Search

1,2,4-triazin türevlerinin antiinflamatuvar, analjezik ve antikanser aktiviteleri de dahil olmak üzere geniş bir dizi biyolojik aktiviteye sahip olduğu bilinmektedir. COX inhibitörü olarak kullanılan ilaçların yan etkilerinin azaltılması ve enzim alt tipleri arasında seçiciliğin arttırılması için, yeni COX inhibitörleri geliştirilmektedir. Bu çalışmada bazı sübtitüe benzil türevleriyle tiyosemikarbazitin reaksiyona sokulmasıyla elde edilen 1,2,4-triazin-3-tiyon türevlerini, kloroasetilaminotiyazol türevleriyle reaksiyona sokarak yeni 20 adet triaziniltiyoeter türevi bileşikler sentezlenmiştir. Elde edilen sonuç bileşiklerinin yapı tayini ve saflık analizleri, IR (infrared), NMR (nükleer manyetik rezonans), kütle spektral analiz verileri ve elemental analiz sonuçları yardımıyla aydınlatılmıştır. Bileşiklerin COX inhibitör etkinliği araştırılmış ve etkin bileşiğin aktif yöre etkileşimleri moleküller modelleme tekniğiyle incelenmiştir. 11-15 numaralı bileşikler, COX izoenzimleri üzerine yüksek derecede ayırıcı inhibisyon göstermiştir. Bileşik 11'in COX-2 izoenzimi üzerine olan selektif etkisi daha yüksek olarak bulunmuştur.Anahtar Sözcükler: 1,2,4-triazin, COX inhibitörü, Antiinflamatuvar, Triaziniltiyoeter,Moleküler modelleme 1,2,4-triazine derivatives are known to have a wide range of biological activities including anti-inflammatory, analgesic, and anticancer activities. New COX inhibitors are being developed to reduce the side effects of drugs used as COX inhibitors and to increase selectivity among the enzyme subtypes. In this study, at first thiosemicarbazide were reacted with benzyl derivatives to obtain 1,2,4-triazin-3-thiones where these products further reacted with chloroacetylaminothiazoles to reach new 20 triazinythioether derivatives. The structure s and purity of the resulting compounds was determined by IR (infrared), NMR (nuclear magnetic resonance), Mass spectral data and elemental analysis. The COX inhibitory activities of these compounds were investigated and active compund binding site relations were analyzed by molecular modelling studies. Compounds 11-15 showed potent inhibitory activity on COX isoenzymes. The selective effect of Compound 11 on COX-2 isoenzyme was found to be higher.Keywords: 1,2,4-triazine, COX inhibitor, Antiinflammatory, Triazinylthioether,Molecular modelling 180

Moleküler baskılı polimerler (MIP) pestisit, herbisit, amino asitler, proteinler ve ilaçlar gibi çeşitli konuk moleküller için kromatografi, algılayıcı sistemler, katı faz ekstraksiyonu (SPE) gibi geniş uygulama alanlarında özgül seçimlilik, kolay hazırlanma, yüksek kimyasal ve fiziksel kararlılıklarına bağlı olarak tanımlama malzemesi olarak kullanılırlar. Triazin grubu bileşikler tarımda iyi bilinen ve yaygın olarak ürünlerin verimini ve kalitesini arttırmak için kullanılan herbisitlerdir. Ancak faydalarının yanı sıra, bu bileşikler ve türevleri yeraltı suyunda, toprakta ve bazı organizmalarda önemli bir kirlilik kaynağıdır. Bu ailenin yaygın olarak kullanılan üyesi fiyatı ve daha iyi olan etkinliğinden dolayı atrazindir. Atrazinin uzun süreli kullanımı kanser, kilo kaybı, doğum bozuklukları ve hormon fonksiyon bozuklukları gibi potansiyel sağlık problemleri ile sonuçlanan suda ve toprakta birikime sebep olur. Bu bileşiğin insan sağlığı ve çevre üzerindeki etkilerini kontrol ve minimize etmek için kolay ve güvenilebilir bir analiz metodunun geliştirilmesi önemli bir konudur.Bu çalışmada atrazin baskılı polimerler çöktürme polimerizasyonu, yerinde (in-situ) polimerizasyon ve PE/PP (polipropilen/polietilen) dokumasız kumaşlara gama ışınları ile aşılama gibi farklı yöntemler kullanılarak hazırlanmıştır. Sentez aşamasından önce fonksiyonel monomer ve fonksiyonel monomer/konuk molekül oranı tümleşik yaklaşım ile belirlenmiştir. Fonksiyonel monomer olarak metakrilik asit seçilirken fonksiyonel monomer/konuk molekül oranı 2/1 olarak belirlenmiştir. Daha sonra atrazin baskılı filmler, küreler ve aşılı polimerler sırasıyla yerinde polimerizasyon/çapraz bağlanma, çöktürme polimerizasyonu ve PE/PP dokumasız kumaşlara aşılanma ile gerçekleştirilmiştir. Atrazin baskılı polimerler farklı metodlarla karakterize edilmiştir. AFM (atomik kuvvet mikroskopisi) ve SEM (taramalı elektron mikroskopisi) analizlerinde konuk molekül varlığının baskılı filmlerin topolojisine homojenlik getirdiği gözlenmiştir. SEM sonuçlarına göre aşılama ile PE/PP dokumasız kumaş liflerinin kalınlığının 12,7±1.8 ? m'den 19,0±2.0 ? m'ye arttığı görülürken, mikro kürelerin kuru haldeki ortalama çapı 200 nm olarak hesaplanmıştır. Zetasizer çalışmaları bu kürelerin heterojenlik indeksinin (PDI) 0,126 olduğunu göstermiştir. Pozitron yok olma ömrü spektroskopisi (PALS) analizlerinde atrazin varlığının yapı içindeki boşluklarda bir artmaya neden olurken serbest hacimli boşlukların boyut dağılımında bir azalmaya neden olduğu görülmüştür. Atrazin baskılı polimerlerin bağlanma özellikleri hedef molekül derişimi, pH ve zaman gibi çeşitli faktörlere karşı incelenmiştir. Adsorpsiyon izotermlerinin değerlendirilmesi ile atrazin baskılı polimerler için bi-Langmuir bağlanma davranışı elde edilmiştir. Kinetik çalışmalar sonucunda baskılı polimerlerin adsorpsiyonun kimyasal kontrollü olduğu yalancı ikinci dereceden kinetik özellikler gösterdiği görülmüştür. Son olarak atrazin baskılı polimerler için simazin ve metribuzin olarak adlandırılan kimyasal benzer moleküller ile özgül bağlanma deneyleri yapılmıştır. Atrazin baskılı küreler için en düşük seçimlilik katsayıları hesaplanırken, atrazin baskılı polimerlerin aşılandığı PE/PP dokumasız kumaşların atrazin için en yüksek seçimliliği simazin ve metribuzin ile karşılaştırıldığında sırasıyla 2,11 ve 2,28 kat daha yüksek seçimlilik kat sayıları ile gösterdiği görülmüştür. Molecularly imprinted polymers (MIPs) are used in a wide range of applications such as chromatography, sensing systems, solid-phase extraction (SPE) as recognition materials for various template molecules like pesticides, herbicides, amino acids, proteins and drugs due to properties like specific selectivity, easy preparation, high chemical and physical stability. Triazine group compounds are well known and widely used herbicides to improve the yield and quality of the products in agriculture. Besides their benefits, these compounds and their derivatives are major source of contaminations in ground water, soil and some organisms. The widely used member of this family is atrazine due to its price and better efficiency. The long term uses of atrazine causes an accumulation in water and soil which results in potential health problems such as cancer, weight loss, birth defects and disorder in hormone functionality. In order to control and minimize the effects of this compound on human health and environment development of an easy and reliable analysis method is a very important issue.In this study atrazine imprinted polymers were prepared by using different methods such as precipitation polymerization, in-situ polymerization and grafting onto PE/PP non-woven fabrics via gamma irradiation. Before synthesis step, functional monomer and functional monomer/template molecule ratio were determined by combinatorial approach. Methacrylic acid was selected as functional monomer and functional monomer/template molecule ratio was determined as 2/1. Then atrazine imprinted membranes, micro spheres and grafted polymers were prepared via in-situ polymerization/crosslinking, precipitation polymerization and grafting onto PE/PP non-woven fabrics, respectively. These imprinted polymers were characterized by using different methods. In the AFM (atomic force microscopy) and SEM (scanning electron microscopy) analyses, it was observed that the presence of template molecule imparts homogenity to the topology of imprinted membranes. According to SEM results the thickness of PE/PP non-wowen fabric fibers was seen to increase from 12.7±1.8 ? m to 19.0±2.0 ? m due to the grafting of imprinted polymer while the average diameter of the micro spheres is calculated as 200 nm in dry state. Zetasizer analysis indicates that the polydispersity index (PDI) of these micro spheres is 0.126. In the positron annihilation lifetime spectroscopy (PALS) analysis it was observed that presence of atrazine causes a decreasing in the size distribution of free volume holes while an increasing in the size of holes