Search

Prostat Adenokarsinomu, Yüksek Dereceli Prostatik İntraepitelyal Neoplazi veBenign Prostat Hiperplazisi Olgularında İmmunohistokimyasal CIP2AEkspresyonunun Klinikopatolojik Parametreler ile İlişkisinin AraştırılmasıAmaç: CIP2A çeşitli insan malignitelerinin progresyonunda rol oynayan bironkoproteindir. Son zamanlarda birçok kanserde bir prognostik belirteç olaraktanımlanmıştır. Bu çalışmanın amacı, CIP2A'nın immünohistokimyasalekspresyonunun klinikopatolojik parametrelerle ilişkisini araştırıp, prostatadenokarsinomunun gelişim, progresyon ve biyolojik davranışındaki rolünübelirlemektir.Yöntem: 105 Prostat Adenokarsinomu, 27 YDPİN, 27 BPH tanısı almışolgulara ait dokularda immünohistokimyasal yöntemle CIP2A boyaması uygulandı.CIP2A ekspresyon skoru ve çeşitli klinikopatolojik parametreler arasındaki ilişkideğerlendirildi.Bulgular: CIP2A PA olgularının %96,2'sinde, YDPİN olgularının%55,6'sında ve BPH olgularının % 40,7'sinde eksprese edildi. Çalışmamızda PAolgularında YDPİN (p

Giriş ve Amaç: Human papillomaviruslar (HPV) servikal kanserin en önemli etyolojik faktörleridir. Bu çalışmada servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) tanılı kadınlarda HPV tiplerinin belirlenmesi ve yüksek riskli HPV genotiplerinde E6/E7 onkoprotein varlığının araştırılması amaçlanmıştır.Materyal ve Yöntem: Çalışmaya CIN1 tanılı 69, CIN2 tanılı 26 ve CIN3 tanılı 19 kadın olmak üzere toplam 114 kadın dâhil edilmiştir. Kadınlardan alınan servikal sürüntü örneklerinde HPV DNA varlığı MY09/MY11 ve GP5+/GP6+ primerleri kullanılarak tespit edilirken, fragment analiz yöntemiyle HPV genotiplendirilmesi yapılmış ve NASBA yöntemiyle de yüksek riskli HPV tiplerinde E6/E7 onkoprotein varlığı araştırılmıştır.Bulgular: Çalışmada CIN evrelerine göre dağılım yapıldığında; CIN1 tanılı kadınlarda %23.2 HPV tip 16, %15.9 HPV tip 45 ve %11.6 oranında ise HPV tip 35 saptanırken, CIN2 tanılı kadınlarda bu oranlar HPV tip 45 için; %53.8, HPV tip 16 için; %26.9 ve HPV tip 18 için ise %19.2 olarak tespit edilmiştir. CIN3 tanılı kadınlarda HPV genotip dağılımı ise HPV tip 16 için; %57.9, HPV tip 45 için %52.6 ve HPV tip 18 için ise %15.8 olarak bulunmuştur. Ayrıca, çalışmada toplam 31 kadında birden fazla HPV genotipiyle koenfeksiyon tespit edilmiştir. Bunun yanında çalışmada yüksek riskli HPV tipleriyle infekte 57 kadının %42.1'inde E6/E7 onkoprotein varlığı tespit edilmiştir. E6/E7 onkoproteinleri; HPV tip 16 ile infekte toplam 34 kadının %38.2'sinde, HPV tip 45 ile infekte toplam 35 kadının %31.4'ünde ve HPV tip 18 ile infekte toplam 11 kadının %18.2'sinde tespit edilmiştir.Sonuç: Sonuç olarak çalışmamızda elde edilen bulgular, servikal intraepitelyal neoplazik hastalarda gerek total HPV infeksiyonu prevalansının ve gerekse de yüksek riskli HPV tipleriyle infeksiyon oranının oldukça yüksek olduğunu göstermektedir. Ayrıca, yüksek riskli HPV tipleriyle infekte kadınlarda onkojenik aktivite oranı da oldukça yüksek bulunmuştur.Anahtar Kelimeler: HPV, genotip, servikal kanser, E6, E7, onkoproteinler Backgraund and Aim: Human papillomavirus (HPV) is the most important etiological agents for cervical cancer. In this study, it was aimed to investigate the determining HPV subtypes in women with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and the presence of E6/E7 oncoproteins in high risk HPV genotypes (hr-HPV).Methods: A total of 114 women (diagnosed with CIN1; 69, CIN2; 26 and CIN 3; 19) were included to the study. MY09/MY11, GP5+/GP6+ primers were used for the determination of HPV-DNA. The fragment analysis and NASBA methods were selected for the genotyping of HPV subtypes and the E6/E7 gene expressions.Results: The distributions of HPV genotypes according to CIN stages were as follows: 23.2% for HPV type 16, 15.9% for type 45 and 11.6% for type 35 in women with CIN1; 53.8% for HPV type 45, 26.9% for type 