de tratamiento, período durante el cual debe investigarse de manera activa. Introduction: Myocarditis is a heart muscle inflammation. There are signs that can help make the diagnosis but, the patient may be asymptomatic or presented with sudden death. Clozapine is indicated for the treatment of refractory schizophrenia, it may cause cardiomyopathies. Objective: To report the case of a 20-year-old who died of myocarditis due to clozapine. Methods: Case report. Results: We describe an asymptomatic case of fatal myocarditis due to clozapine, and we show histological slides of the heart with characteristic eosinophilic infiltration. Discussion: We discuss the manifestations of the entity and how to diagnose it. Conclusions: Although clozapine myocarditis is rare (prevalence: 0,015% - 0,188%). It may occur within 8 weeks of treatment, time which should be actively investigated.

Antecedentes: La combinación de múltiples agentes incluyendo el litio, los estabilizadores del ánimo y los antipsicóticos, representa la estrategia más común en el tratamiento del trastorno bipolar. La falta de respuesta, la irrupción de nuevos episodios durante un adecuado tratamiento de mantención, el deterioro funcional incluyendo la re-hospitalización, los intentos de suicido y la intolerancia a la medicación se consideran criterios clínicos de inclusión para establecer la resistencia al tratamiento en el trastorno bipolar. En el trastorno bipolar, la Clozapina como terapia única o en tratamiento combinado, se mantiene como un agente de segunda línea eficaz, con pocos datos clínicos disponibles, incluyendo principalmente períodos cortos de observación, muestras pequeñas y ensayos no controlados. Métodos: Analizamos datos clínicos en forma retrospectiva de cinco pacientes mujeres bipolares refractarias que se sometieron a tratamiento combinado que incluyó antipsicóticos atípicos. Debido a resistencia a este tratamiento de primera línea, se indicó Clozapina como antipsicótico asociado al tratamiento. Se establecieron períodos de análisis equivalentes para cada paciente, previo y durante el uso de Clozapina. Estos períodos se extendieron de 8 meses a 5 años y 2 meses. Resultados: La dosis diaria promedio de Clozapina fue de 260 mg. No se observaron efectos adversos. Los días de hospitalización totales disminuyeron de 979 días a 118 días y los intentos de suicidio disminuyeron de 14 episodios en el período previo a Clozapina a 1 episodio durante el período de tratamiento con Clozapina. En tres pacientes no se informó de re-hospitalizaciones ni de intentos de auto agresiones con el tratamiento agregado de Clozapina. Conclusión: La eficacia de Clozapina en pacientes bipolares con resistencia al tratamiento debiera considerarse como una opción de segunda línea en terapia combinada con respuesta insuficiente. Los beneficios terapéuticos de Clozapina pueden incluir la potencial disminución de la conducta auto-agresiva enpacientes bipolares como en esquizofrenia y en el trastorno esquizoafectivo. Background: The combination of multiple agents including lithium, mood stabilizers and antipsychotics, represents the most commonly strategy in bipolar disorder treatment. Lack of response, breakthrough episodes during adequate maintenance treatment, functional impairment, including re-hospitalization, suicide attempts and intolerance of medication are considered clinical inclusion criteria for treatment resistance in bipolar disorder. In bipolar disorder, Clozapine as mono-therapy or in combination treatment, remains as a efficacious second line agent, with few clinical data available, mainly including short observational periods, small samples and uncontrolled trials. Methods: We analyze retrospectively clinical data about five female bipolar refractory patients who were under combined treatment including atypical antipsychotics. Due to this combined first line treatment resistance, Clozapine was indicated as an add-on agent. Equivalent analysis periods were established for each patient, previous and under Clozapine use. These periods extends from 8 months to 5 years and 2 months. Results: Clozapine average daily dose was 260 mgs. No adverse effects were noticed. Total hospitalization days decrease from 979 days to 118 days andsu icide attempts decrease from 14 ep isodes in pre Clozap ine period to 1 episode in the Clozapine treatment period. No re-hospitalization neither self harm attempts with Clozapine add on treatment were reported in 3 patients. Conclusion: Clozapine efficacy, in treatment resistance bipolar patients, should be considered as a second line option in combination therapy with insufficient response. Therapeutic benefits of Clozapine may include potential decrease of self harm conduct in bipolar patients as in schizophrenia and schizoaffective disorder.