in the matrix. Binding characteristics were investigated as a function of various factors such as concentration of template molecule, pH and time. Evaluation of adsorption isotherms showed Bi-Langmuir behaviour for atrazine imprinted polymers. Results of kinetic studies showed that imprinted polymers showed pseudo second order kinetics where adsorption was chemically controlled. Finally specific binding experiments were carried out for atrazine imprinted polymers using molecules with similiar chemical structures, namely simazine and metribuzine. While the lowest selectivity coefficients were determined for imprinted micro spheres, it was seen that atrazine imprinted polymers grafted onto PE/PP non-woven fabrics presented the highest selectivity for atrazine with selectivity coefficients of 2.11 and 2.28 times higher compared to those for simazine and metribuzine, respectively. 186

Mantar ve bakterilerin mevcut antimikrobiyal ilaçlara karşı geliştirdikleri direnç insan sağlığı açısından büyük bir tehlike oluşturmaktadır. Sonuç olarak dirençli mikro-organizmalara karşı yeni, geniş bir spektrumda aktivite gösterebilecek antimikrobiyal malzemelerin geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu tez kapsamında 1,2,4-triazin- 5(4H)-on halka sisteminde halihazırda varolan biyolojik aktivitenin alanının genişletilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla dihidroksibenzaldehit ve biyolojik aktvite gösterdiği bilinen sinamaldehit türevi bileşiklerle 1,2,4-triazin-5(4H)-on halkasının kondenzasyon ürünlerinin sentezi gerçekleştirilmiştir.Öncelikle, karbon disülfür ve hidrazin hidratın reaksiyonuyla tiyokarbohidrazit sentezlenmiştir. Tiyokarbohidrazit de glioksilik asit monohidrat ile reaksiyona sokularak başlangıç maddesi olan 4-amino-3-merkapto-1,2,4-triazin-5(4H)-on sentezlenmiştir. Sentezlenen başlangıç bileşiği ile sinamaldehit reaksiyona sokularak 4-[(2E)-3-fenil-2-propenilidenimino]-3-merkapto-1,2,4-triazin-5(4H)-on bileşiği tez kapsamında geliştirilen yönteme göre elde edilmiştir. Başlangıç bileşiği ile 2,3-dihidroksibenzaldehit, 2,5-dihidroksibenzaldehit, 4-(dimetilamino)?sinamaldehit, 4-klorosinamaldehit, trans-p-metoksisinamaldehit, o-metoksisinamaldehit ve ß-fenilsinamaldehit reaksiyona sokularak 7 adet yeni Schiff bazı türevi bileşik elde edilmiştir. Ayrıca, 4-amino-3-merkapto-1,2,4-triazin-5(4H)-on ile sinamik asidin reaksiyonundan bir adet yeni tiyadiazolo türevi halkalanma ürünü sentezlenmiştir.Sentezlenen bileşiklerin yapıları, elementel analiz, IR, 1H-NMR ve MS ile elde edilen verilerin değerlendirilmesiyle doğrulanmıştır. The evolved resistance of fungus and bacteria against already existing antimicrobial drugs generates a great danger for human health. Thus, the development of new antimicrobial materials which can be effective in broader spectrum against these resilient microorganisms is needed. Within the scope of this thesis, the goal is to extend already existing biological activity range of 1,2,4-triazine-5(4H)-one ring system. For this particular purpose the condensation products of 1,2,4-triazine-5(4H)-one ring were synthesized using dihydrobenzaldehyde derivatives and biologically active cinnamaldehyde derivatives.Initially, thiocarbohydrazide was synthesized with the reaction of carbon disulfide and hydrazine hydrate. Thiocarbohydrazide was further reacted with glyoxylic acid monohydrate to give starting material 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazin-5(4H)-one. Synthesized starting material and cinnamaldehyde were reacted to give 4-[(2E)-3-phenyl-2-propenylidenimino]-3-mercapto-1,2,4-triazin-5(4H)-one with respect to the devised methodology within the scope of the thesis. 2,3-Dihydroxybenzaldehyde, 2,5-dihydroxybenzaldehyde, 4-(dimethylamino)-cinnamaldehyde, 4-chlorocinnamaldehyde, trans-p-methoxycinnamaldehyde, o-methoxycinnamaldehyde, and ß-phenylcinnamaldehyde were individually reacted with starting material to give 7 novel Schiff base derivatives. Also, 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazin-5(4H)-one with cinnamic acid were reacted to give their corresponding thiadiazolo annulation product.The structures of the synthesized compounds were confirmed via interpretation of the data obtained from elemental analysis, IR, 1H-NMR and MS. 117

