Search

Amaç: Prader-Willi Sendromu (PWS) klinik olarak fenotipik abnormaliteler, bilişsel yetersizlik ve nörometabolik değişimlerle karakterize multisistemik bir hastalıktır. Genetik açıdan ise 15. kromozomun q11-q13 bölgesinde lokalize olan genlerin defekti ile ilişkilidir. Sağlıklı bireylerde bu bölgenin paternal alelleri aktifken, maternal alelleri damgalanmıştır. Paternal genlerin ekspresyon mekanizmasının bozulması ise PWS' ye sebep olmaktadır. PWS' nin klinik bulgularına farklı kromozomlardaki değişimler de sebep olabilmektedir. Dolayısıyla bu durum hastalığın doğru tanısının konulmasını etkilemekte, klinisyenlerin hangi moleküler testi ne zaman isteyeceğini belirlemede sorun oluşturmaktadır. Bu çalışmada PWS' nin klinik bulgularını taşıyan olgularda MS-MLPA analizi yaparak genotip-fenotip korelasyonunun sağlanması; böylece PWS ile Prader-Willi Benzeri Sendrom' un moleküler açıdan ayrımı, doğru tanı, doğru genetik danışmanlık ve uygun tedavi sağlanabilmesi amaçlanmıştır. Yöntem: Klinik olarak PWS' nin fenotipik özelliklerini taşıyan, kromozomal olarak normal karyotipe sahip, FISH yöntemi ile 15q11.2-q13 bölgesinde delesyon taşımadığı belirlenmiş 12 olgu çalışmaya dahil edilmiştir. MS-MLPA yöntemi ile 15q11.2-q13 bölgesinin metilasyon analizi gerçekleştirilmiş; anormal metilasyon paterni gösteren olgulara UPD değerlendirmesi mikrosatellit analizi ile yapılmıştır. Elde edilen veriler mevcut veri tabanları ve literatürle karşılaştırılarak değerlendirilmiştir.Bulgular: 12 olgunun 1 tanesinde anormal metilasyon paterni gözlenmiş ve mekanizmanın aydınlatılabilmesi için mikrosatellit analizi yapılmıştır. Bu olguda anormal metilasyon paterninin UPD' ye bağlı olduğu tespit edilmiştir. 11 olguda ise 15q11.2-q13 bölgesinde herhangi bir değişim saptanmamıştır. Sonuç: 11 olguda herhangi bir değişimin gözlenmemesi bu olguların Prader-Willi Benzeri Sendrom içerisinde yer aldığını göstermiştir. Hastalığın etiyolojisini anlamak, doğru tanı ve genetik danışmanlık verebilmek için daha geniş hasta grubuna sahip çalışmalar yapılması gerekmektedir. Anahtar Kelimeler: prader-willi sendromu, ms-mlpa, 15q11.2-13 metilasyon profili, prader-willi benzeri sendrom, upd Objective: Prader-Willi Syndrome (PWS) is a multisystemic disease characterized by clinical phenotypic abnormalities, cognitive impairment, and neurometabolic changes. Genetically, it is associated with the defect of genes localized in the q11-q13 region of chromosome 15. While paternal chromosome of this region is active in healthy individuals, maternal chromosome is imprinted. Disruption of the expression mechanism of the paternal genes causes PWS. Chromosomal changes in different chromosomes can also cause clinical signs of PWS. Therefore, this situation affects the correct diagnosis of the disease and it is a problem in determining when and which molecular test will be wanted by the clinicians. In this study, we aimed to provide the genotype-phenotype correlation by performing MS-MLPA in cases having clinical signs of PWS; to differentiate between PWS and Prader-Willi-Like Syndrome on a molecular basis; to provide accurate diagnosis, proper genetic counseling and appropriate treatment.Method: 12 cases having clinical signs of PWS, normal karyotype and no deletion on 15q11-q13 region confirmed by FISH, were included in the study. Methylation analysis of 15q11.2-q13 was performed by MS-MLPA method; microsatellite analysis for evaluating UPD was performed in cases having abnormal methylation pattern. The results were evaluated by comparing current literature and databases.Results: Abnormal methylation pattern was observed in 1 of 12 cases and microsatellite analysis was performed to understand the mechanism of abnormal methylation. In this case, abnormal methylation pattern was determined to be related to UPD. In 11 cases, no genetic changes were observed on 15q11.2-q13 regionConclusion: No chromosomal and genetic changes in 11 cases showed that these cases were included in Prader-Willi-Like Syndrome. To understand the etiology of the disease, to provide accurate diagnosis and genetic counseling studies with a larger group of patients are required.Key words: prader-willi syndrome, ms-mlpa, methylation profile of 15q11.2-q13, prader-willi like syndrome, upd 81

