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La Pubertad Precoz Central (PPC) es una causa frecuente de consulta en endocrinología pediátrica, implica la aparición de caracteres sexuales secundarios en la niña antes de los 8 años y en el varón antes de los 9 años de edad, es debida a una activación del eje Hipotálamo-Hipófisis- Gonadal (HHG). El mecanismo exacto que desencadena los cambios hormonales que intervienen en el inicio de la pubertad, tanto normal como alterada, continúa siendo desconocido; actualmente se están implicando la activación de kispectina y mutaciones genéticas. La principal etiología de la PPC es idiopática en aproximadamente 90% de las niñas, en el varón es de aproximadamente 25- 60%, por lo que se debe descartar etiología orgánica. El diagnóstico se hace con la aparición de signos puberales precoces, la aceleración de la velocidad de crecimiento, y desde el punto de vista paraclínico, por elevación de la hormona Luteinizante, avance de la edad ósea y ultrasonido pélvico donde se aprecia el aumento del diámetro longitudinal del útero, la presencia de línea endometrial y aumento del volumen ovárico. La Prueba de estimulación con hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) continúa siendo el “gold estándar” para el diagnóstico. Los análogos de GnRH son el tratamiento más seguro; hay nuevas moléculas de depósito de 6 y de 12 meses que son eficaces para garantizar continuidad del tratamiento, con mínimos efectos colaterales. Se están realizando estudios para evaluar otras terapias, pero sin resultados concluyentes. En este artículo se presenta una amplia revisión de todos estos aspectos. Central Precocious Puberty (CPP) is a frequent cause of consultation in pediatric endocrinology, it implies the appearance of secondary sexual characteristics in girls before 8 years of age and in men before 9 years of age; it is due to an activation of the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal axis (HHG). The exact mechanism that triggers the hormonal changes involved in the onset of puberty, both normal and impaired, remains unknown; kispectin activation and genetic mutations are currently being implicated. The main etiology of CPP is idiopathic in approximately 90% of girls, in males it is approximately 25-60%, in which organic etiology must be ruled out. The diagnosis is made with the appearance of early pubertal signs, the acceleration of the growth rate, and from the paraclinical point of view, with the elevation of the Luteinizing hormone, advancing bone age and an increase in the longitudinal diameter of the uterus, the presence of endometrial line and increased ovarian volume, on ultrasound. The Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) Stimulation Test continues to be the “gold standard” for diagnosis. GnRH analogs are the safest treatment, there are new 6-month and 12-month depot molecules that are effective to ensure continuity of treatment, with minimal side effects. Studies are underway to evaluate other therapies, but without conclusive results. This article presents a comprehensive review of all these aspects. 118-137 paolimariela@hotmail.com Trimestral http://www.saber.ula.ve/rvem/

En la pubertad precoz central (PPC) existe una activación prematura del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG) que incrementa la producción de esteroides sexuales, los que a su vez estimulan la velocidad del crecimiento, el avance en la edad ósea y la aparición de los caracteres sexuales secundarios en ambos sexos, La presencia de PPC obliga a descartar patología endocraneal, aunque con diferencias notables entre niños y niñas. El concepto de que la parálisis cerebral infantil (PCI) se asocia con la maduración sexual anormal se ha planteado pero no se ha establecido. El mecanismo intimo por el cual un insulto endocraneal produce una activación precoz de la pubertad se desconoce, aunque se especula, en que por un lado, pueda existir un factor mecánico que altere la inhibición de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y, por otro, en función del tipo de lesión, pueda predominar uno u otro tipo celular capaz de secretar sustancias que activen la secreción de gonadotropinas. In central precocious puberty (cPP) there is a premature activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal (hPg) axis that increases the production of sex steroids, which in turn stimulates growth rate, bone age advancement and the emergence of secondary sexual characteristics in both sexes. In the presence of cPP intracranial pathology must be ruled out, although with significant differences between boys and girls. The concept that cerebral palsy is associated with abnormal sexual maturation has been raised but has not been established. The intimate mechanism by which an intracranial activation insult occurs in early puberty is unknown, although it is speculated that on one hand there may be a mechanical factor that alters the inhibition of gonadotropin releasing hormone (gnrh) and secondly, depending on the type of injury there may be a predominance of one or other cell type, capable of secreting substances that trigger the secretion of gonadotropins.

