Search

Today, the drugs that are used to relieve the pain and inflammation are categorized into two groups as narcotic analgesics and nonsteroidal antiinflammatory. However, narcotic analgesics are not preferred because of their side effects. The other group that is called NSAI drugs, because they don’t have narcotic side effects, are used commonly for treatment of pain, fever and inflammation. Besides, these drugs are used for the long term treatments for such diseases as rheumatoid arthritis, osteoarthritis and other rheumatic diseases. However, on the long term use of these drugs, it is observed that they have some side effects such as gastrointestinal bleeding, gastric ulcer and disorder of kidney function. Because of these side effects it is needed to synthesize more effective compounds. In this research, flurbiprofen, commonly used NSAI drug, was used as starting substance. The triazole and its derivatives have various biological activities such as antimicrobial, antiviral, analgesic, anticancer and anti-tumor. 1,2,4 triazole derivatives 12a-12t compounds that have flurbiprofen structure were synthesized considering the activities of triazole and derivatives. Most of these synthesized compounds show anti-inflammatory and analgesic activities. The iv structures of the compounds that show activities are confirmed by 1H-NMR, 13CAPT, HMS and IR spectrums. To sum up, a possible biological active and an ideal NSAI drugs were synthesized and propose to the literature. TUBİTAK 114Z761 Hacettepe FYL-2018-17092 numaralı projeler Günümüzde ağrı ve iltihap azaltmak için kullanılan ilaçlar, narkotik ağrı kesiciler ve nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçlar (NSAİ) olarak iki ana grupta sınıflandırılmaktadır. Bunlardan narkotik ağrı kesiciler çeşitli yan etkilerinden kaynaklı tercih edilmemektedir. Diğer bir grup olan NSAİ ilaçlar, narkotik yan etkilerinin olmamasından dolayı ağrı, ateş, iltihap tedavisinde yaygın kullanılan ilaç sınıfını oluşturmaktadır. Ayrıca bu ilaçlar, uzun süreli ilaç tedavisi gerektiren, romatoid artrit, osteoartrit ve diğer romatizmal hastalıklarının tedavisinde kullanılan yaygın ilaç sınıfını oluşturmaktadır. Fakat uzun süreli tedavilerde kullanımları söz konusu olduğunda gastroentestinal kanal kanamaları, midede ülser, böbrek fonksiyonlarında azalma gibi bazı yan etkileri gözlemlenmektedir. Bu yan etkiler dolayısı ile uzun süreli tedavilerde kullanılabilecek etkin ve yan etkileri azaltılmış yeni bileşiklerin sentezlenmesine gerek duyulmaktadır. Bu çalışmada NSAİ ilaçların arilpropiyonik asit grubuna bağlı olan flurbiprofen başlangıç maddesi olarak kullanılmıştır. Triazol yapısına sahip bileşiklerin antimikrobiyal, antiviral, ağrı kesici, antikanser ve antitümör gibi çeşitli biyolojik aktivitelere sahip oldukları göz önünde bulundurularak flurbiprofen yapısına sahip 1,2,4-triazol türevleri (12a-12t) bileşikleri sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları, 1Hii NMR, 13C-APT, HRMS ve IR spektrumları ile karakterize edilmiştir. Özetle, bu çalışmada muhtemel biyolojik aktif ve ideal NSAİ ilaçları sentezlenmiş ve literatüre sunulmuştur.

AMAÇ: Bu çalışmada, deneysel in vivo intestinal iskemi-reperfüzyon (İ/R) modelinde siklooksijenaz (COX) inhibisyonunun ve endotelin reseptör blokajının (ERA), İ/R hasarında gözlenen oksidatif stres, enflamasyon, vazokonstriksiyon ve bakteriyel translokasyon üzerindeki etkileri araştırıldı. YÖNTEM: Çalışmada 36 adet Wistar cinsi erkek sıçan rastlantısal olarak 6 gruba ayrıldı. Sham grubu hariç diğer gruplarda superior mezenterik arter arteriyel kan akımı (SMABF) transonic flowmetre ölçüm cihazıyla kaydedildi. SMA oklüzyonu ile 30 dakika iskemi süresi sonunda klemp açılarak SMABF tekrar ölçüldü. 60 dakikalık reperfüzyonun sonunda hayvanlar sakrifiye edilerek kan ve doku örnekleri (ileum, karaciğer, dalak, mezenterik lenf nodları) alındı. Sham ve İ/R grubu hariç bütün gruplarda iskeminin 15. dakikasında ilaç uygulamaları yapıldı: aspirin (ASA), NO-ASA, flurbiprofen (FLUR), tezosentan (TS). Doku örneklerinde histopatolojik inceleme yapıldı; bakteriyel translokasyon tayin edildi, plazma ve doku örneklerinde biyokimyasal analizler gerçekleştirildi.BULGULAR: İ/R grubunun SMABF farkı ve Chiu skor ortalamaları Sham grubunun ortalamalarına göre anlamlı şekilde yüksek bulundu. İlaç uygulanan gruplarda, SMABF farkının özellikle TS ve NO-ASA uygulanan gruplarda; Chiu skoru ortalamasının ise özellikle FLUR ve TS gruplarında anlamlı şekilde azaldığı görüldü. Bakteriyel translokasyonun İ/R grubu doku örneklerinde Sham grubuna göre arttığı, ilaç uygulanan gruplarda azaldığı görüldü. Plazma laktat dehidrogenaz (LDH), transaminaz (ALT, AST), intestinal yağ asidi bağlayıcı protein (I-FABP), tümör nekroze edici faktör-α (TNF-α), hücrelerarası adezyon molekülü-1 (ICAM-1), interferon gama (IFN-Ɣ) düzeyleri ve proenflamatuvar sitokin paneli; doku lipid peroksidasyonu, okside glutatyon, myeloperoksidaz (MPO), ksantin oksidaz (XO), nitrik oksit, nükleer faktör kappa-B (NF-kB) düzeyleri ve TNF-α ekspresyonu İ/R grubunda Sham grubuna göre anlamlı olarak artmış bulundu. İlaç uygulanan gruplarda bu değerlerin anlamlı şekilde azaldığı; TS uygulaması ile Sham grubu değerlerine yaklaştığı görüldü. İ/R grubunda Sham grubu değerlerine göre azalmış bulunan doku redükte glutatyon (GSH) ve antioksidan enzim düzeylerinin ilaç uygulanan gruplarda anlamlı şekilde arttığı; TS uygulaması ile Sham grubu değerlerine yaklaştığı görüldü.SONUÇ: Bu çalışmada elde edilen veriler, TS ve FLUR'un intestinal İ/R hasarını gidermede ümit verici terapötik ajanlar olabileceğini önermektedir.Anahtar Kelimeler: İntestinal iskemi reperfüzyon hasarı, sıçan, NO salan aspirin, flurbiprofen, tezosentan OBJECTIVE: Present study aimed to investigate the effects of cyclooxygenase (COX) inhibition synchronized with nitric oxide (NO) release and endothelin (ET) receptor blockade on oxidative stress, inflammation, vasoconstriction and bacterial translocation which occur during ischemia-reperfusion (I/R) injury in in vivo rat intestinal I/R model.MATERIALS AND METHODS: 36 male Wistar rats were randomly divided into six groups (n=6). Blood flow of superior mesenteric artery (SMABF) was recorded in all study groups except Sham. SMA was occluded for 30 minutes; then SMABF was recorded again at the beginning of reperfusion phase. Rats were sacrificed after the reperfusion period of 60 minutes. Blood and tissue (ileum, liver, spleen and mesenteric lymph nodes) samples were obtained. Aspirin (ASA), NO-ASA, flurbiprofen (FLUR) and tezosentan (TS) were administered 15 minutes after ischemia. Histopathological examination was carried out and bacterial translocation was determined in tissue samples whereas biochemical analysis were performed in plasma and tissue samples.RESULTS: SMABF difference and mean Chiu's score in I/R group were significantly higher than that of Sham group. SMABF differences were significantly lower in the drug administered groups, particularly in NO-ASA and TS groups whereas mean Chiu score was significantly lower in the drug administered groups, particularly in FLUR and TS groups in comparison with I/R group. Bacterial translocation was increased in I/R group and decreased in drug administered groups when compared to Sham group. Plasma levels of lactate dehydrogenase (LDH), transaminase (ALT, AST), intestinal fatty acid binding protein (I-FABP), tumor necrosis factor (TNF-α), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), interferon-gamma (IFN-Ɣ) and proinflammatory cytokine panel; tissue levels of lipid peroxidation, oxidized glutathione, myeloperoxidase (MPO), xanthine oxidase (XO), NO, and nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB), and expression of TNF-α were significantly elevated in I/R group in comparison with those of Sham group. These values were markedly decreased in drug administered groups, and even approached to the levels of Sham group in the TS administered group. Tissue levels of reduced glutathione (GSH) and antioxidant enzymes were decreased in I/R group when compared to those of Sham group. These levels were significantly increased in drug administered groups. TS administration caused a sharp elevation in GSH and antioxidant enzyme levels, even reached to the levels determined in Sham group.CONCLUSION: The present data suggest that TS and FLUR may be introduced as promising therapeutic agents to reverse the intestinal I/R injury. 141

