Search

Az intenzív terápia fejlődésével az akut szervelégtelenség miatt kezelt betegek túlélési esélye javult. Ennek következtében nőtt azon betegek aránya, akik az akut intenzív osztályos ellátást indokló betegséget túlélve elhúzódó szervtámogató kezelésre szorulnak. A túlélők jelentős részénél egyúttal tartós egészségkárosodás figyelhető meg, amely rehabilitációt vagy tartós ápolást tesz szükségessé, illetve ismételt kórházi kezeléseket tehet indokolttá az intenzív osztály látókörén kívül is. Az akut megbetegedést követően kialakuló és tartós intenzív osztályos kezelést szükségessé tevő állapotot az intenzív terápiás szakma elhúzódó kritikus állapot (chronic critical illness – CCI) néven ismeri. Az elhúzódó kritikus állapot definíciója az irodalomban nem egységes, a legtöbb forrás a lélegeztetési, illetve ápolási napok száma alapján határozza meg a kezdetét. Ugyanakkor a változatos etiológiájú akut állapot miatt kezelt betegeknél az elhúzódó kritikus állapot során hasonló szövődmények alakulnak ki, amelyek hátterében uniformizálódó kórélettani folyamatok figyelhetők meg. Ezáltal az elhúzódó kritikus állapot valójában nemcsak az akut betegséget időben követő állapot, hanem önálló klinikai szindróma. Jellegzetes a másodlagos fertőzések, az izomgyengeség, a központi és perifériás neuropathia kialakulása, valamint a tipikus hormon- és immunrendszert érintő eltérések. A kimenetelt az akut betegség súlyossága mellett jelentősen befolyásolja a páciens korábbi esendősége és társbetegségei is. Az elhúzódó kritikus állapotú beteg kezelése összetett feladat, multidiszciplináris szemléletet és individuális terápiát igényel. A népesség további öregedésével és az akut betegségek egyre hatékonyabb kezelésével az elhúzódó kritikus állapot gyakorisága várhatóan tovább növekszik. A háttérben zajló kórélettani folyamatok áttekintése és rendszerezése az ezzel járó, nagyon jelentős orvosszakmai, ápolási, társadalmi és gazdasági terhek mérsékléséhez alapvetően fontos. Orv Hetil. 2023; 164(18): 702–712.

Összefoglaló. Régóta folynak kutatások olyan újabb biomarkerek azonosítására, amelyek segítik a krónikusan progrediáló, úgynevezett civilizációs betegségek – például cardiovascularis kórképek, vesefunkció-beszűkülés – korai felismerését. Az aszimmetrikus és a szimmetrikus dimetil-arginin (ADMA és SDMA) kettő azon paraméterek közül, amelyek biológiai hatásai évtizedek óta ismertek ugyan, ám biomarkerként egyelőre nem terjedtek el a humán orvosi-diagnosztikai gyakorlatban. A fehérjearginin-metiltranszferázok katalizálta folyamatban L-argininből keletkező vegyületek a nitrogén-monoxid-szintáz aktivitásának gátlói. Mivel a nitrogén-monoxid számos biológiai folyamat kulcsszereplője – gátolja az érpálya simaizomsejtjeinek relaxációját, csökkenti a thrombocytaaggregációt, és gyulladáscsökkentő hatást fejt ki –, termelődésének zavarai megnövelik a magas vérnyomás és cardiovascularis betegségek kialakulásának kockázatát. Áttekintő közleményünkben az ADMA és az SDMA mint lehetséges új diagnosztikai markerek, valamint a társadalmi és orvosszakmai szempontból is kihívást jelentő betegségek kapcsolatának bemutatását tűztük ki célul. Orv Hetil. 2022; 163(13): 500–505. Summary. Research has long been underway to identify additional biomarkers that will help in the early detection of chronic diseases of civilization, such as cardiovascular disease and renal impairment. Asymmetric and symmetric dimethyl arginine (ADMA and SDMA), two of the parameters whose biological effects have been known for decades, have not yet been widely used as biomarkers in human medical-diagnostic practice. In a process catalyzed by protein arginine methyltransferases, compounds derived from L-arginine are inhibitors of nitric oxide synthase activity. Because nitric oxide is a key player in many biological processes – for instance, inhibiting the relaxation of vascular smooth muscle cells, reducing platelet aggregation, and having anti-inflammatory effect –, disturbances in its production increase the risk of developing high blood pressure and cardiovascular disease. Therefore, in our review paper, we aimed to present the relationship between ADMA and SDMA as possible new diagnostic markers and socially and physically challenging diseases. Orv Hetil. 2022; 163(13): 500–505.

