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During development, cells from a population of common progenitors evolve towards different fates characterized by distinct levels of specific transcription factors, a process known as cell differentiation. This evolution is governed by gene regulatory networks modulated by intercellular signalling. In order to evolve towards distinct fates, cells forming the population of common progenitors must display some heterogeneity. We applied a modelling approach to obtain insights into the possible sources of cell-to-cell variability initiating the specification of cells of the inner cell mass into epiblast (Epi) or primitive endoderm cells (PrE) in early mammalian embryo. At the single-cell level, these cell fates correspond to three possible steady states of the model. A combination of numerical simulations and bifurcation analyses predicts that the behaviour of the model is preserved with respect to the source of variability and that cell–cell coupling induces the emergence of multiple steady states associated with various cell fate configurations, and to a distribution of the levels of expression of key transcription factors. Statistical analysis of these time-dependent distributions reveals differences in the evolutions of the variance-to-mean ratios of key variables of the system, depending on the simulated source of variability, and, by comparison with experimental data, points to the rate of synthesis of the key transcription factor NANOG as a likely initial source of heterogeneity.

The escape of trajectories is a ubiquitous phenomenon in open dynamical systems and stochastic processes. If escape occurs repetitively for a statistical ensemble of trajectories, the population of remaining trajectories often undergoes an exponential decay characterised by the so-called escape rate. Its inverse defines the lifetime of the decaying state, which represents an intrinsic property of the system. This paradigm is fundamental to nucleation theory and reaction-rate theory in chemistry, physics, and biology. In many circumstances, escape is activated by the presence of noise, which may be of internal or external origin. This is the case for thermally activated escape over a potential energy barrier and, more generally, for noise-induced escape in continuous-time or discrete-time dynamics. In the weak-noise limit, the escape rate is often observed to decrease exponentially with the inverse of the noise amplitude, a behaviour which is given by the van't Hoff-Arrhenius law of chemical kinetics. In particular, the two important quantities to determine in this case are the exponential dependence (the ``activation energy') and its prefactor. The purpose of the present thesis is to develop an analytical method to determine these two quantities. We consider in particular one-dimensional continuous and discrete-time systems perturbed by Gaussian white noise and we focus on the escape from the basin of attraction of an attracting fixed point. In both classes of systems, using path-integral methods, a formula is deduced for the noise-induced escape rate from the attracting fixed point across an unstable fixed point, which forms the boundary of the basin of attraction. The calculation starts from the trace formula for the eigenvalues of the operator ruling the time evolution of the probability density in noisy maps. The escape rate is determined by the loop formed by two heteroclinic orbits connecting back and forth the two fixed points in a two-dimensional auxiliary deterministic dynamical system. The escape rate is obtained, including the expression of the prefactor to van't Hoff-Arrhenius exponential factor./L'échappement des trajectoires est un phénomène omniprésent dans les systèmes dynamiques ouverts et les processus stochastiques. Si l'échappement se produit de façon répétitive pour un ensemble statistique de trajectoires, la population des trajectoires restantes subit souvent une décroissance exponentielle caractérisée par le taux d'échappement. L'inverse du taux d'échappement définit alors la durée de vie de l'état transitoire associé, ce qui représente une propriété intrinsèque du système. Ce paradigme est fondamental pour la théorie de la nucléation et, de manière générale, pour la théorie des taux de transitions en chimie, en physique et en biologie. Dans de nombreux cas, l'échappement est induit par la présence de bruit, qui peut être d'origine interne ou externe. Ceci concerne en particulier l'échappement activé thermiquement à travers une barrière d'énergie potentielle, et plus généralement, l'échappement dû au bruit dans les systèmes dynamiques à temps continu ou à temps discret. Dans la limite de faible bruit, on observe souvent une décroissance exponentielle du taux d'échappement en fonction de l'inverse de l'amplitude du bruit, un comportement qui est régi par la loi de van't Hoff-Arrhenius de la cinétique chimique. En particulier, les deux quantités importantes de cette loi sont le coefficient de la dépendance exponentielle (c'est-à-dire ``l'énergie d'activation') et son préfacteur. L'objectif de cette thèse est de développer une théorie analytique pour déterminer ces deux quantités. La théorie que nous présentons concerne les systèmes unidimensionnels à temps continu ou discret perturbés par un bruit blanc gaussien et nous considérons le problème de l'échappement du bassin d'attraction d'un point fixe attractif. Pour s'échapper, les trajectoires du système bruité initialement contenues dans ce bassin d'attraction doivent alors traverser un point fixe instable qui forme la limite du bassin. Dans le présent travail, et pour les deux types de systèmes, une formule est dérivée pour le taux d'échappement du point fixe attractif en utilisant des méthodes d'intégrales de chemin. Le calcul utilise la formule de trace pour les valeurs propres de l'opérateur gouvernant l'évolution temporelle de la densité de probabilité dans le système bruité. Le taux d'échappement est déterminé en considérant la boucle formée par deux orbites hétéroclines liant dans les deux sens les deux points fixes dans un système dynamique auxiliaire symplectique et bidimensionnel. On obtient alors le taux d'échappement, comprenant l'expression du préfacteur de l'exponentielle de la loi de van't Hoff-Arrhenius., Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/published

L'objectif de notre thèse de doctorat est d’étudier et de décrire les propriétés chimiques et mé- caniques du moteur moléculaire F1 -ATPase. Le moteur F1 -ATPase est un moteur rotatif, d’aspect sphérique et d’environ 10 nanomètre de rayon, qui utilise l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP comme car- burant moléculaire. Des questions fondamentales se posent sur le fonctionnement de ce moteurs et sur la quantité de travail qu’il peut fournir. Il s’agit de questions qui concernent principalement la thermodynamique des processus irréversibles. De plus, comme ce moteur est de taille nanométrique, il est fortement influencé par les fluctuations moléculaires, ce qui nécessite une approche stochastique. C’est en créant deux modéles stochastiques complémentaires de ce moteur que nous avons contribué à répondre à ces questions fondamentales. Le premier modèle discuté au chapitre 5 de la thèse, est un mod- èle continu dans le temps et l’espace, décrit par des équations de Fokker-Planck, est construit sur des résultats expérimentaux. Ce modèle tient compte d’une description explicite des fluctua- tions affectant le degré de liberté mécanique et décrit les tran- sitions entre les différents états chimiques discrets du moteur, par un processus de sauts aléatoires entre premiers voisins. Nous avons obtenus des résultats précis concernant la chimie d’hydrolyse et de synthèse de l’ATP, et pour les dépendences du moteur en les différentes variables mécaniques, à savoir, la friction et le couple de force extérieur, ainsi que la dépendence en la température. Les résultats que nous avons obtenus avec ce modèle sont en ex- cellent accord avec les observations expérimentales. Le second modèle est discret dans l’espace et continu dans le temps et est décrit dans le chapitre 6. L’analyse des résultats obtenus par simulations numériques montre que le modèle est en accord avec les observations expérimentales et il permet en outre de dériver des grandeurs thermodynamiques analytique- ment, décrites au chapitre 4, ce que le modèle continu ne permet pas. La comparaison des deux modèles révele la nature du fonction- nement du moteur, ainsi que son régime de fonctionnement loin de l’équilibre. Le second modèle a éte soumis récemment pour publication., Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/published