16 and 19.2% for type 18 in women with CIN2; 57.9% for HPV type 16, 52.6% for type 45 and 15.8% for type 18 in women with CIN3. Also, co-infections were found in 31 women. Otherwise, the occurrence of E6/E7 oncoproteins was detected in 24 of 57 women who infected with hr-HPV subtypes. The distributions of E6/E7 oncoproteins according to HPV subtypes in these women were as follows: 38.2% of the women (34) that infected with HPV type 16, 31.4% of the women (35) that infected with HPV type 45 and 18.2% of the women (11) that infected with HPV type 18.Conclusion: The findings of our study showed that both the prevalence of HPV infection and the rate of hr-HPV subtypes in patients diagnosed with CIN were very high. In addition, the oncogenic activity rates in hr-HPV subtypes were quite high.Key words: HPV, genotype, cervical cancer, E6, E7, oncoproteins. 119

ÖZET Poliaminler, küçük molekül ağırlıklı polikatyonik moleküller olup normal ve transforme hücrelerde çeşitli biyolojik aktivitelere sahiptirler. Hücre içi poliamin düzeyleri hücrelerin çoğalma hızlan ile doğru orantılıdır. Polikatyonik yapıya sahip olduklarından direkt olarak nükleik asitlere bağlanabilirler. Hücrede kazein kinaz II gibi bazı protein kinazlar poliaminlerle aktive olurlar, özellikle kanser hücrelerinde poliamin miktarlarının yüksek olduğu bilinmektedir ve poliamin düzeylerinin düşürülmesi ile hücre artışının durdurulabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmada poliamin analoglan BE 4-4-4-4 ve BEPUT, ve poliamin sentez inhibitörleri DFMO ve metil GAG olmak üzere dört farklı poliamin ilaç kullanıldı. Bu ilaçların hücre içi poliamin düzeyine olan etkileri ve buna bağlı olarak hücre çoğalması üzerine olan etkilerini araştırıldı. Deneyler insan kaynaklı NCI-H82 küçük hücreli akciğer kanseri hücre dizisinde yapıldı ve bu hücrelerin özellikle ilk 24 saatte 4 kattan fazla arttığı gözlendi. Poliamin ilaçların hücre çoğalması üzerine olan etkileri doz- ve zaman-bağımlı olarak çalışıldı. Poliamin analoglannın etkilerinin doz-bağımlı olduğu, poliamin sentez inhibitörlerinin ise her konsantrasyonda aynı etkiye sahip oldukları görüldü. En yüksek inhibisyon 10 uM konsantrasyonda BEPUT ile elde edildi (%65). İlaçların hücre çoğalmasını zaman-bağımlı olarak da inhibe ettikleri ve bu etkinin toksik olmadığı izlendi. Poliamin ilaçların hücre içi poliamin düzeylerine önemli bir etkileri görülmedi. En yüksek inhibisyon DFMO ile elde edilirken (%34), bu etkinin hücre çoğalmasına olan etkisi ile uyumlu olmadığı düşünüldü. Sonuç olarak poliamin analoglan poliamin sentez inhibitörlerinin aksine hücre içi poliamin düzeylerini önemli oranda değiştirmeden hücre çoğalmasını inhibe etmektedirler. Bunun sebebi poliamin analoglannın hücre içerisinde çok çeşitli hedeflerinin olması ve doğal poliaminlerle yanşarak etki göstermeleridir. Bu nedenle kısa inkübasyon sürelerinde bile poliamin analoglannın hücre çoğalmasını inhibe ettikleri gözlenebilmektedir. Poliamin sentez inhibitörleri ise hücre içi doğal poliamin biyosentezini engelleyerek etki gösterdiklerinden, 24 saatlik inkübasyon süresi hücre çoğalması üzerine inhibitor etkilerini görmek için yeterli olmamaktadır. Dolayısıyla bu veriler gelecekte farklı kanser türleri için poliamin ilaçlann değişik formlannın klinik çalışmalarda kullanılabileceğini düşündürmektedir. iv ABSTRACT Polyamines are low molecular weight polycationic molecules. They have various biological activities in normal and transforming cells. Because of their polycationic nature, they can bind directly to nucleic acids. They can also activate protein kinases such as casein kinase II. Polyamine levels are high in cancer cells. Therefore it has been suggested that reducing polyamine levels would inhibit cancer cell proliferation. In this study four different polyamine drugs are used, polyamine analogs BE 4-4-4-,4 