Bu tez çalışmasının amacı; farklı lipofilitede (hidrofilik, orta derecede lipofilik, yüksek derecede lipofilik) birbirine yakın molekül ağırlığına sahip olacak şekilde seçilen üç model etkin maddenin ilaç pazarında bulunan topikal preparatlarından in vitro koşullarda farklı sentetik membranlardan salımı ile sentetik deriyi taklit eden ve membranlar ile elde edilen veriler deriden geçiş sonuçları ile karşılaştırılarak, farklı lipofilitedeki maddelerin in vitro performasının incelenmesinde membran seçimi konusunda değerlendirme yapılması amaçlanmıştır.Seçilen üç model etkin maddenin ilaç pazarında bulunan topikal preparatlarından, sentetik membranlardan in vitro salımı ve deriyi taklit eden sentetik membran ile izole domuz derisinden in vitro permeasyon karakteristiği Franz difüzyon hücreleri ile incelendi. Zamanın fonksiyonu olarak membranlardan ve deriden geçen kümülatif etkin madde miktarları ile oluşturulan permeasyon profilleri ile, etken maddelerin in vitro salım hızı sabiti akı ve permeasyon katsayısı değerleri hesaplandı.Sonuç olarak; topikal ürünlerin in vitro salım ve permeasyon çalışması verileri ürünün karakterizasyonun ve in vivo etkinliğinin öngörülmesi açısından önemli veri sağlamaktadır. Ancak topikal ürünlerin performansının değerlendirmesi için; Franz hücreleri ile sentetik membranlar kullanılarak yapılacak in vitro salım çalışmalarında uygun yapısal ve fiziksel özelliklere sahip sentetik membranın seçiminde etken maddenin özellikle hidrofolik ve lipofilik özelliğinin dikkate alınması gerektiği gösterilmiştir. The aim of this study was to evaluate in vitro release of three active substances which have similar molecular weights but differ in lipophilicty (hydrophilic, moderate lipophilic, high-order lipophilic drugs) through different synthetic membranes from their marketed topical formulations) and to assess their in vitro permeation across synthetic membrane mimic skin structure and isolated pig skin. Thus, it was aimed to evaluate the membrane selection when examining the in vitro performance of the different lipophilic active substances by comparing the results obtained with the synthetic membranes to the results of the in vitro permeation.In vitro release of three active substances through synthetic membranes and synthetic membranes mimicking artificial membranes, and in vitro permeation across isolated porcine skin from their marketed topical preparations were determined using Franz diffusion cells. In vitro release and permeation profiles as a function of time based on the cumulative released or permeated amounts of active substances through membranes or across porcine skin were evaluated. Then, the flux, permeation coefficient and lag time values of three active substances were calculated from the linear part of the permeation profiles obtained.As a result; in vitro release and permeation studies of topical products provide a useful data for predicting and characterization and in vivo efficacy of the topical product. However, for the evaluation of the performance of topical products with in vitro release studies using Franz cells and synthetic membranes, it has been shown that the hydrophilic and lipophilic properties of the active substance should be taken in consideration when selecting synthetic membranes with appropriate structural and physical properties. 173

Temporomandibuler Eklemin Redüksiyonlu Anterior Disk Deplasmanı genellikle ağzın hem açılması hem de kapanmasını sırasında duyulan resiprokal klik ile karakterizedir. Kapanış sırasında duyulan klik anteromedial disk deplasmanının (ADD) bir işaretidir ve kapanış sırasında alınan klik ne kadar geç alınırsa prognoz o kadar iyidir. Açılma sırasında duyulan klik sesi ise, kondilin keskin üst kısmına denk gelen deplase diskin redüksiyonunu ifade eder. Eğer eklem içi basınç düşükse, disk yerine geri dönerken klik oluşmaz, erken açılma sırasında klik oluşur ve bu klik hafif bir ADD'nın işaretidir, geç fazda alınan klik ise daha ciddi bir rahatsızlığın belirtisidir. Açma kliği kondil disk morfolojisine, kas çekimine ve superior retrodiskal laminanın çekimine bağlı olarak açmanın herhangi bir safhasında oluşur. Hastalarda ağız açmada kısıtlılık olabilir. Ağzın açılmasının ilk aşamasında ve protrüzyon hareketinde mandibulanın etkilenen tarafa doğru deviasyonu izlenebilir. Bozukluğun erken safhasında ağrı genellikle olmaz, ileri safhada ise sekonder kas spazmına bağlı olarak oluşabilir ve ağrı TME çevresindeki yumuşak dokulardan kaynaklanır. Temporomandibuler eklemin redüksiyonlu anterior disk deplasmanında parafonksiyonun bir belirtisi olarak kaslarda gerginlik olabilir. Kas spazmları mandibulanın postural pozisyonunu değiştirebilir. Bu durumda oklüzyon değişebilir. Elevatör kaslardaki spazm sonucu da ağız açma zorlaşır. Yapılan bu retrospektif çalışma bu grup hastalarının tedavisinde gece plağı, ultrason tedavisi ve flurbiprofen ilaçların etkinliği araştırılmıştır. Gece plağı sert alçıdan elde edilen model üzerine kopoliester materyalden yapılmış 2mm kalınlığında sert plak üst dişlere adapte edilir. Ultrason, muskuloiskeletsel problemlerde sıklıkla kullanılan bir fizik tedavi yöntemidir. Ultrason; eklemlerde derin ısı oluşturur, bu yöntemle; kapsül dışı yumuşak doku gerginliği arttırılarak eklem yapıları tedavi edilir.Yapılan bu retrospektif çalışma 18 yaşından büyük, 54'ü kadın (% 84,4) ve 10'u erkek (% 15,6) toplam 64 hasta üzerinde yapılmıştır. Elde edilen sonuçlara göre, kontrol grubu dışındaki gruplarda VAS, protruziv, eklemin sola/sağa lateral hareketleri ve ağız açıklığı hareketlerin ölçüm zamanları arasında farklılık bulunmaktadır.Anahtar kelimeler: Ultrason, Gece plağı, Flurbiprofen, Redüksiyonlu Anterior Disk Deplasmanı. Anterior Disc Displacement with Reduction of the Temporomandibular Joint usually characterized by reciprocal clique needed in both the opening and closing of the mouth. Anteromedial Disc Displacement (ADD) click heard during closing of the mouth as a sign and prognosis which given how late it is so good clique received during closing. If the click is heard during the opening of the displaced disc corresponding to the sharp reduction refers to the upper part of the condyle. If intra-articular pressure is low, replace the disk does not occur on the way back clique, clique occurs during early opening and this is a sign of a slight add'n click, now click on the received phase is further indication of a serious displacement. On click of the condyle disc morphology, opening depending on the muscle shooting and superior lamina retrodiskal shooting occurs at any stage. Patients may be restricted mouth opening. In the first phase of the opening of the mouth and the protrusion of the movement can be traced to the parties affected by the deviation of the mandible. In the early stages of the disorder pain usually do not happen, in the later stage may occur due to secondary muscle spasm and pain caused by soft tissue surrounding the TMJ. Anterior disc displacement with reduction in temporomandibular joint of the parafunctions tension in the muscles may be a symptom. Muscle spasms can change the position of the mandible postural.In this case, the occlusion will change . Difficult to open the mouth is result to elevator muscle spasm. In the treatment night guard, ultrasonic therapy and the efficacy of flurbiprofen will be explored. Night Guard is adapted to the upper teeth, made on model by polyester material the thick of plaque about 2mm. Ultrasoun is commonly used in physical therapy of muskuloiskeletsel problem. Ultrasound produce deep heat in joints.With this method; we can treat joint structures by increasing extracapsular soft tissue tension.The study was carried out on 64 patients, age over 18, 54 female (84.4%) and 10 male (15.6%) According to the results, there are differences between the measurement time of mouth opening, protrusive, VAS and right/left lateral movement of the jaw in all groups except the control group. According to the results, There are differences between the measurement time of mouth opening, protrusive, VAS and right/left lateral movement of the jaw in all groups except the control group.Key words:Ultrasound, Night Guard, Flurbiprofen, Anterior Disc Displacement with Reduction. 124