PRADER-WILLI SENDROMUNA DAYALI MORBİD OBEZİTENİN NÖRONAL KÖKENLERİPrader-Willi sendromu (PWS) kromozom 15 in paternal kopyasındaki q11-q13 bölgesinin inaktive olması sonucu meydana gelen bir genetik nörogelişimsel bir hastalıktır. Magel2 geni, bu bölgede bulunan ve inaktive olan genlerden biridir. PWS, hiperfaji ve sosyal bozukluklar gibi çeşitli fizyolojik ve davranışsal problemler ile ilişkilidir. Magel2 nin hipotalamusta yüksek derece ifade edildiği bilinmektedir. Oksitosin, iştah ve besin alımını dizginleyerek tokluğu sağlayan başlıca nöropeptilerden biridir. PWS hastalarında yapılan postmortem analizler sonucu elde edilen bulgular oksitosin sentezleyen nöronların seviyelerinde ciddi miktarlarda azalmalar olduğunu göstermiştir. Bu bulgulara ilaveten oksitosin nöronlarının tokluk hissi oluşumunda oynadığı önemli rol de göz önüne alındığında, bu sistemdeki bozuklukların PWS hastalarında görülen aşırı iştaha katkıda bulunabileceği düşünülmektedir. Bu güne dek yapılan çalışmalar oksitosin nöropeptidinin gen ifadesi yada nöropeptidin post-translasyonel olgunlaşması aşamalarında yoğunlaşmıştir. Buna karşın sağlıklı ve PWS'li hayvan modellerinde, oksitosin nöronlarının içinde bulunduğu hipotalamik sinir ağlarının anatomisi ve fizyolojisi hakkında yapılan çalışmalar oldukça sınırlıdır. Bu projede hipotezimiz Magel2 geninin delesyonunun oksitosinerjik devre bozukluklarına PWS fenotipine yol açabileceğidir. Bu hipotezi test etmek amacıyla Magel2 eksik farelerde oksitosin nöronlarının fonksiyonel özelliklerini irdeledik. Çalışmalarımız sonunda oksitosin nöronlarına gelen sinaptik inputların Magel2 eksikliğinde dramatik bir şekilde değiştiğini ve bu nöronların aktivitesinin azaldığını gözlemledik. Bu çalışmalar hipotalamik sinir devrelerinde işlevi bozulan unsurların tanımlanmasına ve PWS'deki tokluk devrelerinin patogenezini anlamaya yardımcı olacaktır (*p < 0.05).Anahtar kelimeler: Prader-Willi sendromu, Magel2, hipotalamus, oksitosin CIRCUITRY SUBSTRATES OF MORBID OBESITY IN PRADER-WILLI SYNDROMEPrader-Willi syndrome (PWS) is a genetic disorder caused by disruption of a well-defined region on chromosome 15, which contains several paternally active genes including Magel2. Insatiable appetite and the resulting morbid obesity is a significant problem in PWS. A constant desire to eat makes PWS the most common genetic cause of life threatening childhood obesity. The chromosomal abnormalities that underlie PWS leads to inactivation of several genes, a condition that is thought to cause hypothalamic dysfunction. PWS is associated with several physiological and behavioral problems including hyperphagia and social deficits. Oxytocin is an important neuropeptide for controlling satiety following food intake and also, it has been implicated in both social and feeding behaviours. The number of oxytocin neurons has been shown to be reduced in PWS patients as well as mouse models of PWS. Much of the research has been focused on the oxytocin neuropeptide and defects in its processing in PWS, however very little is known about the circuitry formed by oxytocin expressing neurons. Defects in satiety-circuits defined by oxytocin neurons may underlie the voracious appetite seen in PWS patients. Since Magel2 is highly expressed in hypothalamus, we hypothesized that its deletion may cause oxytocinergic circuit defects that may contribute to PWS phenotype. To understand full scope of oxytocinergic circuitry defects, we examined circuit properties of oxytocin neurons in Magel2 null mice, our results suggest that synaptic inputs to oxytocin neurons are dramatically altered that drive reduced activity in Magel2-deficient oxytocin neurons. These studies will help to identify dysfunctional circuit elements at synaptic resolution and elucidate pathogenesis of satiety circuits in PWS, which could lead to targeted therapeutic interventions to restrain insatiable hunger (*p < 0.05).Key words: Prader-Willi syndrome, Magel2, hypothalamus, oxytocin 84