and BEPUT, and polyamine synthesis inhibitors DFMO and methyl GAG. We investigated the effects of these drugs on cancer cell proliferation and intracellular polyamine levels. We used a human small cell lung carcinoma cell line, NCI-H82 and we found that these cells proliferated more than four times in 24 hours. The dose-dependent and time-dependent effects of polyamine drugs were analyzed. The effects of polyamine analogs were found to be dose-dependent while polyamine synthesis inhibitors had a constant inhibitory effect on cell proliferation at every concentration used. The most pronounced inhibitory effect (%65) was observed with BEPUT at 10 uM concentration. The drugs were also effective in inhibiting cell proliferation in a time-dependent way and no toxic effect was observed. Polyamine drugs did not significantly change the intracellular polyamine levels. The most pronounced inhibition was observed with DFMO which reduced total intracellular polyamines to 34% but there was no parallelism between this effect and the inhibition of cell proliferation. We conclude that polyamine analogs inhibit cancer cell proliferation without having a significant effect on intracellular polyamine levels. This is probably because polyamine analogs compete with natural polyamines and have diverse targets in the cell. Thus, they inhibit cell proliferation even in short incubation periods. The 24-hour incubation time is not sufficient to see the effect of polyamine synthesis inhibitors. Our results indicate that different types of polyamine drugs can be used in clinical trials for different types of cancer. 47

AMAÇ : Epitelyal ovaryum karsinomlannda p53 ve cerb-B2 onkogen ekspresyonlannm Immunhistokimyasal yöntemlerle aklığının tespiti, sağkalım, hastalıksız yaşam ve progresyonsuz yaşam üzerine prognostik değerinin araştırılması. p53 ve cerb-B2 onkoprotein ekspresyonlannm epitelyal ovaryum kanseri üzerine etkili olduğa bilinen diğer prognostik faktörle ile (evre, histolojik alt tip, histolojik grade, yaş, rezidü) ve nüks varlığının karş^aşbrılması. Amaç; bu bilgiler ile p53 ve cerb-B2 mutasyonlannın, klinik gidiş ile işkisini aydınlatmaktır. METOD : Epitelyal ovaryum karsinomlu 65 hastamn formalinle sabitieştirilmiş, parafine gömülü tümörlü dokuları üzerinde irnmtoohistokimyasal yöntemle p53 ve cerb-B2 onkoprotein ekspresyonlan incelendi. P53 ve cerb-B2 onkoprotein ekspresyonlan ile evre, histolojik alt tip, histolojik grade, yaş, rezidü ve nüks varlığı karşılaştinlmalan yapıldı. Kaplan Meier ve Cox analizleri ile sağkalım,hastalıksız yaşam, progresyonsuz yaşam süreleri üzerine prognostik önemi araştırıldı. BULGULAR : 69 olgunun ll'i evrel, 5'i evre2, 43'ü evre3, 10'u evre4 idi. Ortalama yaş 52, ortalama takip süresi 27 ay idi. 65 olgudan 23 olguda (%35) nükleer p53 boyanması görüldü-Özellikle evre4 epitelyal ovaryum karsinomlannda (%60) yüksek oranlarda p53 pozitif görülürken, evrel epitelyal ovaryum karsinomlannda da %91 oranında p53 negatifliği dikkati çekmekte idi (istatistik olarak anlamsız). Endometrioid karsinomlarda, grade3 lezyonlarda; 50 yaş üzeri olgularda p53 pozitifliğine daha sık rastlamakta ama bu istatistik olarak anlam taşımamaktaydı. P53 pozitifliği ile rezidü ve nüks varlığı arasında bir ilişki saptayamadık. P53 ekspresyonu ile yaş arasında anlamlı bir oransal fark mevcuttu (p=0,04). Ortalama 27 ay olan klinik izlemde; p53 pozitif olan epitelyal ovaryum karsinomlu olgularda sağkalım, hastalıksız yaşam ve progresyonsuz yaşam sürelerinin değişmediğini gördük.Özellikle erken evrelerde p53 pozitifliğinin progresyonsuz yaşam süresini kısaltabileceği gözönünde bulundurulmalıdır(p=0,08). 