Search

Испитивано је хроматографско понашање (хроматографска липофилност) 29 стероидних једињења (триазола и тетразола, толуенсулфонилхидразида, диона, нитрила и динитрила) од потенцијалног биомедицинског значаја, испитивано је помоћу течне хроматографије високих перформанси на обрнутим фазама, применом две стационарне и две мобилне фазе. Липофилност, изражена преко ретенционог параметра logk, моделована је QSRR приступом. Формирани линеарни и нелинеарни модели омогућили су испитивање односа између ретенционих параметара и in silico молекулских дескриптора, који су израчунати на основу структуре испитиваних једињења. Добра предиктивна моћ формираних модела, добијених за калибрациони сет, потврђена је и применом екстерног тест сета и валидационог сета. Предиктивна моћ формираних модела потврђује могућност њиховог коришћења за предвиђање липофилности нових, структурно сличних, једињења. Примењене су и класификационе хемометријске методе (анализа главних компоненти и хијерархијска кластер анализа) како би се уочиле сличности и разлика између једињења. Поред тога, представљена је in vitro анализа антимикробног потенцијала испитиваних стероидних једињења према Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Candida albicans. Два једињења, са епоксидном групом у положају 4,5, испољила су бактериостатски ефекат према S. aureus. Такође, приказана је докинг анализа одабраних испитиваних једињења са антипролиферативном активношћу према ћелијама андроген-рецептор негативног канцера простате (AR-нег. PC-3). На основу визуелизације оптималних положаја и анализе постојећих интеракција, идентификовано је једињење са највећим потенцијалом као инхибитор хуманог цитохрома P450 CYP17A1. Ispitivano je hromatografsko ponašanje (hromatografska lipofilnost) 29 steroidnih jedinjenja (triazola i tetrazola, toluensulfonilhidrazida, diona, nitrila i dinitrila) od potencijalnog biomedicinskog značaja, ispitivano je pomoću tečne hromatografije visokih performansi na obrnutim fazama, primenom dve stacionarne i dve mobilne faze. Lipofilnost, izražena preko retencionog parametra logk, modelovana je QSRR pristupom. Formirani linearni i nelinearni modeli omogućili su ispitivanje odnosa između retencionih parametara i in silico molekulskih deskriptora, koji su izračunati na osnovu strukture ispitivanih jedinjenja. Dobra prediktivna moć formiranih modela, dobijenih za kalibracioni set, potvrđena je i primenom eksternog test seta i validacionog seta. Prediktivna moć formiranih modela potvrđuje mogućnost njihovog korišćenja za predviđanje lipofilnosti novih, strukturno sličnih, jedinjenja. Primenjene su i klasifikacione hemometrijske metode (analiza glavnih komponenti i hijerarhijska klaster analiza) kako bi se uočile sličnosti i razlika između jedinjenja. Pored toga, predstavljena je in vitro analiza antimikrobnog potencijala ispitivanih steroidnih jedinjenja prema Staphylococcus aureus, Escherichia coli i Candida albicans. Dva jedinjenja, sa epoksidnom grupom u položaju 4,5, ispoljila su bakteriostatski efekat prema S. aureus. Takođe, prikazana je doking analiza odabranih ispitivanih jedinjenja sa antiproliferativnom aktivnošću prema ćelijama androgen-receptor negativnog kancera prostate (AR-neg. PC-3). Na osnovu vizuelizacije optimalnih položaja i analize postojećih interakcija, identifikovano je jedinjenje sa najvećim potencijalom kao inhibitor humanog citohroma P450 CYP17A1. Chromatographic behavior (chromatographic lipophilicity) of 29 steroid compounds (triazole and tetrazole, toluenesulfonylhydrazide, dione, dinitrile and nitrile) with potential biomedical importance was investigated by reversed-phases high-performance liquid chromatography using two stationary and two mobile phases. The lipophilicity expressed through the retention parameter logk was modeled using QSRR approach. Formed linear and non-linear models enabled the study of the relationship between the retention parameters and in silico molecular descriptors calculated from the structure of the investigated compounds. Good predictive power of the established models obtained for the calibration set was confirmed by the application of an external test set and validation set. The predictive power of the established model confirms the possibility of their use for lipophilicity prediction of new, structurally similar compounds. The classification chemometric methods (principal components analysis and hierarchical cluster analysis) were applied in order to recognize the similarities and differences between the compounds. Тhis dissertation presents the in vitro analysis of the antimicrobial potentials of the investigated steroid compounds against Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Candida albicans. Two compounds, with epoxy group in the position 4,5, exhibited bacteriostatic effect against S. aureus. The docking analysis of selected test compounds with antiproliferative activity toward cells of androgen receptor-negative prostate cancer (AR-neg. PC-3) is showed. Based on the optimal position visualization and analysis of existing interactions a compound with the most promising potential as human cytochrome P450 CYP17A1 inhibitor is idetified.