Sendromik obezite farklı gen ya da kromozom bozukluklarıyla ortaya çıkar. Obeziteye dismorfik bulgular, mental retardasyon ve gelişimsel anomaliler eşlik eder. Prader-Willi sendromu, Bardet-Biedl sendromu ve Alström sendromu klinik pratikte en sık karşılaşılan obezite sendromlarıdır. Prader-Willi sendromu hipotoni, hiperfaji, hipogonadizm ve boy kısalığı ile karakterize genomik imprinting hatasından kaynaklanan bir obezite sendromudur. Bardet-Biedl sendromu retinal distrofi, trunkal obezite, postaksiyel polidaktili, öğrenme güçlüğü, renal anomaliler ve erkeklerde hipogonadotropik hipogonadizm ile karakterize otozomal resesif geçişli, genetik olarak heterojen bir siliopati sendromudur. Alström sendromu ilerleyici kon-rod distrofisine, obezite ve sensörinöral işitme kaybının eşlik ettiği çoklu organ tutulumu ile karakterize, otozomal resesif geçişli bir sendromdur. Ekzojenik ve monojenik obezitelerin dışlandığı durumlarda sendromik obeziteye yaklaşırken hormonal değerlendirmenin yanında hasta ek dismorfik özellikleri, oftalmolojik, dental, kardiyak, renal, nörolojik sistem yönünden de değerlendirilmelidir. Tanının doğrulanması ve aileye genetik danışmanlık hizmeti verilebilmesi için genetik tanı yöntemlerinden yararlanılmalıdır., Syndromic obesity occurs with different genetic or chromosomal disorders. Obesity is accompanied by dysmorphic features, mental retardation and developmental abnormalities. Prader-Willi syndrome, Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome are the most commonly encountered obesity syndromes, in clinical practice. Prader-Willi syndrome is an obesity syndrome, characterized by hypotonia, hyperphagia, hypogonadism and short stature due to genomic imprinting defect. Bardet-Biedl syndrome is a genetically heterogeneous ciliopathy syndrome caused by autosomal recessive genes, characterized by retinal dystrophy, truncal obesity, postaxial polydactyly, learning difficulties, renal anomalies, and hypogonadotropic hypogonadism only in males, Alström syndrome is an autosomal recessive syndrome, characterized by progressive cone-rod dystrophy, obesity and sensorineural hearing loss accompanied by multi-organ involvement. If exogenous and monogenic obesity is excluded, not only hormonal evaluation but also additional dysmorphic features, ophthalmic, dental, cardiac, renal, and neurological systems should also be evaluated to approach syndromic obesity. Genetic diagnostic analysis should be utilized for confirming the diagnosis and providing genetic counseling to families.

Yenidoğan döneminde ciddi hipotoniye yol açan genetik hastalıklar arasında ilk akla gelen sendromlardan birisi Prader-Willi sendromu (PWS)'dur. PWS neonatal hipotoni yanı sıra, beslenme güçlüğü, karakteristik kraniofasial görünüm ve hipogonadizm ile karakterize, süt çocuğu döneminde ve erken çocukluk döneminde ise motor mental gelişme geriliği ve morbid obesitenin eşlik ettiği bir sendromdur. PWS, paternal kaynaklı kromozomun 15q11.2-q13 bölgesinin ifade eksikliğinden kaynaklanır; olguların %75`ınde paternal 15q11-q13 mikrodelesyonu, %22'sinde maternal uniparental dizomi, %3'ünde sporadik ya da imprinting merkezinin mikrodelesyonu saptanır.Bu çalışmada 0-2 yaş arası hipotonik bebeklerde PWS sıklığının saptanması amacıyla 15q11-13 bölgesindeki mikrodelesyonun varlığı araştırıldı. PWS sendromuna yol açan delesyon büyüklüğü 3-4 Mb olup konvansiyonel sitogenetik yöntemle görüntülemeyecek bir mikrodelesyon olduğu için tanısında Floresan In Situ Hibridizasyon (FISH) yöntemi kullanılmıştır. Hasta grubu olarak seçilen 47 bebeğe önce kromozom analizi yapıldı, sonra 15q11-q13 gen bölgesinin lokus spesifik probu olan Prader Willi/Angelman (SNRPN) probu kullanılarak FISH yöntemi uygulandı. Hastaların beşinde 15q11-13 bölgesinde delesyon saptandı. Sonuç olarak 47 hipotonik bebekte yaptığımız bu çalışmada, PWS'nun yaklaşık olarak %10.6 oranında görüldüğü tespit edilmiştir. PWS'nun erken tanısı yaşamın ileri dönemlerinde oluşabilecek mental retardasyon, obezite, hipogonadizm ve davranış sorunlarının takibi ve tedavisi için önemlidir. Bu sayede ailelere erken dönemde doğru genetik danışma verilebilecek ve ilgili