65 olgudan 25 olguda (%37) transmembranik ve sitoplazmik cerb-B2 boyanması görüldü, istatistiksel olarak anlamlı olmamakla beraber bu oran; evrel 'den evre4'e gidildikçe artmaktaydı. Özellikle evrel %73 olguda cerb- B2 negatifliği dikkat çekicidir, istatistiksel olarak anlamlı olmamakla beraber özellikle berrak hücreli karsinomlu olgularda cerb-B2 ekspresyon oranlan (%86) artmıştır. Differansiyasyonun kötü yönde artması (grade3), yaşın 50'nin üzerinde olması ile cerb-B2 pozitifliği oranlan da artmaktaydı.Bununla beraber rezidü, nüks varlığı ve p53 onkoprotein ekspresyonu ile aralarında anlamlı bir oransal ilişki bulunmamaktaydı. Takip süresi içinde cerb-B2 pozitif olan epitelyal ovaryum karsinomlu olgularda sağkalım süresi azalmakta ancak bu istatistiksel olarak anlamlılık göstermemekteydi. cerb-B2 onkoprotein ekspresyonu progresyonsuz yaşam süresini kötü yönde etkilemekteydi (p=0,05). SONUÇ : Epitelyal ovaryum karsinomlu olgularda p53 pozitifliğinin ve cerb-B2 pozitifüğinin sağkalım süresi, hastalıksız yaşam süresi üzerine prognozu etkileyecek derecede anlamlı bir faktör olmadığım saptadık. Cerb-B2 onkoprotein ekspresyonunun progresyonsuz yaşam süresini kötü yönde etkilediği özellikle geç evre olgularda cerb-B2 onkoprotein ekspresyonu bulunmasının progresyonsuz yaşam süresini kısalttığı ve tümör agresyonundan sorumlu olabileceği sonucuna vardık. ÖZETİN ÖZETİ: Epitelyal ovaryum karsinomlannda cerb-B2 onkoprotein ekspresyonu progresyonsuz yaşam süresini kötü yönde etkileyen prognostik bir faktördür(p=0,05). ANAHTAR KELİMELER: Epitelyal ovaryum karsinomu, p53, cerb-B2, onkoprotein, sağkalım, hastalıksız yaşam, progresyonsuz yaşam, prognoz ?Bu çalışma İstanbul Üniversitesi Arastama Fonu'nca desteklenmiştir. Proje no: 876/090896 The clinical significance ofp53 suppressor gene nucleoprotein immvnostaining and cerb-B2 oncogene transmembrane immvnostaining in ovarian epithelial cancer have not been determined. OBJECTIVE: The objective of this study was to analyse the incidence of immunohistochemically detectable p53 protein accumulation and cerb-B2 oncoprotein accumulation in Epithelial ovarian carcinomas and to correlate these data with the clinical outcome so as to clarify further the role of p53 mutations andcerb-B2 amplifications in prognosis. METODS: p53 protein expression and cerb-B2 oncoprotein expressions were studied by using immunohistochemical staining from paraffin embedded tissue in a series 69 patients with malignant ovarian epithelial tumours. The purpose of this study was analyse whether the two oncogenes correlated with such predictive factor as FIGO stage, histological sub groups, histologic grade, age, post operative residual tumour mass, and relapse status. The effect ofp53 oncoprotein and cerb-B2 oncoprotein on patient survival (Overall survival, Disease free survival and progressive free survival) were also studied Overall survival, disease free survival and progressive free survival analysis and comparisons were performed using the Kaplan Meier method, Log rank test and Cox multivariate regression test. RESULTS: There were 11 patient with stage 1 disease,5 with stage2 disease,43 with stage 3 disease and 10 with stage 4 disease. The mean age was 52 and mean fallow up was 27 months P53 immunoreactivity was present in 23 cases (33%). The p53 positive cases were found in all histological sub types of epithelial ovarian tumours. P53 staining was found in tumours of all stages with a higher percentage of positive cases in stage4 (60%) ovarian carcinomas, (not significant). Endometrioid ovarian carcinomas, poorly differentiated carcinomas and above fifty aged showed higher percentage of p53 protein expression than did the others. But these relationships were not statically significant. P53 expression was not associated with stage histological sub type, histological grade, residual tumour, and relapse status. p5 3 expression was only associated with the age (p=0,04). In univariate and multivariate analysis p53 expression was not prognostic significance on overall survival