Atypical antipsychotic drugs have less extra pyramidal side effects and are more effective to control the clinical manifestations of schizophrenia. However, their use may be associated to a higher incidence of weight gain, dyslipidemia, metabolic syndrome, glucose intolerance and type 2 diabetes mellitus. We performed a systematic literature search to evaluate the risk of type 2 diabetes mellitus incidence associated to the use of atypical antipsychotic drugs, compared to conventional treatment. If users of all types of atypical antipsychotic drugs are compared with users of conventional treatment, no significant differences in the incidence of type 2 diabetes mellitus were observed. If individual drugs are evaluated, clozapine and risperidone are associated with a higher risk of diabetes than haloperidol. Quetiapine is associated with a lower risk of diabetes than conventional treatment. The quality of the evidence found was low; therefore, new studies should been performed.

Atypical antipsychotic drugs have less extra pyramidal side effects and are more effective to control the clinical manifestations of schizophrenia. However, their use may be associated to a higher incidence of weight gain, dyslipidemia, metabolic syndrome, glucose intolerance and type 2 diabetes mellitus. We performed a systematic literature search to evaluate the risk of type 2 diabetes mellitus incidence associated to the use of atypical antipsychotic drugs, compared to conventional treatment. If users of all types of atypical antipsychotic drugs are compared with users of conventional treatment, no significant differences in the incidence of type 2 diabetes mellitus were observed. If individual drugs are evaluated, clozapine and risperidone are associated with a higher risk of diabetes than haloperidol. Quetiapine is associated with a lower risk of diabetes than conventional treatment. The quality of the evidence found was low; therefore, new studies should been performed.

Introducción: En los últimos años se han incorporado al medio nacional diversos antipsicóticos de nueva generación, pero el modo de utilización práctica por los clínicos ha sido poco documentada. El objetivo de este estudio es caracterizar el patrón de prescripción de los antipsicóticos en pacientes hospitalizados en una institución psiquiátrica nacional. Métodos: Se estudió retrospectivamente las historias clínicas de los pacientes hospitalizados en la Clínica Psiquiátrica Universitaria entre Marzo y Septiembre de 2005. Se registraron los diversos antipsicóticos empleados y sus dosis para cada diagnóstico, tanto como indicación de uso permanente o esporádico. Resultados: En el período estudiado hubo 246 egresos y se empleó algún antipsicótico en el 80% de los casos. Su principal indicación fue en esquizofrenia, psicosis exógena y trastorno bipolar, pero también fueron utilizados con frecuencia en otros cuadros como en trastornos de la alimentación, de la personalidad y en depresión monopolar. Los más empleados fueron los antipsicóticos atípicos, solos o asociados con un neuroléptico de uso esporádico. Los antipsicóticos atípicos más prescritos fueron risperidona (41%) y quetiapina (34%). Las dosis utilizadas variaron ampliamente según los diversos diagnósticos. Conclusiones: Los antipsicóticos, en especial los atípicos, son ampliamente utilizados en el tratamiento de diversas patologías psiquiátricas en pacientes hospitalizados Introduction: During the past fewyears, several new generation antipsychotic drugs have been incorporated in our country. However, the manner in which these drugs are actually used by our clinicians has beenpoorly documented until now. This study aims to characterize the prescription pattern of antipsychotic drugs for inpatients at a Chilean psychiatric institution. Methods: We carried out a retrospective study using clinical records of inpatients at the University of Chile Psychiatric Clinic between May and September 2005. We registered every antipsychotic drug used and its dosagefor every diagnosis, including whether it was prescribed as permanent or as PRN. Results: During this period there were 246 hospital discharges and some kind of antipsychotic drug was used in 80% of cases. The main diagnoses associated with the use of antipsychotic drugs were schizophrenia, exogenous psychosis and bipolar disorder, but they were also used frequently in other diseases such as eating disorders, personality disorders, and unipolar depression. Atypical antipsychotic drugs were the most frequently used, whether alone or in PRN combination with a neuroleptic drug. Among atypical antipsychotics, the most frequently prescribed were risperidone (41%) and quetiapine (34%). The dosage used was widely different depending on the diagnosis. Conclusión: Antipsychotic drugs, particularly atypical ones, are broadly used in the treatment of inpatients with several psychiatric disorders

