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El trabajo autónomo tiene una notable implantación en España y cumple una relativamente amplia funcionalidad en nuestro sistema económico y social. En el conjunto del tejido empresarial, es absolutamente hegemónica la figura del autónomo que no dispone de asalariados a su servicio, junto con el que emplea hasta dos trabajadores por cuenta ajena. Antes de la aprobación parlamentaria de la Ley 20/2007, su regulación resultaba muy fragmentaria, deficiente y obsoleta, sin atender a las profundas transformaciones que se han sucedido tras la llegada del posfordismo a este sector. Con la entrada en vigor de dicha norma, España dispone de una ley-marco, pionera en la Unión Europea y seguramente en el mundo, que establece un régimen jurídico mínimo, común e inderogable para todos los autónomos que producen en nuestro país. Este estudio, fundamentalmente jurídico, no se centra en el análisis de la citada disposición – bautizada como Estatuto del Trabajo Autónomo -, sino en su posterior desarrollo desde su aprobación el 11 julio del 2007 hasta finales del año 2008; sin embargo, a la vista de que ese proceso ha venido a coincidir con una profunda crisis económica, la indagación se complementa con un apunte crítico sobre las principales medidas de choque adoptadas por los poderes públicos para afrontar el impacto de la recesión sobre los trabajadores autónomos, para cerrarse con una reflexión sobre las implicaciones estructurales y desafíos que supone la vigencia dicho Estatuto tanto en España como en el seno de la Unión Europea. The autonomous work has a notable implantation in Spain and fulfills a relatively wide functionality in our economic and social system. In the set of the managerial, there is absolutely hegemonic the figure of the autonomous one who has not wage earners to his service, together with that it uses up to two workpeople for foreign account. Before the parliamentary approval of the Law 20/2007, his regulation was turning out to be very fragmentary, deficient and obsolete, without attending on the deep transformations that have happened after the arrival of the posfordism to this sector. With the coming into effect of the above mentioned norm, Spain has a law - frame, pioneer in the European Union and surely in the world, which establishes a juridical minimal pattern, common and unrepealable for all the autonomous ones that produce in our country. This study, fundamentally juridical, does not center on the analysis of the said disposition – baptized as Statute of the Autonomous Work-, but on his later development from his approval on July 12, 2007 until ends of the year 2008; but, in view of that this process has come to coincide with a deep economic crisis, the investigation complements itself with a critical note on the principal measurements of shock adopted by public power to confront the impact of the recession on the utonomous workpeople, to close with a reflection on the structural implications and challenges that supposes the above mentioned Statute, both in Spain and in the bosom of the European Union. flopezm@uv.es (el artículo no aparece en grec)

El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más relacionadas con la edad, por lo que los pacientes ancianos suponen un porcentaje amplio en la práctica asistencial habitual. No obstante, la evidencia científica disponible en este grupo de pacientes es escasa, ya que los pacientes ancianos están infrarrepresentados en la mayoría de los ensayos clínicos. Por tanto, es importante conocer la realidad clínica de este grupo de población e identificar factores pronóstico que puedan ser útiles en la selección de tratamientos personalizados más eficaces y evitar sobre o infratratamientos. El objetivo de nuestro estudio es analizar las características clínicas de la población anciana con cáncer de pulmón no microcítico de nuestro Departamento, atendida de forma ambulatoria, así como el estudio de marcadores analíticos e índices inflamatorio-nutricionales para validar su valor pronóstico en esta población específica. -Descripción de la población objeto del estudio Se incluyeron 147 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con edad mayor o igual a 70 años, valorados de forma ambulatoria en el servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia, desde enero de 2012 hasta junio de 2015. El 89.8 % eran varones, con una mediana de edad de 77 años. La mayoría (88.4%) tenían historia de tabaquismo. La histología predominante fue adenocarcinoma (60.5%), seguido de carcinoma epidermoide (35.4 %). El estado general de los pacientes fue bueno con un ECOG 0-1 en el 68.7% de los casos, a pesar de que el 80.2% fue diagnosticado en estadios avanzados, III B (23.1%) y IV (57.1%). La afectación metastásica más frecuente fue la ósea, seguida de la pulmonar y la hepática. Un 37 % de los pacientes presentaba pérdida significativa de peso pretratamiento. La mayoría de los pacientes recibieron tratamiento activo oncológico (78.2%), con quimioterapia en el 62.6% de los casos, principalmente esquemas de combinación. En el 71.6% de los pacientes tratados se consiguió un control de la enfermedad. En el momento del análisis habían