Összefoglaló. Bevezetés: Az onkológia, így a hemato-onkológia területén a szájon át alkalmazható, nem hormonhatású, specifikus fehérje támadásponttal rendelkező (ismertebb nevén célzott terápiás) daganatellenes gyógyszerek megjelenése új fejezetet nyitott, sőt, napjainkra a 10 leggyakrabban használt onkológiai szer közé bekerült a hemato-onkológiában használt ruxolitinib és imatinib. E gyógyszerek alkalmazásának fő előnye a kíméletes (nem parenterális adagolású), speciális intézményi környezetet nem igénylő gyógyszerelés, valamint a kedvezőbb mellékhatásprofil. Legfontosabb hátrányuk, hogy a kezelések költségesek, és megjelenik a per os farmakoterápiák esetében jellemző adherencia kockázat, ami – a gyógyszer-interakciók és a betegek állapota miatt sajátos farmakokinetikai jellemzőkkel együtt – a terápia monitorozását alapvetően fontossá teszi. Mivel a klasszikus gyógyszerszint-monitorozás (TDM) esetében megszokott terápiás tartományok ezen a területen nem állnak rendelkezésre, a klinikum és a TDM laboratórium közötti fokozott együttműködés az evidenciaalapú, egyénre szabott, sikeres kezelésekhez nélkülözhetetlen. Közleményünkben bemutatjuk a számos hemato-onkológiai kórfolyamat esetében alkalmazott tirozin-kináz-gátló gyógyszerek használatának kockázatait, és rájuk vonatkozóan megoldást javaslunk a gyógyszerszint-monitorozással támogatott, egyénre szabott terápiák megvalósításához. Ezek klinikai gyakorlatba történő mielőbbi bevezetésének elősegítéséhez információt nyújtunk a Semmelweis Egyetemen elérhető onkológiai TDM-szolgáltatásról. Summary. Introduction: A new era has begun in the field of oncological therapies, including hemato-oncological treatments, with the recent introduction of orally administered, non-hormonal antineoplastic drugs with specific protein targets (also known as targeted therapies). Two of these entities, ruxolitinib and imatinib, are already on the list of the ten most prescribed anticancer agents. Their primary advantage is the patient-centric, non-parenteral application which does not require a specialized healthcare infrastructure, and in most cases associated with less severe adverse effects. The major disadvantages associated with their use, on the other hand, are their considerable costs, the increased risk of therapy non-adherence, the poor predictability of pharmacokinetic characteristics because of the frequently altered physiological status of oncological patients, and the real potential of possible drug interactions. Monitoring the course of the treatment is therefore pivotal. Since therapeutic concentration ranges employed in the classical framework of therapeutic drug monitoring (TDM) are not available, an intensive collaboration of the clinical team and the TDM laboratory is required for guiding individualized, evidence-based therapies using these substances. The aim of this work is to present the risks associated with the use of tyrosine kinase inhibitors employed for the treatment of various hemato-oncological disorders and solid tumors, and to make recommendations for guiding individually tailored therapies supported by the TDM of these novel drugs. Specific information is provided to enhance the translation of these concepts into clinical practice with the support of the existing oncological TDM service available at Semmelweis University.