kliniklere yönlendirilebileceklerdir. Prader-Willi syndrome (PWS) is one of the leading causes of the severe hypotonia in the neonatal period. In addition to neonatal hypotonia, PWS is characterized by feeding difficulties, hypogonadism, typical craniofacial appearance, and is associated with mental retardation and morbid obesity during infancy and early childhood. PWS is caused by the lack of expression of paternally derived chromosome 15q11.2-q13 including paternal microdeletion 15q11-q13 in %75 of cases, maternal uniparental disomy in %22 of cases or imprinting center sporadic microdeletion in % 3 of cases.In this study, the presence of a microdeletion in 15q11-13 was investigated in order to determine the incidence of PWS in hypotonic infants between the ages of 0-2. Since 3-4 Mb size of deletions, which cannot determine by conventional cytogenetic method, cause PWS syndrome Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) method was used for the diagnosis. After chromosome analysis of 47 infants who were selected as the study group, 15q11-q13 gene region locus-specific probe, the Prader Willi / Angelman (SNRPN) probe, was performed using FISH method. 15q11-13 deletion was detected in five patients. As a result, in this study PWS was found in %10.6 of the 47 hypotonic infants. Early diagnosis of PWS is important for management and treatment of the mental retardation, obesity, hypogonadism, and behavioral problems that may occur in later stages of life. Thus, families may be refered to related clinics and guided by appropriate genetic counseling in very early periods. 91

Sendromik obezite farklı gen ya da kromozom bozukluklarıyla ortaya çıkar. Obeziteye dismorfik bulgular, mental retardasyon ve gelişimsel anomaliler eşlik eder. Prader-Willi sendromu, Bardet-Biedl sendromu ve Alström sendromu klinik pratikte en sık karşılaşılan obezite sendromlarıdır. Prader-Willi sendromu hipotoni, hiperfaji, hipogonadizm ve boy kısalığı ile karakterize genomik imprinting hatasından kaynaklanan bir obezite sendromudur. Bardet-Biedl sendromu retinal distrofi, trunkal obezite, postaksiyel polidaktili, öğrenme güçlüğü, renal anomaliler ve erkeklerde hipogonadotropik hipogonadizm ile karakterize otozomal resesif geçişli, genetik olarak heterojen bir siliopati sendromudur. Alström sendromu ilerleyici kon-rod distrofisine, obezite ve sensörinöral işitme kaybının eşlik ettiği çoklu organ tutulumu ile karakterize, otozomal resesif geçişli bir sendromdur. Ekzojenik ve monojenik obezitelerin dışlandığı durumlarda sendromik obeziteye yaklaşırken hormonal değerlendirmenin yanında hasta ek dismorfik özellikleri, oftalmolojik, dental, kardiyak, renal, nörolojik sistem yönünden de değerlendirilmelidir. Tanının doğrulanması ve aileye genetik danışmanlık hizmeti verilebilmesi için genetik tanı yöntemlerinden yararlanılmalıdır, Syndromic obesity occurs with different genetic or chromosomal disorders. Obesity is accompanied by dysmorphic features, mental retardation and developmental abnormalities. Prader-Willi syndrome, Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome are the most commonly encountered obesity syndromes, in clinical practice. Prader-Willi syndrome is an obesity syndrome, characterized by hypotonia, hyperphagia, hypogonadism and short stature due to genomic imprinting defect. Bardet-Biedl syndrome is a genetically heterogeneous ciliopathy syndrome caused by autosomal recessive genes, characterized by retinal dystrophy, truncal obesity, postaxial polydactyly, learning difficulties, renal anomalies, and hypogonadotropic hypogonadism only in males, Alström syndrome is an autosomal recessive syndrome, characterized by progressive cone-rod dystrophy, obesity and sensorineural hearing loss accompanied by multi-organ involvement. If exogenous and monogenic obesity is excluded, not only hormonal evaluation but also additional dysmorphic features, ophthalmic, dental, cardiac, renal, and neurological systems should also be evaluated to approach syndromic obesity. Genetic diagnostic analysis should be utilized for confirming the diagnosis and providing genetic counseling to families