Se ha observado que el inicio de la pubertad en las niñas se viene produciendo cada vez a edad más temprana, motivando la preocupación de los padres y la búsqueda de atención ante la posibilidad de pubertad precoz. A la actualidad, el diagnóstico de pubertad precoz central y pubertad normal de inicio temprano mantiene puntos de corte cronológicos establecidos hace más de un lustro; esto, a pesar de los cambios seculares descritos en diversas poblaciones del orbe. La importancia de diferenciar un evento fisiológico de uno patológico es la necesidad de adoptar una decisión oportuna de tratamiento con la finalidad de evitar compromiso de la talla final, alteraciones en la vida reproductiva y riesgo de enfermedades a futuro, como las enfermedades cardiovasculares y cáncer de mama en la vida adulta. Por lo tanto, los límites para el inicio de la pubertad, basados en normalidad bioestadística poblacional, no deberían traducirse únicamente en el establecimiento de límites de edad cronológica, debido al riesgo de diagnósticos erróneos. En el presente artículo hacemos una revisión de los acontecimientos relacionados a la pubertad en sus formas fisiológicas y patológicas en niñas, presentando los acuerdos y controversias descritos en la literatura científica. The onset of puberty in girls has been occurring each time at a younger age, generating concern among parents and seeking healthcare for possible precocious puberty. Nowadays diagnosis of central precocious puberty (CPP) and early puberty onset have chronological cutoff points established over five years ago and despite secular changes described in various populations of the world. The importance of differentiating a physiological event from a pathogenic one is mainly beca use of the need of timely decision to begin treatment in order to prevent height compromise, reproductive system alterations and risk of future diseases like cardiovascular disease and breast cancer in adulthood. Limits for puberty onset based on biostatistics in normal population should not be applied only to establish limits of chronological age because the risk of a wrong diagnosis. In this article physiological and pathological events of puberty in girls will be reviewed; agreements and disputes described in scientific literature will be presented.

Resumen: La pubertad precoz central (PPC) es una enfermedad rara, de claro predominio femenino y con mayor incidencia entre individuos adoptados. De etiología idiopática en la mayoría de ocasiones, en los últimos 2 años se han descrito las primeras mutaciones causantes de PPC. La prevalencia de patología orgánica es notablemente inferior entre las niñas con PPC; sin embargo, no se han descrito variables predictoras lo suficientemente seguras como para seleccionar a qué tipo de niñas se les debe realizar una prueba de imagen. Aunque con las nuevas técnicas disponibles se ha conseguido mejorar la sensibilidad de la determinación de LH basal como marcador de PPC, a día de hoy la prueba más relevante sigue siendo el pico de LH tras test de estimulación con LHRH. Finalmente, la utilización de los análogos de GnRH se ha mostrado principalmente eficaz en el tratamiento de PPC de menores de 6 años. Abstract: Central precocious puberty (CPP) is a rare disease with female predominance and a higher incidence among adopted children. Of idiopathic aetiology in most cases, in the past few years the first mutations in patients with CPP have been described.The prevalence of organic disease is notably lower among girls with CPP. However, no predictors have been described to select which kind of girls should undergo an imaging tests. Although the sensitivity of the determination of basal LH as a marker of CPP has improved with the new techniques, to date, the LH peak after LHRH stimulation test remains the gold standard for the diagnosis of CPP. Finally, the use of GnRH analogues has shown to be particularly effective in the treatment of CPP patients less than 6 years-old.