Bu çalışmada yeni 1,3,4-tiyadiazolo-1,2,4-triazin türevlerinin ve Schiff bazlarının sentezi amaçlanmıştır. Azot ve kükürt atomları içeren heterohalkalı bileşikler biyolojik ve farmakolojik etkileri nedeniyle oldukça önemlidir. Bu bileşikler ve türevleri antikanser, antiproliferatif, antihipertensif, antiviral, antimalaryal, antifungal ve herbisid gibi önemli etkilere sahiptir.Bu çalışmada önce karbon disülfür ve hidrazin hidratın reaksiyonuyla başlangıç maddelerinden biri olan tiyokarbohidrazid sentezlenmiştir. Tiyokarbohidrazid ve glioksilik asit monohidrat'ın reaksiyonundan başlangıç maddesi olan 4-amino-3-merkapto-1,2,4-triazin-5(4H)-on bileşiği elde edilmiştir. Ayrıca 4-amino-3-merkapto-1,2,4-triazin-5(4H)-on'un metil iyodür ile reaksiyonundan 4-amino-3-metiltiyo-1,2,4-triazin-5(4H)-on bileşiği sentezlenmiştir. Sonra, sentezlenen 4-amino-3-merkapto-1,2,4-triazin-5(4H)-on ile 4-kloro-2,5-diflorobenzoik asit, 2-kloro-4,5-diflorobenzoik asit, 2-bromo-4-klorobenzoik asit, 3-bromo-4-metilbenzoik asit ve 4-bromo-2-metilbenzoik asit'in reaksiyonundan beş adet yeni halkalanma ürünleri sentezlenmiştir. Ayrıca 4-amino-3-merkapto-1,2,4-triazin-5(4H)-on ile 4-(metiltiyo)benzaldehit'in reaksiyonuyla bir adet yeni Schiff bazı sentezlenmiştir.Sentezlenen bileşikler kristalizasyon ve kromotografik yötemlerle saflaştırıldıktan sonra yapıları UV, FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS ve elementel analiz yöntemleriyle aydınlatılmıştır. It was aimed to synthesis of new 1,3,4-thiadiazolo-1,2,4-triazine derivatives and new Schiff bases in this study. The heterocyclic compounds which contain nitrogen and sulfur atoms are very important because of their biological and pharmacological effects. This compounds and their derivatives have significant impacts as anticancer, antiproliferative, antihypertensive, antiviral, antimalarial, antifungal and herbicide.In this study firstly thiocarbohydrazide, which is one of the starting compounds, was synthesized by the reaction of carbon disulfide and hydrazine hydrate. As for starting compounds 4-amino-3-merkapto-1,2,4-triazine-5(4H)-on was obtained from the reaction of thiocarbohydrazide and glioxylic acid monohydrate. Also 4-amino-3-methylthio-1,2,4-triazine-5(4H)-on was synthesized from the reaction of 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazine-5(4H)-on with methyl iodide. Then, the new five cyclisation products were synthesized from the reaction of synthesized 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazine-5(4H)-on with 4-chloro-2,5-difluorobenzoic acid, 2-chloro-4,5-difluorobenzoic acid, 2-bromo-4-chlorobenzoic acid, 3-bromo-4-methylbenzoic acid and 4-bromo-2-methylbenzoic acid. Also, one new Schiff base was synthesized from the reaction of 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazine-5(4H)-on with 4-(methylthio)benzaldehyde.The structures of all these synthesized compounds were characterized by UV, FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS and elemental analysis methods after they were purified by chromotographic or crystalization methods. 101

Bu çalışmada potansiyel herbisit olarak yeni 1,2,4-triazin ve pirazin-2,3-dikarbonitril iskeletine sahip heterosiklik bileşikler sentezlenmiştir. Metot başlangıç maddesi olan bazı furan-2,3-dionların, S-metilizotiyosemikarbazit ve diaminomaleonitril ile yeniden halkalaşma reaksiyonuna dayanır. Buna ilave olarak sentezlenen pirazin-2,3-dikarbonitril bileşiklerinin hidrolizi edilerek bu bileşiklerin bazı türevleri elde edilmiştir.Sentezlenen yeni bileşikler moleküler spektroskopik metotlarla karakterize edilmiştir. In this study, novel 1,2,4-triazine and pyrazine-2,3-dicarbonitrile derivatives were synthesized as potential herbicides. The method was based on cyclocondensation of furan-2,3-diones with S-methylisothiosemicarbazide and diaminomaleonitrile. Moreover, the synthesized pyrazine-2,3-dicarbonitrile derivatives were transformed to its corresponding new derivatives by hydrolyze reactions.The synthesized new compounds were characterized with molecular spectroscopic methods. 80