Search

ÖZET Çalışmamızın amacı, klomifen sitratın, HPV enfeksiyonlarının lokal tedavisinde kullanılmak amacıyla uygun mekanik özelliklere sahip, uzun süre vajinal mukozada kalabilen ve ilacı uzun süre serbestleştirebilen jel formülasyonlarını geliştirmektir. Bu amaçla, farklı konsantrasyonlarda poliakrilik asit polimerleri (Carbopol® 934, Carbopol® 971, Carbopol® 974, polikarbofil), kitozan ve bu polimerlerin tiyol grubu içeren konjugatları kullanılarak %1 oranında klomifen sitrat içeren jeller hazırlandı. Enfeksiyonlara karşı vajinanın pH sında bir değişiklik meydana getirmemek için jellerin pH sı 4.5 e ayarlandı. Jellerin hazırlanmasında kullanılan poliakrilik asit-sistein konjugatları ve kitozan-tiyoglikolik asit konjugatı laboratuvar ortamında sentezlendi ve konjugatların oluşumu İR analizi, DSC analizi ve tiyol grubu tayini yapılarak ispatlandı. Hazırlanan jel formülasyonlarında miktar tayini yapıldı ve viskoziteleri ölçüldü. Texture analiz cihazı kullanılarak yapılan TPA analizi ile jellerin, sertliği, sıkıştırılabilirliği, elastikiyeti, adezifliği, kohezifliği ve mukoadezyon testi ile vajinal mukozaya yapışma kabiliyeti incelendi. Jellerden in vitro etkin madde salımı çalışmaları yapıldı ve jellerde yapılan testlere ait bulgular karşılaştırmalı olarak istatistiksel açıdan değerlendirildi. Ayrıca jel formülasyonlarında klomifen sitratın 3 ay süre ile 25±2°C, %60±5 RH; 30±2°C, %65 RH; ve 40±2°C, %75 RH koşullarındaki stabilitesi izlendi. Elde edilen bulgulara göre; konjugat içermeyen (A1-3, B1-3, C1-3, P1-3, K1-3) ve konjugat içeren (A1-3, B1-3, C1-3, P1-3, K1-3) bütün jellerin, formülasyonun vajinal bölgeye uygulanabilmesi için uygun sertlik ve sıkıştırılabilirlik değerlerine, uygulanan bölgede iyi yayılabilmesi için uygun elastikiyet değerlerine ve sevikal mukus ile vajinada jelin dağılmasını engelleyecek kadar iyi kohezyon değerlerine sahip olduğu görülmüştür. Jellerdeki polimer konsantrasyonunun yükselmesine bağlı olarak jellerin mekanik özelliklerine ait değerler anlamlı olarak artış göstermiştir (p0.05). Stabilite çalışmaları sonucunda hazırlanan bütün formülasyonlarda, klomifen sitrat miktarlarında anlamlı bir değişiklik görülmemiş ve 3 ay sonunda bütün formülasyonlardaki klomifen sitrat miktarının %90-110 sınırları arasında olduğu saptanmıştır. %4 oranında, çapraz bağlanma derecesi yüksek Carbopol® 934P ve Carbopol® 934P-sistein konjugatı ile hazırlanmış %1 klomifen sitrat içeren A3 formülasyonunun, uygun mekanik özelliklere sahip olması, yüksek kohezyon ve mukoadezif özellik göstermesi, etkin maddeyi in vitro olarak ortalama 72 saat boyunca serbestleştirmesi nedeniyle HPV enfeksiyonlarının lokal tedavisinde vajinal yolla kullanılabileceği sonucuna varılmıştır. 95 SUMMARY The aim of our study was to prepare clomiphene citrate gel formulations that possess appropriate mechanical properties, retain on the vaginal mucosa for a long period and provide sustained drug release in order to be used in the local treatment of HPV infections. In this respect, 1% clomiphene citrate gels including polyacrylic acid polymers (Carbopol® 934P, Carbopol® 971 P, Carbopol® 974P, polycarbofil) in various concentrations, chitosan and conjugates of these polymers including thiol groups were prepared. The pH value of gel formulations were adjusted to 4.5 not to cause a change in vaginal pH against infections. Polyacrylic acid- cystein conjugates prepared in laboratory conditions. The conjugate formation was demonstrated by IR analysis, DSC analysis and determination of thiol groups. The amount of drug and viscosity of the prepared formulations were measured. The hardness, compressibility, elasticity, adhesiveness, cohesiveness of the gels were measured by Texture profile analysis (TPA) using Texture analyzer instrument and the vaginal mucoadhesiveness was investigated by mucoadhesion test. In vitro drug release studies were performed and the results were evaluated by kinetic assesment. In addition, the stability test of clomiphene citrate was done at 25 ±2°C, 60% ± 5 RH; 30 ±2°C, 65% ± 5 RH and 40 ±2°C, 75% RH for 3 months. Based on the obtained data, it was found out that all gel formulations had appropriate hardness and compressibility in order to be applied to the vaginal mucosa; appropriate elasticity to show good spreadibility and appropriate cohesion to prevent the disintegration of gel in the vagina. As the polymer concentrations of gels increased, mechanical properties of gels significantly increased (p0.05). A significant change was not observed in the amount of clomiphene citrate in all formulations at the end of the stability test. It was determined that the amount of clomiphene citrate was in the range 90% to 110% at the end of the 3rd month of the stability test. It was concluded that A3 formulation including 1 % clomiphene citrate, 4% highly crosslinked Carbopol® 934P and Carbopol ® 934P-cysteine conjugate can be used in local treatment of HPV infection by vaginal route because of having appropriate mechanical properties, showing high mucoadhesiveness and releasing the drug in in vitro conditions for 72 hours. 97 122