and disease free survival and progression free survival. However in early stage (stage l+stage2) patients, p53 positively approached statistical significance as a negative prognostic factor progression free survival in univariate analysis(p=0,08). Tumours from 25 cases (36%) showed positive transmembranic and/or cytoplasmic cerb-B2 oncoprotein staining. Cerb-B2 staining was found of all stage with a higher percentage of positive cases in stage4 (40%) ovarian carcinomas (not significant). The percentage of tumours with over expression was higher in those with stages3/4 disease compared with those with stagesl/2. It is considerable that especially 73% of stage 1 patients showed negative cerb-B2 staining Cerb-B2 staining was found in all histological positive cases in clear cell carcinomas (not significant). Poorly differentiated carcinomas and above fifty aged, showed higher percentage of cerb-B2 protein expression than did highly differentiated tumours and not above fifty aged (not significant). In addition no correlation was found between cerb-B2 expression with stage, histological sub type, degree of differentiation, residual tumour, orp53 oncoprotein or relapse status. The patient with advanced stages disease (stage3/4) survival was also lower in those presenting with over expression compared with those without expression (but not significant). Particularly in 73

IV ÖZET Bu çalışmada, küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinde sık görüldüğü bildirilen K-ras geni 12. kodon (normal dizi, 5' GGT 3')mutasyonları, biyotin işaretli mutant oligonükleotitler kullanarak, oldukça kolay ve çabuk sonuç veren `Dot-Blot ` (Nokta emdirme ) yöntemi ile tarandı. Bunun için yöntemin tüm basamaklarında, yalancı pozitiflik ve yalancı negatiflik olasılıkları göz önüne alınarak gerekli kontroller yapıldı. Çalışmaya 11 kontrol ve 25 tümörlü akciğer dokusu alındı.Kontrollerin hiçbiri pozitif sonuç vermedi. Çalışma grubunu oluşturan 25 tümörlü dokudan 15 tanesinde (% 60), 12.kodonun hem 1. hem de 2. 'baz'larının G-»T ve G-»A mutasyonlarına uğramış olduğu görüldü. 1. 'baz' daki mutasyonların sayı olarak, 2. 'baz' dakinden fazla olduğu bulundu (sırası ile, 15 ve 9 tane). Ancak saptanan mutasyonlarda, genel olarak 1. ve 2. 'baz' farkı gözetmeden, G->T değişiminin G-»A değişimine eşit olduğu görüldü. Aynı tümör dokusunda iki veya üç mutasyonun beraber bulunabileceği saptandı. İki üç mutasyonun beraber bulunduğu yedi örneğin alındığı hastaların hepsi sigara içiyordu; dört hastada metastaz vardı.Mutasyonlar, çeşitli meslek grupları içinde, en çok endüstri işçilerinde bulundu (%83).Sonuç olarak, 'Dot-Blot ' '(nokta emdirme)' nin, mutasyon taramak için uygun bir yöntem olduğu, daha çok G-> T değişimine neden olan kimyasal etkenler ve daha çok G-> A değişimine yol açan viral etkenlerle hastalarda kanserin ortaya çıktığı söylenebilir. Anahtar kelimeler: Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, onkogen, K-ras geni 12. kodonu, nokta mutasyonu. V ABSTRACT K-ras gene 12. codon (normal sequence, 5'GGT3') mutations were screened in non-small cell lung carcinoma cases by 'Dot- Blot' technique using biotin labelled specific mutant oligonucleotides. It is a relatively easy, quick, direct technique.Necessary control tests were run in all steps of the technique to prevent false - positive and false - negative results. The control group consisted of 11 normal lung tissues ; whereas, the study group consisted of 25 tumor lung tissues.None of control group gave positive resuts.15 out of the 25 tissues in the study group ( 60 %) showed G-VT`, G-»A type mutations related either with the 1. or 2. 'base' of the 12.codon of the K-ras gene.1. 'base' mutations were higher, in number.than the 2. 'base' mutations (15 and 9, respectively). However, without taking into consideration the 1.or 2. 