Steroidna jedinjenja spadaju u grupu supstanci sa širokim spektrom biološkog delovanja i predstavljaju dobru polaznu osnovu za sintezu mnogih derivata sa željenim biološkim potencijalom. Organskim sintezama se došlo do velikog broja steroidnih derivata, od kojih su neki pokazali značajnu biološku aktivnost, kao što je citotoksičnost prema različitim ćelijskim linijama kancera. Karakterizacija novosintetisanih jedinjenja može se izvesti eksperimentalnim i računarskim (in silico) metodama. U ovoj doktorskoj disertaciji predstavljeno je eksperimentalno određivanje lipofilnosti 17α-pikolil i 17(E)-pikoliniliden androstanskih derivata primenom visokopritisne tečne hromatografije na obrnutim fazama, a potom hemometrijska analiza hromatografskog ponašanja (hromatografske lipofilnosti) QSRR pristupom. Hemijska struktura analiziranih derivata opisana je numerički, pomoću izračunatih molekulskih deskriptora. U drugom delu doktorske disertacija predstavljena je QSAR analiza citotoksične aktivnosti 17α-pikolil i 17(E)-pikoliniliden androstanskih derivata prema ćelijama androgen-receptor negativnog kancera prostate (AR-neg. PC-3). Odabir najkvalitetnijih QSRR i QSAR modela obavljen je na osnovu izračunatih statističkih parametara, a njihovo rangiranje izvedeno je primenom metode sume razlika rangova (SRD). Pored regresionih QSRR i QSAR hemometrijskih metoda, primenjene su i klaster analiza i analiza glavnih komponenata sa ciljem utvrđivanja sličnosti ili razlika između analiziranih derivata na osnovu izračunatih molekulskih deskriptora. Steroidal compounds belong to the group of substances with wide spectrum of biological activity and represent the basic material for synthesis of many derivatives with preferred biological potential. A grate number of steroidal derivatives have been obtained through organic syntheses, many of which have demonstrated significant biological activity, such as cytotoxicity toward various cancer cell lines. Characterization of newly synthesized compounds can be achieved experimentally and by computational approach (in silico). This doctoral dissertation describes experimental determination of lipophilicity of 17α-picolyl and 17(E)-picolinylidene androstane derivatives applying reversed-phase high pressure liquid chromatography followed by quantitative structure-retention relationship (QSRR) chemometric analysis of chromatographic behaviour (chromatographic lipophilicity). Chemical structure of the analyzed derivatives was described numerically by in silico molecular descriptors. The second part of this dissertation describes quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis of cytotoxic activity of 17α-picolyl and 17(E)-picolinylidene androstane derivatives toward androgen-receptor negative prostate cancer cell line (AR-neg. PC-3). Selection of the best QSRR and QSAR models was carried out based on their statistical parameters, and their ranking was done by sum of ranking differences (SRD) method. Besides the regression QSRR and QSAR chemometric methods, cluster analysis and principal components analysis were conducted in order to reveal possible similarities and dissimilarities among the studied derivatives on the basis of calculated molecular descriptors.