Background Reduced cardiovascular risk in premenopausal women has been the focus of research in recent decades. Previous hypothesis-driven experiments have highlighted the role of sex hormones on distinct inflammatory responses, mitochondrial proteins, extracellular remodeling and estrogen-mediated cardioprotective signaling pathways related to post-ischemic recovery, which were associated with better cardiac functional outcomes in females. We aimed to investigate the early, sex-specific functional and proteomic changes following myocardial ischemia in an unbiased approach. Methods Ischemia was induced in male (M-Isch) and female (F-Isch) rats with sc. injection of isoproterenol (85 mg/kg) daily for 2 days, while controls (M-Co, F-Co) received sc. saline solution. At 48 h after the first injection pressure–volume analysis was carried out to assess left ventricular function. FFPE tissue slides were scanned and analyzed digitally, while myocardial proteins were quantified by liquid chromatography–tandem mass spectrometry (LC–MS/MS) using isobaric labeling. Concentrations of circulating steroid hormones were measured with LC–MS/MS. Feature selection (PLS and PLS-DA) was used to examine associations among functional, proteomic and hormonal datasets. Results Induction of ischemia resulted in 38% vs 17% mortality in M-Isch and F-Isch respectively. The extent of ischemic damage to surviving rats was comparable between the sexes. Systolic dysfunction was more pronounced in males, while females developed a more severe impairment of diastolic function. 2224 proteins were quantified, with 520 showing sex-specific differential regulation. Our analysis identified transcriptional, cytoskeletal, contractile, and mitochondrial proteins, molecular chaperones and the extracellular matrix as sources of disparity between the sexes. Bioinformatics highlighted possible associations of estrogens and their metabolites with early functional and proteomic alterations. Conclusions Our study has highlighted sex-specific alterations in systolic and diastolic function shortly after ischemia, and provided a comprehensive look at the underlying proteomic changes and the influence of estrogens and their metabolites. According to our bioinformatic analysis, inflammatory, mitochondrial, chaperone, cytoskeletal, extracellular and matricellular proteins are major sources of intersex disparity, and may be promising targets for early sex-specific pharmacologic interventions. Graphical Abstract

Összefoglaló. Régóta folynak kutatások olyan újabb biomarkerek azonosítására, amelyek segítik a krónikusan progrediáló, úgynevezett civilizációs betegségek - például cardiovascularis kórképek, vesefunkció-beszűkülés - korai felismerését. Az aszimmetrikus és a szimmetrikus dimetil-arginin (ADMA és SDMA) kettő azon paraméterek közül, amelyek biológiai hatásai évtizedek óta ismertek ugyan, ám biomarkerként egyelőre nem terjedtek el a humán orvosi-diagnosztikai gyakorlatban. A fehérjearginin-metiltranszferázok katalizálta folyamatban L-argininből keletkező vegyületek a nitrogén-monoxid-szintáz aktivitásának gátlói. Mivel a nitrogén-monoxid számos biológiai folyamat kulcsszereplője - gátolja az érpálya simaizomsejtjeinek relaxációját, csökkenti a thrombocytaaggregációt, és gyulladáscsökkentő hatást fejt ki -, termelődésének zavarai megnövelik a magas vérnyomás és cardiovascularis betegségek kialakulásának kockázatát. Áttekintő közleményünkben az ADMA és az SDMA mint lehetséges új diagnosztikai markerek, valamint a társadalmi és orvosszakmai szempontból is kihívást jelentő betegségek kapcsolatának bemutatását tűztük ki célul. Orv Hetil. 2022; 163(13): 500-505. Summary. Research has long been underway to identify additional biomarkers that will help in the early detection of chronic diseases of civilization, such as cardiovascular disease and renal impairment. Asymmetric and symmetric dimethyl arginine (ADMA and SDMA), two of the parameters whose biological effects have been known for decades, have not yet been widely used as biomarkers in human medical-diagnostic practice. In a process catalyzed by protein arginine methyltransferases, compounds derived from L-arginine are inhibitors of nitric oxide synthase activity. Because nitric oxide is a key player in many biological processes - for instance, inhibiting the relaxation of vascular smooth muscle cells, reducing platelet aggregation, and having anti-inflammatory effect -, disturbances in its production increase the risk of developing high blood pressure and cardiovascular disease. Therefore, in our review paper, we aimed to present the relationship between ADMA and SDMA as possible new diagnostic markers and socially and physically challenging diseases. Orv Hetil. 2022; 163(13): 500-505.