Flurbiprofen, glukokortikoid yapısında ve anti-enflamatuar aktiviteye sahip ve suda çözünürlüğü oldukça düşük olan bir ilaçtır. Bunun yanı sıra oral uygulamada gastrointestinal sistemde rahatsızlıklara neden olur. Etken maddeler gastrointestinal kanalda çözündükten sonra absorbe olmaktadır. Etken maddenin çözünme hızı absorbsiyon hızından çok yavaş ise bu maddelerin absorbsiyonu ve biyoyararlılığı çözünme hızının bir fonksiyonu olmakta ve maddenin biyoyararlanımını geliştirmek için çözünürlüklerinin artırılması yoluna gidilmektedir. Çalışmamızda son yıllarda etken maddelerin çözünürlüklerini artırmada etkin olarak kullanılan katı dispersiyon hazırlama yöntemi kullanılmıştır. Taşıyıcı olarak içerdiği aminoasitler ve yüzey etkin özelliğe sahip protein molekülleri nedeniyle, suda çözünürlüğü az olan ilaç moleküllerinin çözünürlüklerini inklüzyon bileşiği yaparak arttıran süt tozu kullanılmıştır. Süt tozunun diğer bir önemli faydası da gastrik yan etkiyi önlemesidir. Çalışmamızın amacı, çözünürlük problemi olan flurbiprofenin çözünme hızını arttırmak ve gastrik yan etkilerini azaltmak için için oral yolla kullanılabilen katı dispersiyonlarını formüle etmektir. Bu amaçla, taşıyıcı olarak süt tozu kullanarak ve eritme yöntemi ile flurbiprofenin katı dispersiyon formülasyonları hazırlanmıştır. Diferansiyel tarama kalorimetresi (DSC), infrared (FT-IR) ve ultraviyole spektrofotometri analizleri ile öncelikle etkin maddenin fizikokimyasal analizleri yapılmıştır. Etkin madde miktar tayini için kullanılan yöntem valide edilmiştir. Daha sonra etkin maddenin çözünürlüğü saptanmıştır. Dezentegrasyon ve çözünme hız profilleri, piyasa preparatları ile kıyaslanarak analiz edilmiştir. Sonuç olarak, hazırladığımız katı dispersiyonların hedeflenen özelliklere ulaşıldığı saptanmıştır. Hazırladığımız katı dispersiyon formülasyonlardan tedavide kolaylık sağlayacak bazı preparat şekillerinin hazırlanabileceği düşünülmüştür. Flurbiprofen is a drug that has glucocorticoid structure and anti-inflammatory activity and is very low in water solubility. In addition, oral administration causes disturbances in the gastrointestinal tract. The active substances are absorbed after dissolving in the gastrointestinal tract. If the dissolution rate of the active substance is much slower than the rate of absorption, the absorbance and bioavailability of these substances is a function of the dissolution rate and the solubility of the substance is increased to improve its bioavailability. In our work, solid dispersion preparation method which is used effectively to increase the solubility of active substances has been used in recent years. Because of amino acids and protein molecules with surface active properties, skimmed milk which increases the solubility of drug molecules with low water solubility by inclusion compound is used. Another important benefit of skimmed milk is the prevention of gastric side effects. The aim of our study is to formulate solid dispersions that can be used orally to increase the dissolution rate of flurbiprofen, which is a solubility problem, and to reduce gastric side effects. For this purpose, solid dispersion formulations of flurbiprofen have been prepared by using skimmed milk as a carrier and by dissolving method. First, physicochemical analyzes of active substance were carried out by differential scanning calorimeter (DSC), infrared (FT-IR) and ultraviolet spectrophotometer analyzes. The method used to quantify the active substance is validated. Then the solubility of the active substance was determined. Disintegration and dissolution rate profiles were analyzed in comparison with market preparations. As a result, it was determined that the targeted properties of the solid dispersions we prepared were reached. From the solid dispersion formulations we have prepared, it is thought that some form of preparations may be prepared which will facilitate the treatment. 91