'base', the G->T mutations were equal, in number, to the G->A mutations.7 tissues had two or three mutations together.AII the patients whom these tissues were obtained were smoking and 4 had metastasis. Among the different occupations, mutation incidence was highest in the industrial employees ( 83 %). In conclution, 'Dot -Blot ' may be recommended for mutation screening and chemical and viral agents, together, which are said to cause mostly G-»T and G-»A mutations, respectively.are involved in the cancer pathogenesis in the studied patients. Key Word: Non -small cell lung carcinoma.oncogene, K-ras gene 12. codon, point mutation. 40

59 ÖZET Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'na 1988-1995 tarihleri arasında gönderilen nodal Non-Hodgkin lenfoma tanısı almış 95 vaka retrospektif incelenmiştir. Vakalarda hücre orjini (T veya B) immunohistokimyasal yöntemle belirlenmiş ve buna göre vakalar yemden uluslararası çalışma grubu'na göre sınıflandırılmıştır. îmmunboyama ayrıca bcl-2 onkoproteini ile de yapılmış ve vakalardaki dağılımı tesbit edilmiştir. Buna göre özellikle B hücre orjinli lenfomalarda boyanma yüzdesi daha yüksek, T hücrelilerde ise hücre maturasyonu ile bağlantılı olarak artma ve azalma gösterdiği, matür olanlarında bu boyanmanın orta düzeyde olduğu gözlenmiştir. SUMMARY CLASSİFİCATİON OF NODAL NHL WITH RESPECT TO T OR B CELL ORIGIN AND ASSOCIATION WITH BCL-2 ONCOPROTEIN Nighty-Five patients with the diagnosis of nodal NHL admittedto Pathology Department, Medical School, Atatürk Universty between 1988- 1995 were restrospectively evaluated. The cell origin (T or B type) was determined by Immunohistochemicial methood and the cases were reclassified according to National Cancer İnstitude. In addition, immunohistochemical staining was done with Bcl-2 oncoprotein and its distribution in the cases was determined. While staining was more intense in B-cell type lymphoma; as the maturation increased, staining showed descrased intensity in T-cell type lymphoma. 59 ÖZET Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'na 1988-1995 tarihleri arasında gönderilen nodal Non-Hodgkin lenfoma tanısı almış 95 vaka retrospektif incelenmiştir. Vakalarda hücre orjini (T veya B) immunohistokimyasal yöntemle belirlenmiş ve buna göre vakalar yemden uluslararası çalışma grubu'na göre sınıflandırılmıştır. îmmunboyama ayrıca bcl-2 onkoproteini ile de yapılmış ve vakalardaki dağılımı tesbit edilmiştir. Buna göre özellikle B hücre orjinli lenfomalarda boyanma yüzdesi daha yüksek, T hücrelilerde ise hücre maturasyonu ile bağlantılı olarak artma ve azalma gösterdiği, matür olanlarında bu boyanmanın orta düzeyde olduğu gözlenmiştir. SUMMARY CLASSİFİCATİON OF NODAL NHL WITH RESPECT TO T OR B CELL ORIGIN AND ASSOCIATION WITH BCL-2 ONCOPROTEIN Nighty-Five patients with the diagnosis of nodal NHL admittedto Pathology Department, Medical School, Atatürk Universty between 1988- 1995 were restrospectively evaluated. The cell origin (T or B type) was determined by Immunohistochemicial methood and the cases were reclassified according to National Cancer İnstitude. In addition, immunohistochemical staining was done with Bcl-2 oncoprotein and its distribution in the cases was determined. While staining was more intense in B-cell type lymphoma; as the maturation increased, staining showed descrased intensity in T-cell type lymphoma. 68