fallecido el 63.9 % de los pacientes. La supervivencia mediana de la serie fue de 11.9 meses (IC 95% 7.6-16.1). Se realizó una valoración geriátrica al 65.3% de los pacientes, hallándose un buen nivel de autonomía (93.8% independientes para ADL y 68.8 % independientes para IADL). Sólo un 11.9% presentaban algún tipo de deterioro cognitivo. La depresión estaba presente en el 24.3 % de los pacientes. -Parámetros analíticos, inflamatorios y nutricionales analizados al diagnóstico La mayoría de los pacientes presentaron una PCR aumentada (mediana 33 mg/l) e hipoalbuminemia (mediana 3,4 mg/dl). Se calcularon índices inflamatorios y nutricionales, con los siguientes resultados (mediana): Índice Inflamatorio Nutricional (INI): 0.10, Ratio neutrófilos/linfocitos (NLR): 3.60 e Índice Pronóstico Nutricional (IPN): 42.5 y Score Pronóstico de Glasgow (SPG) (0=21.1%, 1=31.3%, 2=47.6%). -Análisis de supervivencia.- Tras el análisis univariante, las siguientes variables mostraron diferencias significativas, con menor supervivencia: a) clínicas: estadio (p=0.002), pérdida de peso (p10 (p0 (p 10 (p 0 (p

En el presente trabajo se ha estudiado la relación entre el núcleo y la mitocondria y la importancia de la compartimentación del GSH durante la resistencia a la apoptosis inducida por el tratamiento con cisplatino. Así mismo, se ha evaluado la implicancia de la proteína bcl-2 en la compartimentación del GSH como mecanismo de resistencia a la muerte por apoptosis. Para ello se ha utilizado la cepa celular MCF7 wild type y un homólogo que sobre-expresa la proteína bcl-2.Los resultados muestran que el tratamiento con cisplatino detiene las células en la fase de proliferación, lo que provocaría la detención del ciclo celular y la muerte celular por apoptosis. La proliferación celular se desarrolla dentro de un determinado rango de niveles de ROS, la detención de las células en la fase de proliferación llevaría al incremento de los niveles de ROS. A su vez, el calcio también se incrementan a causa del tratamiento y se dispone en forma de agregados posiblemente dentro de la mitocondria. Las mitocondrias cumplirían una función de protección al disminuir el calcio libre en el citoplasma. La disposición perinuclear de las mitocondrias permitiría proteger al núcleo, aislándolo de las posibles señalizaciones causadas por el incremento desmedido del ión. El aumento de los niveles de ROS y de calcio provocarían la permeabilización de la membrana mitocondrial interna, lo que induciría la apertura de los poros de permeabilidad transitoria y así se produciría la disminución del potencial de membrana mitocondrial. La alteración de la permeabilidad mitocondrial llevaría la liberación del citocromo-c al citoplasma, lo que eventualmente promovería la muerte celular por apoptosis.En respuesta al tratamiento, se modificaría la distribución de las mitocondrias y posteriormente se inducirían cambios en la morfología mitocondrial. Las mitocondrias perderían su forma tubular alargada por una puntiforme. Estos eventos constituirían estrategias de resistencia a la apoptosis. Los cambios en la distribución mitocondrial no parecen ser ocasionados por alteraciones en los microtúbulos del citoesqueleto. Por su parte, los cambios morfológicos detectados podrían relacionarse con la segregación de las mitocondrias disfuncionales. Los procesos de fusión y fisión cumplirían una función como mecanismo de control de calidad capaz de gobernar el recambio mitocondrial, esto permitiría la remoción de las mitocondrias potencialmente disfuncionales. De esta manera, las mitocondrias afectadas por el tratamiento, con un potencial de membrana despolarizado no intervendrían en eventos de fusión pero si sufrirían eventos de fisión. Se originarían mitocondrias pequeñas y despolarizadas, que podrían ser eliminadas por autofagia.Las células supervivientes presentan un mayor nivel de GSH y una clara compartimentación nuclear y mitocondrial. Mientras que en las células apoptóticas el nivel de GSH es bajo y homogéneo. Los resultados muestran que la compartimentación de GSH en el núcleo y las mitocondrias podrían ser eventos clave en la resistencia celular a la apoptosis. Es posible que el GSH pueda pasar de la mitocondria al núcleo, a través del retículo endoplasmático, dependiendo de las necesidades celulares al momento de resistir a un estímulo apoptótico. Así mismo, la sobre-expresión de la proteína bcl-2 se relaciona con la mejor resistencia al tratamiento con cisplatino. La proteína bcl-2 cumpliría un papel anti-apoptótico relacionado con la señalización y regulación de las vías de muerte celular y también podría desempeñar un papel protector ante el estrés oxidativo inducido por el cisplatino e influir en el incremento del nivel de GSH celular y su compartimentación., The alterations of cellular redox state and calcium homeostasis during apoptosis induce the orchestrated response of nucleus and mitochondria. The mitochondrial morphology and distribution (mitochondrial fusion and fission) could represent a key factor in the nucleus-mitochondrial cross talk. Bcl-2 overexpression was demonstrated to increase nuclear glutathione concentration and thus could provide the apoptosis resistance at nuclear