Glioma oldukça ölümcül bir kanser türü olup bu hastalığa yakalanan hastaların yaşama şansı günümüzde gelişen tedavi olanaklarına rağmen oldukça düşüktür. Bu kanser türünün tedavisindeki en önemli kısıtlayıcı faktör ise kemoterapötik ilaçların yeterli konsantrasyonda beyine ulaştırılmasındaki zorluktur. Beyine moleküllerin geçişindeki en büyük engel ise kan beyin engelidir (KBE). KBE'yi aşıp kan dolaşımından beyin dokusuna terapötik maddelerin geçirilebilmesi için denenen stratejilerden birisi ilaç taşıyıcı sistemlerin kullanılmasıdır. Bu sistemlerin yüzeylerinin poli-etilen glikol (PEG) gibi moleküllerle modifiye edilmesi taşıyıcı sistemlerin ve içlerine enkapsüle ettikleri ilaçların KBE'den geçişini sağlayabilir. Paklitaksel kanser tedavisinde etkinliği bilinen bir antimikrotübül ajanıdır. Paklitaksel sistemik dolaşıma verildiği zaman ise KBE'ni geçememekte, bu nedenle beyin kanseri tedavisinde kullanılamamaktadır. R-flurbiprofen (tarenflurbil, flurizan) ise nonsteroidal antienflamatuvar bir ilaç olan flurbiprofenin R izomeridir ve literatürde pek çok farklı kanser türüne karşı antikanser aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Bu bağlamda tez çalışmasında R-flurbiprofen ve paklitakselin kombinasyonu ile daha etkin bir antikanser aktivite elde edilmesi, PEG ve pozitif yüklü kitosan ile modifiye edilmiş nanopartiküler sistemlerle beyin dokusuna ulaştırılması planlanmıştır. Çalışmada ayrı ayrı paklitaksel ve R-flurbiprofen yüklü nanopartiküller poli-laktik-ko-glikolik asit polimeri ile farklı özellikteki yüzey aktif maddeler yardımıyla hazırlanmıştır. Elde edilen nanopartiküller üzerinde karakterizasyon çalışmaları yapılmış, hücre kültüründe in vitro sitotoksisite ve hücresel alım incelenmiş, devamında in vivo deneyler ile kombinasyonun ve formülasyonun etkinliği değerlendirilmiştir. Çalışmada nanopresipitasyon yöntemi ile 150-200 nm partikül büyüklüğüne sahip küresel nanopartiküller elde edilmiştir. PEGlenmiş ve kitosan kaplanmış nanopartiküller hücre kültürü ortamında etkin sitotoksiste göstermiş ve tümör hücreleri tarafından hücre içine alınmıştır. Sıçanlar üzerinde yapılan in vivo deneyler ise kitosan kaplı ve PEGlenmiş nanopartiküllerle paklitaksel ve R-flurbiprofen kombinasyonunun beyin kanserinde iyileştirici etkisi olduğunu göstermiştir. Glioma is a fatal type of cancer and despite of the developing treatment opportunities nowadays the chance of survival of patients is still unsufficient. The limiting factor of treatment of this cancer is transportation of the chemotherapeutic drugs to the brain at efficient concentrations. The strongest obstacle of transportation of the drugs through the brain is blood brain barrier (BBB). One of the strategy for transportation of therapeutic drugs across the BBB is to use drug carrier systems. Modifiying the surface of drug delivery systems like polyethylene glycol (PEG) may improve the transportation of the drug through the BBB. Paclitaxel is an antimicrotubule agent with effective anticancer activity. But, paclitaxel can not pass the BBB when administered systemically, therefore it can not be used for brain cancer treatment. R-Flurbiprofen (tarenflurbil, flurizan) is the R isomer of flurbiprofen which is a well known nonsteridal antienflammatory drug and has a potential anticancer activity against various types of cancer as stated in literature. In this context, achievement of better cytotoxic activity with the combination of R-flurbiprofen and paclitaxel, transportation to the brain parenchyma with PEGylated and positive charged chitosan modified nanoparticles was planned for the thesis. In this study, paclitaxel and R-flurbiprofen loaded nanoparticles were prepared with the aid of poly-lactide-co-glycolic acid and different types of surface active agents. Characterization studies was performed on nanoparticles, in vitro cytotoxicty and cellular uptake studies was carried out with cell culture, afterwards the efficiacy of the combination and formulations was evaluated. Spherical nanoparticles with particle size between 150-200 nm were obtained according to preparation with nanoprecipitation method. PEGylated and chitosan coated nanoparticles were demonstrated efficient cytotoxic activity and internalized by the tumor cells. According to in vivo studies performed on rats showed that chitosan coated and PEGylated nanoparticles and combination of paclitaxel and R-flurbiprofen demonstrated better therapeutic activity against brain cancer. 186

Bu araştırmanın amacı; diklofenak sodyum, flurbiprofen ve tenoksikam'ın gömülü alt yirmi yaş dişi ameliyatı sonrası oluşan ağrı, ödem ve trismus üzerine olan etkilerini kıyaslamaktır. Yüzüncü Yıl Üniversitesi, Diş Hekimliği Fakültesi, Ağız, Diş ve Çene Cerrahisi Anabilim Dalı'na gömülü alt yirmi yaş dişlerine çekim endikasyonu konarak başvurmuş 90 sağlıklı birey çalışmaya dahil edildi. Bireylerin yaşları 18–36 (ortalama 23,21) arasında değişmekteydi. Bireylere ait 90 adet gömülü alt yirmi yaş dişi Grup 1, Grup 2 ve Grup 3 şeklinde rastgele 30'arlı 3 gruba ayrıldı. Çift kör çalışmada, flurbiprofen (Grup 1), diklofenak sodyum (Grup 2) ve tenoksikam (Grup 3) ameliyatlardan 1 saat önce verildi. Ağrı değerlendirilmesi için bireyler verilen VAS formunu ameliyat sonrası 1., 2., 3., 6., 8., 10., 12., 18. ve 24. saatlerde ve 2., 3., 5. ve 7. günlerde doldurdular. Ödem değerlendirmesi için hastaların ameliyattan önce yapılan yüz ölçümleri, ameliyat sonrası 2. ve 7. günlerde tekrarlanarak kaydedildi. Trismus değerlendirmesi için ameliyat öncesi yapılan maksimum ağız açıklığı ölçümü ameliyat sonrası 2. ve 7. günlerde tekrarlanarak kaydedildi. Toplanılan veriler SAS 9.4 ve NCSS programları ile istatiksel olarak değerlendirildi ve sonuçlar yorumlandı. Klinik olarak VAS skorları tenoksikam grubunda flurbiprofen ve diklofenak sodyum grubuna göre 6. saat hariç daha düşüktü. Tenoksikam ve diklofenak sodyum grupları flurbiprofen grubuna göre ağrı üzerine 18 saatte daha etkilidir (p

Bu tez çalışmasında, patenti bulunan ancak henüz kullanıma sunulmamış, tablet formundaki parasetamol ve flurbiprofenin yanyana analizi için basit ve seçici yeni bir HPLC yöntemi geliştirilmiştir. Yöntem ters fazlı C18 kolonda; fosforik asit ile pH:5.00'a ayarlanmış 0.1M sodyum asetat : asetonitril (40:60, h/h) mobil fazı ile 0.8 mL/dk akış hızında maddelerin ayrılması esasına dayanmaktadır. Dedeksiyon dalga boyu 247 nm' ye ayarlanmıştır. Maddelerin doğrusallık aralıkları parasetamol için 0,1-1.5 μg/mL ve flurbiprofen için 0.1-1.5 μg/mL olarak bulunmuştur. Teşhis (LOD) ve tayin sınırları (LOQ) ise sırası ile PAR için 16.33 ng/mL ve 54.45 ng/mL; FLU için 15.25 ng/mL ve 50.82 ng/mL' dir. Geliştirilen yöntemin validasyonu yapılarak, bu iki ilaç maddesinin tabletlerdeki analizine uygulanmıştır. Geliştirilen yöntem kolay, hassas ve tekrarlanabilir olup parasetamol ve flurbiprofenin yan yana tablet analizlerinde güvenle kullanılabilir. In this study, with a patent but not yet available, a new simple and selective HPLC method was developed for the analysis of paracetamol and flurbiprofen in tablets. The method was based on separation by using a mobile phase acetonitrile– 0.1M sodium acetat solution (pH:5.00) (60:40,v/v) and reversed-phase C18 column. The mobile phase flow rate was 0.8mL/min. The substances were dedected 247nm. The linearity ranges were found as 0.1-1.5 μg/mL for paracetamol and flurbiprofen, respectively. The limits of detection and quantification were found to be 16.33 ng/mL and 54.45 ng/mL for PAR and 15.25 ng/mL and 50.82 ng/mL for FLU, respectively. The proposed method was successfully validated and applied to the determination of tablets. The developed method is simple, sensitive and reproducible and can be used safely routine simultaneous analysis of paracetamol and flurbiprofen in tablets. 68