50 ÖZET İnsanlarda görülen çeşitli malign tümörlerde onkogen ve büyüme faktörlerinin overexpressionlannin tümörün prognozu ile ilişkisi gösterilmiştir.C-erbB-2 onkoproteinin endometrium ve over karsinomalarında çeşitli yöntemlerle gösterilmiş, prognostik önemi vurgulanmıştır. Bu çalışmalardan yola çıkarak Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi arşivinde bulunanan 103 over tümörü, 31 endometrial karsinoma olgusunda c-erbB-2 onkoproteini immunohistokimyasal olarak araştırıldı. C-erbB-2 onkoproteini ile immunohistokimyasal boyanma sonuçlarını tümörlerin tipleri, histopatolojik özellikleri ile karşılaştırıldı. Bu konuda çalışan yazarların c-erB-2'nin overexpressionunun endometrium ve over kanserlerinde sağ kalım süresi göstericisi olarak prognostik değeri olduğu düşüncesine katılmaktayız. Yazarların `c-erbB-2 onkoproteinin dişi üreme sistemi kanserlerinde hastaların takib ve tedavilerinde prognostik işaretleyici olarak kabul edilmesi için daha ileri yöntemlerle, daha geniş sayıda hastayı kapsayın, uzun süreli çalışmalara ihtiyaç vardır` düşüncesini paylaşmaktayız. 81

ÖZET Meme kanseri kadınlarda kanserden ölüm nedenleri arasında ilk sıralarda yer almaktadır. Meme kanserleri sistemik tümörlerdir. Olguların %40'ına tanı konduğunda lenf düğümü metastazı, %8'inde uzak organ metastazı bulunmaktadır. En fazla görülme yaşı, menopoz ve menopozdan sonraki dönemdir. Son yıllarda, intraduktal hiperplazi, atipik intraduktal hiperplazi, atipik lobüler hiperplazi ve sklerozan adenozis gibi memenin proliferatif lezyonlarının meme kanseri ile ilişkisinin önemi ortaya konmaktadır. Aynı histolojik türdeki meme kanserleri farklı hastalarda farklı hızda ilerlerler. Bu ilerleme hızları henüz yeterince anlaşılamamış çok sayıda etkenlere bağlıdır. Bu etkenler hastalığın sağaltımında yol gösterici olacağı gibi cerrahi sağaltımdan sonra uzun dönem hastalıksız sağ kalımı ve sağ kalımı önceden belirleyebilecek prognostik etkenler olarak bildirilmektedir. Meme tümörleri prognozunda rol oynayan en önemli etkenlerin başında, histopatolojik tür, tümör boyutu, aksiller lenf düğümü durumu ve doğal olarak da evre gelmektedir. ER ve PR pozitifliği de genellikle daha iyi bir prognozla ilişkilidir. Özellikle aksiller lenf düğümü tutulumu olmayan olgularda prognozun belirlenmesinde diğer prognostik etkenler üzerinde çalışmalar yapılmış ve henüz bunlar sonlanmamıştır. Tümör gelişim potansiyelinin diğer işaretleyicileri olan; timidin işaretleme indeksi, ploidi, S-faz fraksiyonu ve DNA içeriği ile ilgili çalışmalar ümit verici olmakla birlikte tam fikir birliği oluşturmamıştır. Hücre düzeyindeki değişiklikler üzerinde de durulmakta, onkogenlerden int, ras, myc, c-erbB-2, p53, Rb1 üzerinde araştırmalar sürmektedir. c-erbB-2 olarak isimlendirilen protoonkogenler hücre bölünmesi ve farklılaşmasına katılırlar. Kanser patogenezine, ancak gen yapısında bir değişiklik oluştuğunda ya da gen çoğaltımı ve aşırı ortaya çıkışı ile katılırlar. Meme kanserleri için önemli bir prognostik belirleyici olarak kabul edilmektedir.Bu çalışmada 83 meme karsinomlu olguda, c-erbB-2 onkoproteini, parafin bloklardan hazırlanan 5 mikronluk kesitlere immunperoksidaz yöntemi(LSAB) uygulanarak immundokukimyasal boyama ile saptandı. 83 olgunun tümü kadındır. Olguların yaş dağılımı 25-74 olup, ortalama yaş 50'dir. Olguların 54'ü invaziv duktal karsinom, 6'sı invaziv lobüler karsinom, 14'ü invaziv duktal-lobüler karsinom, 3'ü müsinöz (ikisi invaziv duktal, biri invaziv lobüler karsinom ile birlikte) karsinom, 2'si medüller karsinom, 2'si invaziv meme karsinomu, 1'i karsinosarkom tanısı almıştır. Olgulardan 3'ünde aynı zamanda Paget hastalığı, invaziv duktal karsinomların 3'ünde ise nöroendokrin diferansiasyon saptanmıştır. c-erbB-2 onkoproteini için, (+) boyanma hücre membranında lokalizasyon gösteren yoğun kahverengi boyanma ile belirlendi. Tümörlü dokulardaki pozitif boyanmalar ışık mikroskobunda(+), (++), (+++) olarak değerlendirildi. c-erbB-2 onkoproteini ile yaş, menopozal durum, tümör boyutu, histolojik tür ve derece, nükleer derece, mitotik aktivite, ER, ve aksiller lenf düğümlerinin durumu ile ilişkisi araştırıldı. Çalışmamızda c-erbB-2 onkoproteini, meme kanserli olgularımızın %65.1'inde pozitif olarak saptandı. c-erbB-2 onkoprotein pozitifliğinin yaşla, menopozal durum ile anlamlı ilişkisi bulunamadı. Ancak