La pubertad es el período final del crecimiento y maduración del niño en el que se alcanza la talla final y la madurez psicosocial y reproductiva. Se inicia en el sistema nervioso central por factores neuroendocrinos que activan el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal y sus mecanismos reguladores. Estos factores actúan bajo control genético e influencia ambiental. La pubertad precoz se define como la aparición progresiva de signos puberales a una edad por debajo de 2,5 DS de la media para una población determinada. Puede ser dependiente de gonadotropinas (central) o independiente de gonadotropinas (periférica). La mayoría de los casos son de origen idiopático, aunque también puede estar causada por enfermedades orgánicas de severidad variable. Por la repercusión desfavorable que tiene en la maduración del niño se recomienda tratar adecuadamente. Puberty refers to the final stage of children's growth and development in which adult height, reproductive and psychosocial maturity are reached. It is initiated in the central nervous system by neuroendocrine factors (under genetic control and environmental influence) that activate the hypothalamic- pituitary-gonadal axis and its regulatory mechanisms. Precocious puberty is defined as the progressive onset of pubertal signs at an age more than 2.5 SD below the mean of a population. It may be gonadotropin-dependent (central) or gonadotropin-independent (peripheral). Most of the cases are idiopathic, but occasionally the cause may be an underlying organic disease with variable severity. Treatment is recommended because of the negative effects it may have on the child's development.

Objetivo: Presentar el caso de un niño con pubertad precoz diagnosticada tardíamente y sus consecuencias. Caso Clínico: Escolar masculino de 7 años 11 meses de edad que ingresa a la emergencia pediátrica por vómitos, diarrea y signos de deshidratación. La madre refiere aparición de caracteres sexuales secundarios desde los 5 años de edad. Se observa un volumen testicular prepuberal (2,5 mL), valores elevados de 17-hidroxiprogesterona y de testosterona, prueba inicial de estimulación con GnRH con respuesta prepuberal, edad ósea muy adelantada (14 años), predicción de talla final de 147 cm, con potencial genético de talla de 168 cm. Se diagnosticó hiperplasia suprrarenal congénita y se inició tratamiento con hidrocortisona. Posteriormente, el niño presentó un aumento del volumen testicular (8 mL) y una prueba de GnRH con respuesta puberal, por lo que se asoció el tratamiento con análogo de GnRH. Se trata de una pubertad precoz periférica que desencadenó secundariamente una pubertad precoz central. Conclusiones: Los esteroides sexuales producidos periféricamente pueden acelerar la maduración del eje hipotálamohipófiso-gonadal y producir una pubertad precoz de etiología mixta (periférica y central). El diagnóstico y tratamiento precoz podría disminuir las consecuencias sobre la talla y el desarrollo sexual. Objective: To present the case of a boy with a late diagnosis of precocious puberty and its consequences. Case Report: A boy of 7 years and 11 months enters the paediatric emergency room with vomiting, diarrhoea and signs of dehydration. His mother referred appearance of secondary sexual characters since he was 5 years old. A prepubertal testicular size (2,5 mL) was observed, with high values of 17-hydroxiprogesterone and testosterone, a prepubertal response in the stimulation test of GnRH, a very advanced bone age (14 years) and a predicted adult height of 147 cm with a target height of 168 cm. The diagnosis of congenital suprarenal hyperplasia was done and the treatment with hydrocortisone was initiated. Subsequently, the patient showed an increase of the testicle volume (8 mL) and a pubertal response in the test of GnRH. In this moment, the treatment with GnRH analogue was associated. This is a peripheral precocious puberty that secondarily triggered a central precocious puberty. Conclusions: The sex steroids peripherally produced may accelerate the maturation of the hypothalamus- hypophysogonadal axis getting to a mixed aetiology of the precocious puberty (peripheral and central). The early diagnosis and treatment could reduce the impact on the height and sexual development. 31-35 jorgechirinos@hotmail.com