research Amaç: Siklik mastalji, diffüz, periyodik, lokalize edilemeyen, genellikle iki taraflı olan meme ağrısı olarak tanımlanmaktadır. Tedavide birçok seçenek bulunsa da; hangi tedavinin daha etkin olduğu konusunda görüş birliğine varılamaması ilaç seçimini zorlaştırmaktadır. Çalışmamızda; 40 yaş altındaki premenopozal siklik mastaljisi olan, muayenesi normal, aile hikayesi olmayan, ultrasonografide patolojik bulguları saptanmayan kadınlardaki, fructus agni casti ekstresi ile flurbiprofenin tedavi sonuçlarının ortaya konulması, karşılaştırılması ve literatür eşliğinde tartışılması amaçlandı. Gereç ve Yöntemler: Polikliniğe, siklik mastalji şikayeti ile başvuran, 40 yaşın altındaki premenopozal, aile hikayesi olmayan, fizik muayenesinde ve meme ultrasonografide patolojik bulgu saptanmayan toplam 114 hasta prospektif olarak değerlendirilmeye alındı. Meme ağrısı tedavisinde, fructus agni casti ekstresi ile flurbiprofen iki seçenek olarak kullanılıp çalışmaya dahil edilen hastalara verildi. Üç ayın sonundaki VAS değerinin 0 olması tam iyileşme, VAS değerinde %50'den fazla azalma belirgin iyileşme, %50'den daha az azalma hafif-orta derecede iyileşme, VAS değerinin değişmemesi de iyileşmenin olmadığı şeklinde değerlendirildi. Bu hastalardan fructus agni casti ekstresi ile tedavi edilenler Grup 1, flurbiprofen ile tedavi edilenler Grup 2 olarak adlandırıldı.Bulgular: Grup 1'in yaş ortalaması 28,29±5,81, Grup 2'nin yaş ortalaması ise 29,09±4,49 olarak saptandı. Grup 1'deki ortalama ağrılı gün sayısı 6,0±1,70 gün; Grup 2'deki hastaların ki ise 6,3±1,63 gün olarak hesaplandı. Tedavi sonrasındaki VAS değerlendirme sonuçlarına bakıldığında; her iki grupta da belirgin iyileşme izlenirken, iki grup arasında tam iyileşen, belirgin iyileşen, hafif-orta derecede iyileşen ve iyileşme olmayan hastalar açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Sonuç: Fructus agni casti ekstresi ve flurbiprofen siklik mastalji şikayeti olan hastalarda sıklıkla başvurulan etken maddelerdir. Bu iki etken madde de, siklik mastalji şikayetlerini önemli ölçüde azaltmakta olup kabullenilebilir yan etkiye sahiptirler ve birbirine göre anlamlı üstünlükleri gösterilemedi. Bunların yanında; mastaljiyi tam ve kalıcı olarak iyileştiren, yan etkisi olmayan ideal ilaçların bulunması için klinik ve laboratuvar çalışmalarına ihtiyaç duyulmaktadır Objective: Cyclic mastalgia is described as a diffuse, periodic and bilateral breast pain that can not be localized. Although there are several methods of treatment, the most efficient treatment method is still controversial. The aim of this study is to determine, compare and discuss the results of the patients under 40 years old age with a complaint of cyclic mastalgia and without any clinical signs, family history and ultrasonography finding, treated with fructus agni casti extract or flurbiprofen. Material and Methods: One hundred and fourteen premenapousal patients younger than 40 years old with a complaint of cyclic mastalgia and without any clinical, family or ultrasonography findings were analyzed prospectively. Fructus agni casti extract (Group 1) or flurbiprofen (Group 2) were administered to the patients. VAS scores were accepted as full recovery whit a score of zero, as significant healing when the score improved more than 50%, as mild-moderate healing when the improvement was less than 50% and as no healing in case of no improvement. Results: The mean age in group 1 was 28,29±5,81, and in group 2 was 29,09±4,49. The mean number of days with pain was 6,0±1,70 days in group 1, and was 6,3±1,63 in group 2. There was no significant difference in VAS scores between the two groups after treatment. Conclusion: Fructus agni casti extract and flurbiprofen are commonly used medications in the treatment of cyclic mastalgia. Both of these medications significantly reduce the complaints and have acceptable side-effects. There is no proven superiority over each other. Further clinical and laboratory studies are necessary to determine the ideal medication fort he treatment of cyclic mastalgia

TEZ9959 Tez (Yüksek Lisans) -- Çukurova Üniversitesi, Adana, 2014. Kaynakça (s. 93-110) var. xix, 125 s. : res. (bzs. rnk.), tablo ; 29 cm. Bu çalışma, steroid olmayan antienflamatuvar ilaçlar sınıfı bazı ağrı kesicilerde etken madde olarak kullanılan flurbiprofenin sıçan kemik iliği hücrelerinde in vivo genotoksik etkilerini saptamak amacıyla yapılmıştır. Flurbirofenin genotoksik etkilerini belirlemek için kromozom aberasyonu testi ve RAPD-PCR testi gerçekleştirilmiştir. Ayrıca total oksidan ve total antioksidan seviyeleri spektrofotometrik yöntemle saptanmıştır. Bu çalışmada albino sıçanlar, 29.25, 58.50 ve 117 mg/kg vücut ağırlığı konsantrasyonlarında flurbiprofen ile 12 veya 24 saatlik periyotlar süresince muamele edilmiştir. Uygulanan hiçbir konsantrasyonda ve sürede anormal hücre yüzdesi ve kromozom aberasyonu uyarılmamıştır. Fakat mitotik indeks hem 12 hem de 24 saatlik uygulama periyotlarında önemli oranda azalmıştır. Bu azalma 12 saatlik muamelede konsantrasyona bağlı tarzda gerçekleşmiştir. Ayrıca yine 12 saatlik muamele periyodunda en yüksek konsantrasyondaki mitotik indeks düşüşü pozitif kontrolden daha fazla olmuştur. Flurbiprofen muameleli sıçanların kemik iliğinden elde edilen genomik DNA’larda 7 primer ile RAPD-PCR işlemi yapılmıştır. Ardından RAPD-PCR ile elde edilen agaroz jel elektroforez desenleri değerlendirilmiş ve değişkenler arasında anlamlı bir farklılığa rastlanmamıştır. Bu sonuçla paralel olarak test maddesinin genomik kalıp stabilite değerleri üzerine önemli bir etkisi olmamıştır. Flurbiprofenin 58.50 ve 117 mg/kg’lık konsantrasyonları 12 saatlik muamele periyodunda antioksidan değerleri azaltma yoluyla oksidatif stresi artırıcı yönde bir etki göstermiştir. Sonuç olarak bu çalışmada test edilen flurbiprofenin sıçan kemik iliği hücrelerinde mitotik indeksi anlamlı olarak azalttığı ortaya çıkmış olup bu sitotoksisitenin olasılıkla oksidatif stresle bağlantılı olabileceği görüşündeyim. The aim of this study was to determine genotoxic effect of flurbiprofen which is used as an active ingredient in NSAID analgesics. To determine genotoxic effects of flurbiprofen, chromosome aberration test and RAPD-PCR test were performed in vivo by using rat bone marrow cells. Also, total oxidant and total antioxidant positions were determined by spectrophotometric method. In this study, albino rats were treated with 29.25, 58.50 and 117 mg/kg flurbiprofen for 12 or 24 hours. Percentage of abnormal cells and chromosome aberrations were not statistically influenced by any concentrations and time periods. However, mitotic index significantly decreased in both 12 and 24-hour treatment period. This reduction in the 12 hour treatment period was concentration-dependent manner. Also in the highest concentration of 12 hour treatment period, reduction of mitotic index was more than in positive control. RAPD-PCR procedure was performed with 7 primers by using genomic DNA obtained from bone marrow of flurbiprofen treated rats. Then the product of RAPD-PCR was analyzed and evaluated by agarose gel electrophoresis and a significant difference was not found between the variables. A long with this result, test substance did nothave a significant effect on the genomic template stability. Antioxidant values decreased in 58.50 and 117 mg/kg concentrations of flurbiprofen for 12 hour period and this increased the oxidative stress. In conclusion, this study showed that flurbiprofen significantly reduced mitotic index in rat bone marrow. I consider that this cytotoxicity may be linked with oxidative stress. Bu çalışma Ç.Ü. Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: FEF2013YL25.