Severe community-acquired pneumonia (CAP) is a condition that frequently requires intensive care and, eventually, can cause to death. Piperacillin/tazobactam antibiotic therapy is employed as an empiric intravenous regimen, in many cases supplemented with intravenous bolus hydrocortisone treatment. The individual and condition-dependent pharmacokinetic properties of these drugs may lead to therapeutic failure. The impact of systemic inflammation, as well as of hydrocortisone on the altered pharmacokinetics of piperacillin is largely unknown. The protocol of a clinical study aimed at the characterization of the pharmacokinetics of piperacillin and tazobactam and its association with the concentrations of inflammatory markers and adrenal steroids during CAP therapy will be investigated in up to 40 critically ill patients. The serum concentrations of piperacillin and tazobactam, cortisol, cortisone, corticosterone and 11-deoxycortisol and interleukin-6 levels, as well as routine clinical chemistry and hematology parameters will be monitored from the beginning of treatment for up to five days. Nonparametric population pharmacokinetic modeling and Monte-Carlo simulations will be performed to make estimates of the pharmacokinetics of piperacillin and tazobactam and the probability of pharmacokinetic-pharmacodynamic target attainment. The observed individual characteristics and changes will be correlated with clinical and laboratory findings. The protocol of the observational study will be designed following the STROBE guideline.

The main function of the single-carbon metabolic cycle is maintaining nucleotide pool and DNA methylation which is highly influenced by the chemotherapy protocols. This study aimed to evaluate the ultrashort effect of reduced folate combined anticancer treatment on peripheral blood parameters of colorectal cancer (CRC) patients. Post-operative CRC patients were treated with chemotherapy using the combination of oxaliplatin, 5-FU, leucovorin, and capecitabine. Blood samples were taken until the beginning of the treatment and immediately after the therapy. Plasma fractions were separated and the levels of S-adenosylmethionine (SAM), S-adenosyl homocysteine (SAH) and the simultaneous quantification of nucleotides (adenine, cytosine, thymine, guanine and uracil) were detected by HPLC-MS/MS. Homocysteine (HCY) was also determined from plasma specimens. Cell-free DNA (cfDNA) was isolated from plasma and DNA methylation was analyzed by LINE-1 bisulfite pyrosequencing. Moreover, LINE-1 methylation statuses were also examined from PBMC cells that were separated from whole blood by a density gradient centrifugation. In each patient, the HCY level of plasma was decreased by an average of 17% after oxaliplatin treatment with the combination of capecitabine (XELOX) and also with 5-FU + leucovorin (FOLFOX) agents. Our study also confirmed that cancer patients have an elevated cfDNA level (avg. 20ng/plasma mL); however, its concentration decreased significantly (p=0.02) on average by 50% after treatment compared to the baseline. The same tendency was observed in the case of SAM after XELOX and FOLFOX adjuvant therapy in plasma samples (p=0.03). Moreover, mostly elevated SAM/SAH ratios were observed in parallel with reduced SAH level after the therapy. Significant (p=0.0001) mean LINE-1 hypomethylation was detected in PBMC (81.84%) compared to cfDNA of plasma (73.76%), furthermore, slightly DNA hypermethylation was noticed in CpG1 position of LINE-1 after chemotherapy in both mononuclear cells and circulating DNA. Lower level of plasma nucleotides was identified in case of adenine, cytosine and uracil after treatment, while thymine and guanine were below the detection limit. The present study demonstrates that the DNA-damaging chemotherapy results in a detectable decrease in cfDNA immediately after the treatment, that was supported by the decrease in the level of the nucleotides measured in the plasma fraction. The methionine cycle is responsible for the DNA methylation maintenance, and though the amount of members of this pathway was reduced, only a moderately increased DNA methylation could be detected even in such a short period time. Co-administration of high dose leucovorin as a folate derivative and a methyl donor with further chemotherapeutic agents may actively contribute to genome alterations. Citation Format: Zsófia Brigitta Nagy, Barbara Kinga Barták, Tamás Fodor, Gellért Balázs Karvaly, Sára Zsigrai, Krisztina Andrea Szigeti, Alexandra Kalmár, Magdolna Dank, István Takács, Béla Molnár. Folic acid combined chemotherapy has an immediate effect on C1 methionine cycle and consequential DNA methylation in liquid biopsy samples of colorectal cancer patients [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 3741.