level, apart from its well documented effect on mitochondria. In order to elucidate the sequence of events that takes place in the cytoplasm, mitochondria and nucleus and the importance of bcl2, during apoptosis, a time course analysis of the effect of cisplatin at [10M] and [50M] on MCF7 cells WT and MCF7 that overexpress bcl-2 was performed. The cell cycle, ROS level and the mitochondrial transmembrane potential was studied by flow cytometry; the cellular level of reduced glutathione (GSH) by spectrophotometry, and the confocal microscopy was used to study compartmentation of GSH, mitochondrial distribution, apoptosis and calcium.Bcl-2 overexpression conferred increased apoptosis resistance. Effect on the cell cycle was doses dependent: the growth arrest occurred in G2/M phase with the [10M] and in G0/G1 with the [50M] cisplatin. Mitochondrial perinuclear arrangement was an early event, followed by the decrease in mitochondrial transmembrane potential. The early and doses dependent increase in calcium level was followed by its perinuclear distribution, and release to the cytoplasm. The GSH level and nuclear compartmentation were increased in the cells that showed no signs of apoptosis. All this events were delayed or less significant in MCF7 bcl-2 cells.This thesis showed that the nuclear and mitochondrial GSH compartimentation, together with the processes of mitochondrial fusion and fission represent key events in the apoptosis resistance of cancer cells. The overexpresion of the BCL-2 confers the protection from the oxidative stress induced by the cisplatin, possibly through the increase in the level of GSH and changes in its compartimentation pattern. It is possible that the GSH could translocate from the aggregated perinuclear mitochondria, through the endoplasmic reticulum to the nucleus, as a part of the successful antiapoptotic strategy.

La apoptosis es una forma de muerte celular fisiológica con un papel esencial en el desarrollo de los tejidos, su homeostasis, en la respuesta inmune y en la regulación hormonal. Cambios en el mecanismo apoptético están asociados con la fisiopatología del cáncer, SIDA y enfermedades neurodegenerativas. El mecanismo bioquímico del proceso apoptético no se conoce en su totalidad. La generación de radicales libres del oxígeno (ROS) parecen tener un papel importante en este proceso.La XOR representa una importante fuente de radicales libres tanto de oxígeno (ROS), como de nitrógeno (RNS), a nivel del endotelio capilar, en enterocitos del intestino delgado proximal, en hepatocitos y en las células alveolares pulmonares.La XOR es la enzima clave en el catabolismo pur¨ªnico, catalizando la oxidación de la hipoxantina a xantina, y de la xantina a ácido úrico. La enzima con localización citoplasmática en distintos tejidos, es una molibdoflavoproteina con un peso molecular de 300kDa. A la XOR se le atribuye un papel antimicrobiano y antiviral, es una componente importante del sistema inmune inespecífico, es capaz de reducir al citocromo c. Interviene en los procesos de fagocitosis, inmovilización del Fe y en lactogenesis.La actividad de la enzima se ha detectado en la leche humana y en la leche de varios mamíferos. Se sabe que la XOR se produce en la glándula mamaria, pero los estímulos endógenos y el mecanismo molecular responsable de su expresión todavía no se conocen.La primera parte de la tesis muestra el papel de la XOR durante la involución fisiológica en la glándula mamaria de rata, que se realiza debido a un proceso apoptótico. Se muestra el mecanismo por el cual la XOR controla distintas vías implicadas en apoptosis tras el destete.Durante la involución de la glándula mamaria, la digestión del DNA tiene lugar a las 12 horas tras el destete.La oxidación del GSH precede la degradación del DNA nuclear, el estrés oxidativo mitocondrial tiene un papel importante en la inducción del proceso apoptótico.2Existe un aumento significativo de la actividad de la XO 24 horas tras el destete.El incremento de dicha actividad enzimática es debido a un aumento en la actividad proteolítica, de la actividad de las caspasas. El alopurinol administrado disminuye de forma significativa la actividad de la XOR, su inhibición determina una disminución de la apoptosis en el tejido glandular.El cociente GSSG/GSH disminuye en la sangre y en el tejido mamario. Existe una correlación positiva entre la nitraci¨®n de las proteínas y el porcentaje de células apoptóticas cuando la actividad de la enzima XO es máxima.El JNK y el p38, proteína kinasas activadas por el estrés durante la apoptosis, se fosforilan tras el destete. La expresión el p53, un gen proapoptótico es evidente.En la segunda parte del trabajo se muestra la localización mitocondrial de la XO y su implicación el la vías intrínseca de la apoptosis durante la involución de la glándula mamaria de rata.Después del aislamiento de mitocondrias se ha detectado la expresión de la XO por la técnica de Western Blot y su actividad mitocondrial. Estos resultados muestran que la localización de la XO en la mitocondria representa una nueva fuente de ROS y RNS. La administración del alopurinol disminuye la salida del citocromo c de la mitocondria durante la apoptosis, a 12 horas