The aim of this study is to develop long-acting and stable ophthalmic drug delivery nanosystems of flurbiprofen, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, as an alternative to the conventional dosage forms. For this purpose, flurbiprofen-loaded PLGA nanoparticles were prepared by nanoprecipitation method. The production yield, process efficacy, particle size, polydispersity index and in vitro release profiles of the prepared formulations were evaluated and the most suitable nanoparticles were selected. Cell culture studies and anti-inflammatory activity assay were done by using the selected formulations. To increase the retention time of flurbiprofen in the precorneal area, heat sensitive in-situ gel formulations were prepared by using PLGA nanoparticles. According to the in vitro release data, it was observed that controlled release of flurbiprofen from in-situ gel was provided with encapsulating the drug into the nanoparticular system. Key Words: Flurbiprofen, in-situ gel formulations, nanoparticulate drug delivery, PLGA, Pluronic Bu çalışmada nonsteroidal antienflamatuvar bir etkin madde olan flurbiprofenin konvansiyonel dozaj formlarına alternatif olarak uzun etkili ve stabil ilaç taşıyıcı oftalmik nanosistemlerinin geliştirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla nanopresipitasyon yöntemi kullanılarak flurbiprofen yüklü PLGA nanopartikülleri hazırlanmıştır. Hazırlanan formülasyonlar ürün verimi, işlem etkinliği, partikül büyüklüğü, polidispersite indeksi ve in vitro salım profilleri açısından değerlendirilerek en uygun nanopartiküller belirlenmiştir. Seçilen formüller ile hücre kültürü deneyi ve antienflamatuvar aktivite tayini yapılmıştır. Flurbiprofenin prekorneal alanda kalış süresini artırabilmek için PLGA nanopartikülleri kullanılarak sıcaklık değişimi ile jelleşen in-sitü jel formülasyonları hazırlanmıştır. İn vitro salım tayini sonuçlarına göre flurbiprofenin nanopartiküler sistem içinde enkapsülasyonu ile in-sitü jelden etkin maddenin kontrollü salımı sağlanmıştır. Anahtar Sözcükler: Flurbiprofen, in-sitü jel formülasyonları, nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler, PLGA, Pluronik 166

Amaç. Bu çalışmada, flurbiprofenin farmasötik preparatlarda miktar tayini için UV-Görünür Bölge Absorbsiyon Spektrofotometri, Birinci Türev Absorbsiyon Spektrofotometri, Spektroflorometri ve GC-MS yöntemleri geliştirildi.Materyal ve Metot. UV-Görünür Bölge Absorbsiyon Spektrofotometride, flurbiprofen çözeltilerinin absorbans değerleri 198 ve 246 nm de ölçüldü. Birinci derece türev spektrofotometride; absorbans değerleri 213, 233 ve 260 nm de ölçüldü. Spektroflorometride flurbiprofen çözeltilerinin yayma değerleri 308 nm de ölçüldü. GC-MS yöntemi flurbiprofenin MSTFA ile türevlendirilmesi temeline dayanır. Doğrusallık, kesinlik, doğruluk, stabilite, tayin edilebilme sınırı ve miktar belirleme sınırı gibi parametreler ICH Guidelines'e göre çalışıldı.Bulgular. UV-Görünür Bölge Absorbsiyon Spektrofotometri ve Birinci Türev Absorbsiyon Spektrofotometri yönteminin kalibrasyon eğrileri 1-14 ? g ml-1 derişim aralığında, Spektroflorometride 50-350 ng ml-1 derişim aralığında, GC-MS yönteminde 0.25-5 ? g ml-1 derişim aralığında doğrusaldır. Flurbiprofen için gün-içi ve günler arası kesinlik değerleri %4.95'den ve doğruluk (bağıl hata) %3.67'den küçüktür.Sonuç. Geliştirilen bu yöntemler ile flurbiprofen etkin maddesini içeren beş farklı ilaç preparatında (Majezik, Frolix, Maximus, Zero-P ve Fortine) flurbiprofen miktar tayini yapıldı. Elde edilen analiz sonuçları değerlendirildi ve geliştirilen yöntemler istatistiksel olarak karşılaştırıldı. Aim. In this study, UV-Visible Zone Absorption Spectrophotometry, First Derivative Absorption Spectrophotometry, Spectrofluorometry and GC-MS methods were developed for determination of flurbiprofen in pharmaceutical preparations.Material and Method. In UV-Visible Zone Absorption Spectrophotometry, absorbance values of flurbiprofen solutions were measured at 198 and 246 nm. In first derivative spectrophotometry, absorbance values were measured at 213, 233 and 260 nm. In spectrofluorometry, emission values of flurbiprofen solutions were measured at 308 nm. GC-MS method is based on the derivatization of flurbiprofen with MSTFA. Parameters such as linearity, precision, accuracy, stability, limit of detection and limit of quantification were studied according to the ICH Guidelines.Results. Calibration curves of UV-Visible Zone Absorption Spectrophotometry and First Derivative Absorption Spectrophotometry methods were linear between the concentration range of 1-14 ?g ml-1, in spectrofluorometry between the concentration range of 50-350 ng ml-1, in GC-MS method between the concentration range of 0.25-5 ?g ml-1. Within- and between-day precision values for flurbiprofen were less than 4.95% and accuracy (relative error) was better than 3.67%.Conclusion. Quantitation of flurbiprofen was performed with these methods which is developed in five different pharmaceutical preparations containing the active ingredient flubiprofen (Majezik, Frolix, Maximus, Zero-P and Fortine). Obtained analysis results were evaluated and the developed methods were compared as statistics. 91