Objetivo: Presentar el caso de un niño con pubertad precoz diagnosticada tardíamente y sus consecuencias. Caso Clínico: Escolar masculino de 7 años 11 meses de edad que ingresa a la emergencia pediátrica por vómitos, diarrea y signos de deshidratación. La madre refiere aparición de caracteres sexuales secundarios desde los 5 años de edad. Se observa un volumen testicular prepuberal (2,5 mL), valores elevados de 17-hidroxiprogesterona y de testosterona, prueba inicial de estimulación con GnRH con respuesta prepuberal, edad ósea muy adelantada (14 años), predicción de talla final de 147 cm, con potencial genético de talla de 168 cm. Se diagnosticó hiperplasia suprrarenal congénita y se inició tratamiento con hidrocortisona. Posteriormente, el niño presentó un aumento del volumen testicular (8 mL) y una prueba de GnRH con respuesta puberal, por lo que se asoció el tratamiento con análogo de GnRH. Se trata de una pubertad precoz periférica que desencadenó secundariamente una pubertad precoz central. Conclusiones: Los esteroides sexuales producidos periféricamente pueden acelerar la maduración del eje hipotálamohipófiso- gonadal y producir una pubertad precoz de etiología mixta (periférica y central). El diagnóstico y tratamiento precoz podría disminuir las consecuencias sobre la talla y el desarrollo sexual. Objective: To present the case of a boy with a late diagnosis of precocious puberty and its consequences. Case Report: A boy of 7 years and 11 months enters the paediatric emergency room with vomiting, diarrhoea and signs of dehydration. His mother referred appearance of secondary sexual characters since he was 5 years old. A prepubertal testicular size (2,5 mL) was observed, with high values of 17-hydroxiprogesterone and testosterone, a prepubertal response in the stimulation test of GnRH, a very advanced bone age (14 years) and a predicted adult height of 147 cm with a target height of 168 cm. The diagnosis of congenital suprarenal hyperplasia was done and the treatment with hydrocortisone was initiated. Subsequently, the patient showed an increase of the testicle volume (8 mL) and a pubertal response in the test of GnRH. In this moment, the treatment with GnRH analogue was associated. This is a peripheral precocious puberty that secondarily triggered a central precocious puberty. Conclusions: The sex steroids peripherally produced may accelerate the maturation of the hypothalamus- hypophysogonadal axis getting to a mixed aetiology of the precocious puberty (peripheral and central). The early diagnosis and treatment could reduce the impact on the height and sexual development.

De Mayo de 1988 a Diciembre de 1996 fueron evaluados 48 niños con cuadro de Pubertad Precoz en el Servicio de endocrinología del Hospital Nacional «Guillermo Almenara Irigoyen». 47 pacientes (97,9%) correspondieron a Pubertad Precoz Central (PPC) y 1 paciente (2,1%) a Pubertad Precoz Periférica (PPP). De los niños con PPC el 87,23% se presentó en el sexo femenino, y 12,77% en el sexo masculino. En los pacientes del sexo masculino se encontró un inicio más temprano de la pubertad, una mayor demora en acudir a la consulta y un mayor adelanto de la Edad Ósea en relación a la Edad Cronológica que en las pacientes del sexo femenino. En el 92,7% de las mujeres y en el 33,3% de los varones no se encontró patología asociada a la PPC. De mayor utilidad para el diagnóstico fue el test de GnRH; y los estudios de imágenes (TAC y RMN) fueron importantes en pacientes varones. Un sólo paciente se presentó con PPP, siendo del sexo masculino, y con diagnóstico de Tumor de Células de Leydig., Forty eight children with precocious puberty were evaluated from May 1988 to December 1996 in the Department of Endocrinology, Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen. Forty seven patients (97,9%) had central precocious puberty (CPP) and 1 (2,1%) had periferic precocious puberty (PPP). Among children with CPP, 87,23% were female and 12,77% male. Male patients had an earlier beginning of puberty, a major delay in first attendance and a major bone age/chronological age ratio. 92,7% of female and 33,3% of male patients had no associated pathology to CPP. GnRH test was the most useful test for diagnosis, and imaging studies (CT scan and MRI) were important for male patients. Only one patient had PPP, he was a male with Leydig cell tumor.