Introducción: La clozapina es uno de los neurolépticos atípicos más eficaces para tratar esquizofrenias resistentes. En un 0,5 a 0,8% de los pacientes puede producir una grave complicación -agranuloátosis- que es potencialmente mortal. Para detectar oportunamente este problema se monitorea el tratamiento mediante el recuento periódico de leucocitos y recuento absoluto de neutrófilos. Objetivo: Medir la reserva medular de neutrófilos mediante la administración de prednisona en pacientes que reciben clozapina y que presentan un recuento de leucocitos < de 3.500 mm³ y/o de neutrófilos < 2.000 mm³. Método: A 16 pacientes que presentan una o ambas condiciones se les administra prednisona 50 mgr el 12 hrs oral durante un día y se repite el recuento de leucocitos y recuento absoluto de neutrófilos la mañana del día siguiente. Resultados: Los dieciseis pacientes presentan un aumento del recuento absoluto de neutrófilos, promedio 5.863 mm³ ± 2.656, máximo 13.501, mínimo 2.667. El recuento basal absoluto de neutrófilos promedio fue 1.589 mm³ ± 244, máximo 1.975, mínimo 1.095. Conclusiones: Tomando como referencia los resultados de la administración de prednisona a sujetos sanos en investigaciones anteriores, la respuesta medular de los pacientes estudiados se consideró satisfactoria y de acuerdo al protocolo sugerido por el médico hematólogo se continuó con el monitoreo habitual sin complicaciones posteriores Introduction: Clozapine is one of the most efficient atypical neuroleptics to treat resistant schizophrenias. In 0.5 to 0.8% of the patients can produce a serious complication -agranulocytosis-that is potentially mortal. To detect opportunely this problem the treatment is monitored by regular white blood count and absolute neutrophil count. Objective: Measure the central reserve of neutrophils by means of the administration of prednisone in patients that receive clozapine and that they present a recount of leukocytes < of 3.500 mm³ and/or of neutrophils < 2.000 mm³. Method: To 16 patients that present an or both conditions is administered prednisone 50 mgr. c/12 hrs oral during a day and the white blood count and absolute neutrophil count is repeated the morning of the following day. Results. The sixteen patients present an increase of the recount of neutrophils, average 5.863 mm³ + 2.656, maximum 13.501, minimum 2.667. The basal recount average was 1.589 mm³ + 244, maximum 1.975, minimum 1.095. Conclusions: Taking as reference the results of the administration of prednisona to healthy subjects in previous investigations, the central answer of the patients studied was considered satisfactory and in agreement to the protocol suggested by the medical hematologist continued with the habitual monitoring without subsequent complications

Malignant neuroleptic syndrome is a complication of antipsychotic medication use. Clozapine use is also associated with polyserositis and eosinophilia. We report a 17 years old female treated with clozapine, valproic acid, lithium carbonate and lorazepam that consulted in the emergency room for confusion, lethargy, catatonia, rigidity, myalgya and fever. Complete blood count showed eosinophilia. An abdominal CAT scan showed ascites and pleural effusion. Clozapine was discontinued and bromocriptine was started. One week after admission, the patient remained febrile and liver enzymes were elevated. Valproic acid was discontinued. Inflammatory parameters stated to subside and the patient was discharged afebrile days after admission (Rev Méd Chile 2005; 133: 1225-8)

En pacientes esquizofrénicos los antipsicóticos atípicos están considerados como las drogas de mayor ventaja en el tratamiento de las psicosis. Sin embargo, pueden provocar un trastorno importante en el peso, en la homeostasis de la glucosa y de los lípidos. La obesidad es un factor importante en la patogenia de la Diabetes mellitus, dislipidemias secundarias y de hipertensión arterial. Se ha descrito que la clozapina actúa como antagonista de receptores a nivel hipotalámico, que puede generar hiperinsulinemia y el síndrome plurimetabólico (Síndrome X) de alto riesgo vascular en obesidades moderadas o severas (IMC > 30 kg/m²). Se describen tres casos (2 mujeres, 1 hombre) que fueron tratados por un período mayor de 5 años con clozapina, en dosis entre 300-400mg/día y monitorizados clínicamente (peso, glicemia y perfil lipídíco). Estas evaluaciones permitieron establecer trastornos metabólicos relevantes. Se sugiere la importancia de una adecuada evaluación metabólica y adoptar medidas nutricionales en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Atypical antipsychotic drugs are considered to provide major advantages in treating schizophrenic patients. However, they can cause significant increases in weight, glucose, and lipid homeostasis. Obesity is an important factor in diabetes mellitus, dyslipidemia, and arterial hypertension. Clozapine has been described as acting as an antagonistic agent of several receptors at the hypothalamic level, accentuating hyperinsulinemia and plurimetabolic syndrome, of high vascular risk in obesity. Three patients (2 women, 1 man) treated with clozapine for 5 years or more at a dosage of 300-400 mg/day were clinically monitored for their body weight, glycemia, and lipid profiles, resulting in the diagnosis of significant metabolic disorders. It is suggested that patients undergoing treatment with atypical antipsychotics should also receive adequate metabolic and nutritional evaluations.