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[ES] La regulación de calcio intracelular en cardiomiocitos tiene un rol esencial en la fisiología del corazón, debido a su relación directa con la capacidad contráctil de las fibras cardíacas y con su participación en mecanismos de arritmogénesis. Las mitocondrias presentes en los cardiomiocitos tienen una función crucial tanto en la producción de ATP como en la regulación de calcio en el interior de estas células. Sin embargo, actualmente solo unos pocos modelos computacionales de potencial de acción incluyen las mitocondrias. El presente trabajo de fin de grado se centra en el desarrollo de un modelo de potencial de acción que incluya a estos orgánulos, así como de una herramienta informática que permita la simulación computacional en Matlab®. El modelo implementado se adaptó del modelo de mitocondria de linfocitos B de Kim y otros (2012) a miocitos ventriculares de conejo, utilizando los datos experimentales obtenidos en la investigación de Lu y otros (2013). El modelado de las mitocondrias se introdujo en el modelo de potencial de acción de miocito ventricular de conejo de Shannon y otros (2004). Mediante el modelo computacional implementado se realizaron simulaciones en Matlab® en las que se compararon los resultados obtenidos mediante ambos modelos (el modelo inicial que no incluye las mitocondrias y el nuevo modelo que sí incluye las mitocondrias), así como simulaciones en las que se alteraron determinadas corrientes iónicas presentes en la célula con el objetivo de simular alteraciones debidas a intervenciones farmacológicas y/o mutaciones en la célula. Por último, se realizó un análisis de sensibilidad multifactorial de los resultados obtenidos en las diversas simulaciones para determinados biomarcadores de calcio con el objetivo de estudiar la influencia de las mitocondrias en la regulación intracelular de calcio., [EN] Intracellular calcium regulation in cardiomyocytes has an essential role in the heart physiology, due to its direct relationship with the contractile capacity of the cardiac fibers and its participation in arrithmogenesis mechanism. Cardiomyocyte mitochondria have a crucial function in ATP production and intracellular calcium regulation. However, actually only a few computational models include mitochondria. This thesis is focused on the development of an action potential model that includes these organelles, as well as a computational tool to simulate in Matlab®. The implemented model was adapted from the mitochondria model by Kim y otros (2012) to ventricular rabbit cardiomyocytes, using experimental data by Lu y otros (2013). The mitochondrial formulation was introduced in the action potential model of ventricular rabbit cardiomyocytes by Shannon et al. (2004). We conducted simulations in Matlab® using the implemented computational model. The results obtained using both models (the initial model without mitochondria and the new model with mitochondria) where compared, as well as the results of simulations where some ionic currents where altered to simulate pharmacological interventions and/or effect of mutations. Finally, we did a multifactorial analysis of the results obtained in the simulations for calcium biomarkers in order to study the influence of mitochondria in the intracellular calcium regulation.

La insuficiencia cardíaca es uno de los problemas de salud de mayor relevancia por su incidencia creciente y sus repercusiones sociales, económicas y sobre todo humanas. El trasplante cardíaco es un abordaje excelente y un tratamiento consolidado para estos pacientes. Sin embargo, la desproporción entre el número de pacientes con una insuficiencia cardíaca terminal y los donantes potenciales restringe el trasplante a aquellos pacientes sin otras posibilidades de tratamiento y ha generado alternativas terapéuticas para mejorar el pronóstico y los síntomas de estos pacientes con alto riesgo. El interés creciente del estudio de la reversibilidad de varias formas de insuficiencia cardíaca terminal y la aplicación de la biología al tratamiento de estos pacientes ha inducido el desarrollo de estrategias terapéuticas, diseñadas para integrar la biología y las nuevas tecnologías médicas, para así intervenir sobre los modelos biomecánicos, moleculares y neurohormonales de la insuficiencia cardíaca. Estos tratamientos incluyen la cardiomioplastia celular, la ingeniería tisular, la cirugía de restauración del ventrículo izquierdo, la inmunoadsorción y la constricción mecánica pasiva ventricular como puente a la recuperación. La integración de estos abordajes puede ofrecer alternativas válidas al trasplante cardíaco.Chronic heart failure is one of the major health care issues in terms of increasing number of patients, rate of hospitalizations and costs. Heart transplantation is an excellent approach and a consolidated treatment for these patients. furthermore, the disproportion between the incidence of heart failure and the number of heart donors makes necessary to restrict cardiac transplant to patients with no other treatment possibilities and has generated alternative treatments to improve prognosis and symptomatology in this high risk patients. The interest in the reversibility of certain forms of end-stage heart failure and the application of biology to the treatments of these patients has generated therapeutic strategies designed to integrate biology and medical technologies in order to act to the biomechanical, the molecular and the neurohormonal model of heart failure. These treatments include cellular cardiomyopathy, tissue engineering, surgical left ventricular restoration and passive mechanical ventricular assistance as a bridge to recovery. The integrated development of these approaches could offer hopeful treatment as alternative to heart transplantation.

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de mortalidad en los países desarrollados. Dado que estas patologías tienen su origen en un componente vasoconstrictor común, existe un gran interés científico por conocer los mecanismos fisiológicos y bioquímicos implicados en la regulación de la contracción y la relajación del músculo liso vascular.