tras el destete. Por lo tanto la XO mitocondrial representa una clave importante en el control de la apoptosis., Apoptosis is an active physiological cell death that controls cell populations during embryogenesis, immune response, hormone regulation, and normal tissue homeostasis. Several reports have emphasized the role of oxidative stress and nuclear DNA damage in apoptosis. Xanthine OxidaseReductase (XOR) is one of the major sources of reactive oxygen and nitrogen species (ROS, RNS) which is particularly present at the level of capillary endothelial cells, low but measurable amounts or XOR activity are found in various other cell types. XOR is produced in the mammary gland, however, the refined cellular localization, the endogenous stimuli and the molecular mechanisms responsible for the expression of XOR in mammary gland are yet known.In the first part of my thesis I show the role of XOR in apoptosis in mammary gland tissue in rat after weaning.During mammary gland involution, DNA digestion takes place at 12 h after weaning and the glutathione oxidation precedes nuclear DNA degradation. Mitochondrial oxidative stress plays a key role in the induction of the apoptotic process.There is a significant increase in XO activity at 24 h after weaning. The increase in XO activity could cause by an increased proteolytic activity in the mammary gland, due to increased caspase activity. Allopurinol administration decreased significantly XO activity and its inhibition induces a decrease in apoptosis.During apoptosis in the mammary gland XO activity rose and the GSSG/GSH ratio in blood and mammary gland increased. There was a positive correlation between protein nitration and percentage of apoptosis when XO activity was higher.JNK and p38, stress activated protein kinases involved in apoptosis, were phosphorylated during weaning. The expression of p53 and NF¦ÊB were induced too. XO controls the p53 and NF¦ÊB expression to the first period of involution and p38 activity at 48h after weaning.In the second part of the thesis I tried to demonstrate the possible localization of XO in the mitochondria and its implication during the intrinsic pathway of apoptotic process during the involution of the rat mammary gland.

La teoría del envejecimiento más aceptada y testada es la teoría de los radicales libres en el envejecimiento, la cual afirma que el envejecimiento y la muerte se producen por un aumento acumulativo de los efectos de los radicales libres a lo largo de la vida. Por otro lado, los radicales libres están implicados en el ejercicio físico, aumentando éstos cuando se produce un ejercicio físico agotador, provocando estrés oxidativo. Con el objetivo de estudiar el papel de la xantina óxidoreductasa como fuente de radicales libres en el proceso de envejecimiento y su contribución al estrés oxidativo en el ejercicio físico agotador, se ha estudiado el efecto del ejercicio físico agotador en ratas wistar macho jóvenes y viejas, obteniendo parámetros de daño muscular en plasma, de estrés oxidativo en sangre, hígado y músculo esquelético, de actividad y expresión de xantina óxidoreductasa en plasma, hígado, músculo esquelético y aorta, y de producción de radical superóxido en anillos aórticos. Los resultados indican que el envejecimiento se asocia a estrés oxidativo en sangre, hígado y músculo esquelético, así como a un aumento de la actividad y expresión de xantina oxidasa en plasma, músculo esquelético y aorta y también a un aumento de la producción de radical superóxido en aorta. Por otro lado, el ejercicio físico agotador provoca un aumento de los indicadores plasmáticos de daño muscular y del estrés oxidativo en sangre, hígado y músculo esquelético tanto en animales jóvenes como en viejos, así como un aumento de la actividad xantina oxidasa en plasma de animales jóvenes., Free radical theory of aging is the most accepted and tested theory to explain the aging process. According to this theory, the progressive and cumulative harmful effects of free radicals along life causes aging and death. Free radicals are also involved in exercise. They increase when performing an exhausting exercise, leading to oxidative stress. With the aim of assessing the role of xanthine oxidoreductase as a free radical source in the aging process and his contribution to oxidative stress that occurs in exhausting exercise, we have studied the effect of exhausting exercise in young and old male wistar rats. We measured skeletal muscle damage parameters in plasma, oxidative stress in blood, liver and skeletal muscle, xanthine oxidoreductase activity and expression in plasma, liver, skeletal muscle and aorta, and superoxide production in aortic rings. Our results show that aging is associated to blood, liver and skeletal muscle oxidative stress, as well as an increase in xanthine oxidase activity and expression in plasma, skeletal muscle, and aorta, and also an increase in superoxide production in aorta. Exhausting exercise leads to an increase of skeletal muscle damage parameters in plasma and to an increase of oxidative stress in blood, liver and skeletal muscle either in young or old animals, as well as to an increased xanthine oxidase activity in plasma of young animals.