Search

Aim. To develop a convenient synthetic approach for the preparation of multigram amounts of 2,2-difluoro-γ-aminobutyric acid, which is pharmacologically promising analog of γ-aminobutyric acid (GABA).Results and discussion. α,α-Difluoro-γ-aminobutyric acid (2,2-difluoro-GABA, 53 g) has been synthesized using the reaction of ethyl bromodifluoroacetate (EBDFA) addition to benzyl acrylate in the presence of copper as a key stage.Experimental part. The reaction of EBDFA with benzyl acrylate in the presence of copper and tetramethylethylenediamine (TMEDA) was carried out; the resulting product was transformed to the target α,α-difluoro-γ-aminobutyric acid (in the form of hydrochloride) by consecutive debenzylation, Curtius rearrangement and treatment with hydrochloric acid to remove protecting groups. The synthesis was scaled up for the preparation of 53 g of α,α-difluoro-γ-aminobutyric acid. The ethyl ester of α,α-difluoro-γ-aminobutyric acid was also prepared and further transformed to 3,3-difluoropyrrolidine-2-one. The structure of the compounds synthesized was confirmed by 1Н, 13C and 19F NMR spectroscopy, mass spectrometry and elemental analysis.Conclusions. It has been shown that the synthetic approach developed can be used for the preparation of α,α-difluoro-γ-aminobutyric acid in multigram amounts. The pathway is much more convenient, cheaper and safer compared to the method earlier described.Received: 30.07.2020 Revised: 19.08.2020 Accepted: 27.08.2020, Мета. Розробити зручний синтетичний метод для одержання мультиграмових кількостей α,α-дифлуоро-γ-аміномасляної кислоти – фармакологічно перспективного аналога γ-аміномасляної кислоти (ГАМК).Результати та їх обговорення. Синтезовано 53 г α,α-дифлуоро-γ-аміномасляної кислоти (2,2-дифлуоро-ГАМК), використовуючи приєднання етилбромодифлуороацетату (ЕБДФА) до бензилакрилату в присутності міді як ключову реакцію.Експериментальна частина. Проведено реакцію ЕБДФА з бензилакрилатом у присутності міді та тетраметилетилендіаміну (ТМЕДА); одержаний продукт було перетворено на цільову α,α-дифлуоро-γ-аміномасляну кислоту (у вигляді гідрохлориду) шляхом послідовних реакцій дебензилювання, перегрупування Курціуса та обробки хлоридною кислотою для зняття захисних груп. Синтез було масштабовано для приготування 53 г α,α-дифлуоро-γ-аміномасляної кислоти. Одержано етиловий естер α,α-дифлуоро-γ-аміномасляної кислоти, який було перетворено на 3,3-дифлуоропіролідин-2-oн. Структуру і склад синтезованих речовин доведено даними 1Н, 13C і 19F ЯМР-спектроскопії, мас-спектрометрії та елементного аналізу.Висновки. Показано, що розроблений синтетичний шлях дозволяє одержати мультиграмові кількості α,α-дифлуоро-γ-аміномасляної кислоти та є набагато зручнішим, дешевшим і безпечнішим порівняно із раніше описаним методом.Received: 30.07.2020Revised: 19.08.2020Accepted: 27.08.2020