ÖZETÇeşitli hidrazit-hidrazonların hidrazitlerden daha az toksik olabileceği, bu durumun da hidrazit yapısında yer alan -NH2 grubunun bloke edilmesinden sonucuna varılması nedeniyle, hidrazit-hidrazonların sentezi önem kazanmıştır. Yapılan çalışmalarda hidrazit-hidrazonların antibakteriyel, antikonvülsan, antitüberküler, antitümöral ve analjezik etkileri olduğu bildirilmiştir. Laboratuvarımızda sentezlenen çeşitli hidrazit-hidrazonların da belirtilen farmakolojik etkilere sahip oluşu, bize yeni hidrazit-hidrazonların sentezini düşündürmüştür. Klasik yöntemlere oranla çözücü, zaman, enerji bakımından daha üstün olan “Yeşil Kimya” olarak bilinen Mikrodalga destekli sentez yöntemi çevreyi koruma amaçlı kurulmuş olup, temiz kimyasal yöntem ya da madde geliştirerek ön plana çıkmış bir kimya dalıdır. Çalışmamızda ana yapısı hidrazit-hidrazon olan 20 adet bileşik “Yeşil Kimya” olarak bilinen Mikrodalga destekli sentez yöntemi kullanılarak sentezlenmiştir. Başlangıç maddesi olarak, antienflamatuvar etkili bir ilaç olan 2-(4-fenil-3-fluorofenil) propanoik asiti (Flurbiprofen) seçtik. Flurbiprofen’in metanol içinde derişik sülfürik asit katalizörlüğü ile tepkimesinden elde edilen metil 2-(2-fluorobifenil-4-il)propanoat [1], hidrazin hidrat ile metanollü ortamda ısıtılarak 2-(2-Fluorobifenil-4-il)propanoik asit hidrazidi [2], hidrazidin etanollü ortamda sübstitüe aldehitler ile mikrodalga fırında kondensasyonu ile de 2-(2-fluorobifenil-4-il)-[(sübstitüefenil/furil)metilen] propanhidrazitleri sentezlenmiştir [3a-u].Elde edilen bileşiklerin yapıları, UV, IR, 1H-NMR ve EI-kütle verileri ile kanıtlanmış, saflıkları ise elementel analiz ve İ.T.K. ile kontrol edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerden seçilmiş olanların antikanser etkileri NIH (National Institutes of Health) araştırma merkezinde, hepatit C NS5B polimeraz enzim inhibisyon etkinlikleri ise UMDNJ-New Jersey Medical School’da Biyokimya ve Moleküler Biyoloji bölümünde çalışılmıştır.Anahtar Kelimeler: Antikanser aktivite, Flurbiprofen, Hepatit C NS5B polimeraz enzim inhibisyonu, Hidrazit-hidrazon, MikrodalgaSUMMARYMicrowave Assisted Synthesis and Biological Effects of Novel Hydrazide-Hydrazones Starting From FlurbiprofenThe synthesis of new hydrazide-hydrazone derivatives has been appreciated based on the revealing data; the hydrazide-hydrazones are less toxic than their starting compounds-hydrazides by the reason of -NH2 group blockage. It has beeen declared in literature that hydrazide-hydrazones possess antibacterial, antitubercular, anticonvulsant, antitumoral and analgesic activities. Various hydrazide-hydrazones, which were synthesized in our laboratory had also been shown to demonstrate the activities mentioned above, motivated us about the design and synthesis of new hydrazide-hydrazones. Microwave assisted synthesis-is also known as Green Chemistry-has advantages by the means of low solvent consumption, time and energy saving and it was established as a conservation-minded chemical method of gaining new compounds. In our thesis, 20 new hydrazide-hydrazone derivatives were synthesized by using Microwave aided synthesis starting from Flurbiprofen which is an antiinflammatory drug. 2-(4-phenyl-3-fluorophenyl) propanoic acid (Flurbiprofen) was refluxed in methanol in the presence of condansed sulfuric acid in order to obtain methyl 2-(2-fluorobiphenyl-4-yl)propanoate [1]. By the reaction of compound [1] with hydrazine-hydrate in methanol 2-(2-fluorobiphenyl-4-yl)propanoic acid hydrazide [2] was gained. Compound [2] was condansed with substituted aldehydes in ethanolic medium by the help of microwave aided synthesis to achieve 2-(2-fluorobiphenyl-4-yl)-[(substituted phenyl/furyl)methylene]propanhhydrazides [3a-u]. The characterization of compounds were identified by the help of UV, IR, 1H-NMR and EI-Mass spectral data while the purities of them were proved with elemental analysis and TLC. The anticancer activity of the selected compounds was elucidated in NIH (National Institutes of Health) and the Hepatitis C NS5B polimerase enzyme inhibition efficacy of all compound was laboured in the Department of Biochemistry and Molecular Biology of New Jersey Medical School- UMDNJ.Keywords: Anticancer activity, Flurbiprofen, Hepatitis C NS5B polimerase enzyme inhibition, Hydrazide-hydrazone, Microwave

Günümüzde modern ilaçla ilgili yasal düzenlemeler ilacın permeabilitesi ve çözünme hızı gibi in vitro biyofarmasötik değerlendirmelere önem vermektedir. İlaçlar, bu farmasötik değerlendirmeler göz önüne alınarak sağlık otoritelerinin de kabul ettiği Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemine (BCS) göre sınıflandırılmışlardır.Biyouyumlu ortamlar değişik oranda safra tuzları ve lesitin karışımlarını içerir ve in vitro çözünme çözünme hızı metotlarını kullanarak ilacın in vivo performansının tahminde kullanılır. Bu ortamlar, in vivo fizyolojik koşullara kullanılmakta olan mide barsak ortamlarından daha fazla benzerlik gösteren çözünme ortamlarıdır.Bu çalışmada, BCS'e göre Sınıf 1 (yüksek çözünürlük-yüksek permeabilite) levofloksasinin ve Sınıf 2 (düşük çözünürlük-yüksek permeabilite) flurbiprofenin açlık tokluk durumlarındaki in vivo performanslarının in vitro çalışmalarla incelenmesi amaçlanmıştır.Çalışmada, klasik mide ve bağırsak ortamlarında (pH 1.2, pH 4.5 ve pH 6.8) ve açlık durumu yapay bağırsak ortamı (FaSSIF) ? tokluk durumu yapay bağırsak ortamını (FeSSIF) taklit eden biyouyumlu çözünme ortamlarında ve SIF Powder® karışımı ile hazırlanan biyouyumlu ortamlarda çözünürlük ve çözünme hızı deneyleri yapılmıştır. Çözünme hızı profilleri ve çözünme hızı verileri DDSolver kinetik programıyla değerlendirilmiştir.Kullanılan biyouyumlu çözünme ortamlarının hücrelerin canlılığına olan etkisinin saptanması amacıyla Caco-2 hücre kültüründe yapılan MTT testi ile sitotoksisite değerlendirmeleri yapılmıştır.Yapılan çalışmalarda levofloksasinin gibi BCS Sınıf 1 ilaçlar için biyouyumlu ortamların kullanılmasının anlamlı olmadığı görülmüştür.Flurbiprofenin çözünürlüğünün hem pH değerinden, hem de sodyum taurokolat ve lesitin konsantrasyonlarından etkilendiği belirlendi. Biyouyumlu ortamların flurbiprofen gibi BCS Sınıf 2 zayıf asidik ilaçların çözünürlük ve çözünme hızı çalışmalarında kullanımının uygun olduğu görüldü. BCS Sınıf 2 ilaçların emilim bölgesindeki çözünürlüğü ve çözünmesi dikkate alındığında, in vivo BE çalışmalarından vazgeçme kriterleri uygulanabilir. Sonuç olarak, zayıf asidik BCS Sınıf 2 ilaçlar BCS Sınıf 1 ilaç olarak değerlendirilebilir. The Performance of In Vitro Dissolution Studies in Dissolution Media Mimicking Fast and Fed StatesNowadays, legal regulations of modern drugs consider in vitro biopharmaceutic evaluations such as drug permeability and dissolution rate. The drugs are classified considering these biopharmaceutical evaluations according to Biopharmaceutics Classification System (BCS) which is accepted the health authories.Biorelevant dissolution media, which include different amounts and compositions of bile salts and lecithin, is used to predict the in vivo performace of drugs using the in vitro dissolution tests. These media mimic the in vivo physiological conditions more than current used dissolution media.In this work, it was purposed to investigate fasted and fed state in vivo performances of levofloxacin in the BCS Class 1 (high solubility ? high permeability) and flurbiprofen in the BCS Class 2 (low solubility ? high permeability) drugs by using the in vitro tests.The solubility and the dissolution rate experiments were conducted in the conventional gastric and intestinal dissolution media (pH 1.2, pH 4.5, and pH 6.8), and the fasted state simulated intestinal fluid (FaSSIF), and fed state simulated intestinal fluid (FeSSIF), and the biorelevant media which was prepared with SIF Powder® mixture. Dissolution rate profiles and and dissolution rate data were analyzed using DDSolver kinetic program.Biorelevant dissolution media used the effect to the cell viability of Caco-2 cell cultures to determine the cytotoxicity was evaluated by MTT test.It was found that, using biorelevant media was not significant for BCS Class 1 drugs such as levofloxacin.It was determined that, flurbiprofen solubility was affected by pH value and also concentrations of sodium taurocholate and lecithin. It was seen that, the biorelevant media were convenient for solubility and dissolution studies in BCS Class 2 weak acidic drugs such as flurbiprofen. The BCS Class 2 drugs? solubility and dissolution in the absorption site are considered that the waiver criteria for in vivo bioequivalence can be applied. Finally, the weakly acidic BCS Class 2 drugs can be considered as a member of BCS Class 1 drug. 222