postmenopozal kadınlarda c-erbB-2 pozitifliği %70.59 gibi yüksek bir oranda izlendi. Lenf düğümü metastazları ve c-erbB-2 pozitifliği arasında anlamlı bir ilişki görülmedi. c-erbB-2 protein pozitifliği ve ER durumu arasında kaynaklarda sıkça bildirilen ters ilişki, bizim çalışmamızda da zayıf olarak gözlendi. Bu bulgu istatistiksel olarak anlamlı değildi. Çalışmamızda mitotik aktivite, nükleer derece ve tümör derecesi ile c-erbB-2 onkoprotein pozitifliği arasında ilişki bulunmamıştır. Olgularımızın tümör çapları TNM evrelendirmesi temel alınarak sınıflandırılmış ve c-erbB-2 onkoproteini ile karşılaştırılmıştır. Tümör çapının artışıyla, onkoprotein pozitiflik yüzdesinin artığı dikkati çekmiştir. Aynı zamanda Fisher's Exact testine göre, 2 cm'den küçük ve 5 cm'den büyük boyutlu tümörler ile c-erbB-2(+)'liği arasında istatistiksel anlamlı ilişki gözlenmiştir(p

VII. ÖZET Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı'na başvuran ve ilk tanılarında yüzeysel mesane tümörü saptanan 46 hastanın Patoloji Anabilim Dalı arşivindeki parafin blokları kullanılarak bu hastaların ilk tümörlerinde c-erbB-2 onkoprotein bulunup bulunmadığı ve bu onkoproteinin bu hastaların prognozuna etkileri retrospektif olarak araştırıldı. c-erbB-2 onkoprotein varlığının gösterilmesi için indirekt immunohistokimyasal yöntem kullanıldı ve tümör ve hastalara ait aşağıda belirtilen özelliklerin saptanması için dosya taraması yapıldı. Bu araştırmada, c-erbB-2 onkoprotein ekspresyonu ile ilk tümörün özellikleri (tümörün tipi, büyüklüğü, sayısı, klinik evresi, patolojik derecesi ve bu tümöre ek bulunabilen displazi gibi anormallikler) ve hastaların prognostik özellikleri arasındaki ilişkiler (rekürrens, ilk rekürrense kadar geçen süre, rekürrens sıklığı, rekürrenste evre ve derece artışı, mesane tümöründen ölüm) incelendi. Toplam olarak 46 hastadan 20'sinde (% 43,5) immunohistokimyasal olarak c-erbB-2 onkoprotein varlığı gösterilebildi. Bu onkoprotein varlığı ile incelenen parametreler arasında istatistiksel olarak anlamlı hiç bir ilişki gösterilememekle birlikte, onkoprotein gösterilen hastalar ile gösterilemeyen hastalar arasında - onkoprotein saptanan hastalarda rekürrens sıklığı daha fazla olmak üzere - istatistiksel olarak anlamlı farklılığa yakın bir sonuç (p= 0,07) elde edildi. Ayrıca diğer bazı çalışmalara benzer şekilde derece III tümörlerde diğer derece tümörlerden % 15-20 oranında fazla onkoprotein varlığı bulundu. Bu çalışma, literatürdeki diğer çalışmalar ile birlikte değerlendirildiğinde, bu onkoproteinin prognostik değerinin ancak daha çok sayıda hasta içeren, olabildiğince benzer yöntemler kullanılan, çok merkezli çalışmalar ile ölçülebileceği düşünüldü. 29 34

33 - ÖZET Sıçan nöroglioblastomalarında bulunmuş olan neu onkogeni- nin ampltûkasyonu pekçok immunohistokimyasal araştırmalarla kalitatif olarak belirlenmiştir. Bu çalışmada neu onkogeninin ürünü, olan onkoproteininin kantitatif değerleri serum ve doku örneklerinde belirlenmiş bulunan değerlerin rutin bir test olarak uygulanıp uygu lanamayacağı ve prognoz açısından önemi araştırılmıştır. Yapılan prospektif araştırmada 20 kişilik sağlıklı kontrol grubu ile 126 meme hastalıklı kadının serumları gereç olarak kullanılmıştır. Ayrıca 9 hastanın normal ve tümörlü doku örneklerinde neu onkoprotein değerleri de araştırılmıştır. ELISA yöntemiyle elde edilen bulgulara göre gruplar arasında anlamlı farklılıklar bulun muştur (Serum için p < 0.001, doku için p < 0.02). Kantitatif serum neu onkoprotein değerleri aksilla lenf nodül- lerinin durumu ve histolojik grad ile bağlantı göstermemesine rağmen histolojik tiplere göre önem taşımaktadır. Elde edilen verilere dayanılarak neu onkoproteininin kantitatif tayininin tanıya yardımcı; tedaviyi seçimde yol gösterici ve takipte faydalı rutin bir test olarak klinikte kullanılabileceği düşüncesine varılmıştır. 46