Bu çalışmada nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar grubundan fenil propiyonik asit türevi olan flurbiprofen ile çalışılmıştır. Flurbiprofen içeren, postoperatif olarak uygulanacak ve lokal olarak inflamasyonu giderecek implante edilebilen mikroküreler hazırlamak amacıyla çalışmalar yapılmıştırBu amaçla doğal, biyodegredabl ve biyouyumlu katyonik bir polimer olan kitozan kullanılmıştır. Kitozan yengeç, istakoz gibi kabuklularda çok bulunan kitinin alkali deasetilasyonu ile elde edilir. Nontoksik, biyodegredabl ve biyouyumlu olması nedeniyle kitozan modifiye salım sistemlerinin hazırlanmasında tercih edilen bir polimerdirKitozan mikrokürelerin hazırlanması amacıyla iyonotropik jelleşme yöntemi kullanılmıştır. Bu yöntemde kitozan, çapraz bağlayıcı ajan olan TPP ile etkileşerek jel oluşturmaktadırÇalışmada polimer tipi ve konsantrasyonunun, kurutma tipinin, jelleşme süresinin, çapraz bağlayıcı ajan tipinin ve konsantrasyonunun etkin madde salımı üzerine etkisi incelenmiştir. Polimerin molekül ağırlığının, konsantrasyonunun ve çapraz bağlayıcı ajanın konsantrasyonunun artmasıyla salım hızının azaldığı bulunmuştur. Jelleşme süresi salımı değiştirmektedir. Partiküllerin SEM ile yüzey morfolojileri incelendiğinde ise küresel ve düzgün yüzeyli oldukları, yapılarında porların ve çatlakların olduğu görülmüştürFormüller hem birinci derece kinetiğe hem de Higuchi kinetiğine uyum göstermektedirler. Hazırlanan kitozan matrislerden salımın difüzyon mekanizmasıyla gerçekleştiği görülmüştür.Anahtar Kelimeler: Flurbiprofen, Kitozan, TPP, İyonotropik Jelasyon,İmplant, Mikroküre. In this study, we used flurbiprofen, which belongs to nonsteroidal antiinflammatory drugs, is a derivative of phenyl propionic acid. The aim of this study is to prepare flurbiprofen microspheres used for antiinflammatory effect for implantation after surgical operationsBecause of our aim, a natural, biodegredable and biocompatible cationic polymer, chitosan was used. Chitosan is prepared by alkali deacetilation of chitin, which exists at crab and lobster shells. Due to chitosan?s nontoxicity, biocompatibility and biodegredability, it is a preferably polymer for preparing controlled release preparationsIonotropic gelation technique was used to prepare chitosan microspheres. As a result of electrostatic interaction between TPP and chitosan gel like structure occurs in this methodIn this study, effects of polymer type and concentration, drying condition, gelling time, crosslinking agent type and concentration on drug release were investigated. It was found that drug release rate decreased with increasing molecular weight and concentration of polymer and crosslinking agent. It was also observed that gelling time changed the drug release rate. As a result of investigation of surface morphology of particules with SEM; it was seen that they were spherical and had a smooth surface, there were pores and cracks in the structureOur formulations are fitted to both first order and Higuchi kinetics. It was found that the release of active material is by diffusion mechanism from chitosan matrices.Key Words: Flurbiprofen, Chitosan, TPP, Ionotropic gelation, Implant Microsphere. 137

62 ÖZET Yirmibir tavşanın 42 gözünde Nd-YAG laser iridotomi ve ön kapsülotomi sonra sında oluşan GÎB artışı ve oküler irritatif cevap üzerine topikal klonidine (Isoglaucon % 0.25) ve topikal flurbirofen (Ocufen % 0.03) etkisi araştırıldı. Kontrol grubunda Nd-YAG laseri takibeden 4 saat içinde GÎB'da, ön kamara hücre ve flare miktarında ve konjonktival hiperemide artış izlendi. Nd-YAG laser uygulamasından önce ve sonra klonidin damlatılan 2. grupta ve Kİ + F damlatılan 3. grupta GİB'nda, ilk 4 saatte laser öncesi değerlere göre anlamlı bir yükselme olmadı. GtB farkı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında istatistiki olarak anlamlıydı. Kİ + F ikilisi Nd-YAG laser sonrasında konjonktival hiperemi, ön kamara hücre ve flare reaksiyonunu oluşmasını kısmen engelledi. Ayrıca flurbiprofen, klonidinin GÎB'nı düşürücü özelliğini engellemedi. 63 SUMMARY Effects of topical clonidine (Isoglaucon %0.25) and flurbiprofen (Ocufen %0.03) on ocular irritative response and intraocular pressure rise following Nd-YAG laser iri- dotomy and anterior capsulotomy were investigated in 42 eyes of 21 rabbits. In the control group an increase was observed in the IOP, conjunctival hypere mia and the amount of cells and flare in the anterior chamber during the first 4 hours following Nd-YAG laser application. The second group received clonidine whereas the 3 r(* group received Kl+F prior to and after the application of Nd-YAG laser; no significant IOP rises were observed in these groups compared to pre-laser values during the first 4 hours. IOP difference was statistically significant compared to the control group. Kl+F combination partially inhibited conjunctival hyperemia and the occurrence of cells and flare in the anterior chamber following Nd-YAG laser application. On the other hand, flurbiprofen did not inhibit pressure lowering effect of clonidine. 70