Hemometrijskim metodama (deskriptivna statistika, analiza glavnih komponenti, veštačke neuronske mreže i fazi optimizacija) analizirani su rezultati procesa osmotske dehidratacije mesa srebrnog karaša, sa ciljem unapređenja efikasnosti osmotskog tretmana i pronalaženja optimalnih tehnoloških parametara. Osmotski tretman se odvijao u tri osmotska rastvora (vodeni rastvor natrijum hlorida i saharoze, kombinacija vodenog rastvora natrijum hlorida i saharoze i melase i melasa šećerne repe) različitih koncentracija, na četiri temperature (10°C, 20°C, 35°C i 50°C) i pri tri vremena procesa (1, 3 i 5h). Posmatrani su sledeći odzivi sistema: gubitak vode, priraštaj suve materije, povećanje sadržaja suve materije, sniženje aktivnosti vode i promena sadržaja minerala (Na, K, Ca i Mg). Karakterizacijom osmotski dehidriranog ribljeg polupoizvoda, pojašnjeni su efekti osmotskog tretmana i inovatinog osmotskog rastvora na senzorne osobine, hemijski i mikrobiološki profil tretiranog mesa ribe. Rezultati ispitivanja pokazuju da se primenom procesa osmotske dehidratacije povećava gubitak vode, priraštaj suve materije i sadržaj suve materije u svim uzorcima mesa srebrnog karaša. Za sva tri osmotska rastvora, najveće vrednosti dobijene su nakon 5 časova, pri najvišim temperaturama i u najvećim koncentracijama rastvora. Povećavanjem temperature procesa, koncentracije rastvora i vremena trajanja procesa, povećan je sadržaj posmatranih minerala u tretiranom mesu ribe. Rezultati ANOVA testa pokazali su da na vrednosti posmatranih odziva statistički značajno utiču sva tri parametra: vreme, temperatura i koncentracija. PCA analizom procesa utvrđeno je da su pri izračunavanju prve glavne komponente najveći uticaj imale vrednosti svih odziva osim aw vrednosti, dok je ona najviše uticala na proračun druge glavne komponente. Iako su modeli veštačkih neuronskih mreža kompleksniji od modela polinoma drugog reda, mreže su pokazale bolji učinak usled visoke nelinearnosti razvijenih sistema. Primenom fazi optimizacije postignute optimalne vrednosti procesnih parametara za vodeni rastvor natrijum hlorida i saharoze su bile na nižim temperaturama i nižim koncentracijama rastvora, dok su za rastvore sa melasom šećerne repe optimalne vrednosti na maksimumima posmatranih opsega temperature i koncentracije rastvora. Procesom osmotske dehidratacije smanjen je inicijalni broj bakterija u mesu srebrnog karaša. Hemijskim i senzorskim analizama utvrđeno je da je melasa šećerne repe zbog svog kompleksnog nutritivnog sastava povoljnije je delovala na promenu hemijskog sastava i senzorne osobine uzoraka u odnosu na druga dva rastvora. Chemometric methods (descriptive statistics, principal components analysis, artificial neural networks and fuzzy optimization) were used to analyze the results of osmotic dehydration of silver crucian carp, with the aim of improving the efficiency of the osmotic treatment and finding the optimal technological parameters. The osmotic treatment was carried out in three osmotic solution (aqueous sodium chloride and sucrose solution, sugar beet molasses and the combination of these two solutions) of varying concentrations, at four temperatures (10°C, 20°C, 35°C and 50°C) and at three processing times (1, 3 and 5 h). The observed system responses were: water loss, solid gain, increase in dry matter content, reduction of water activity and changes in mineral content (Na, K, Ca and Mg). The characterization of dehydrated fish, explained the effects of osmotic treatment on its sensory properties, chemical and microbiological profile. Results have shown that the application of osmotic dehydration increases water loss, solid gain and dry matter content in all samples of fish meat. For all three osmotic solution, the highest values were obtained after 5h, at the highest temperatures and in the highest concentration of the solution. By increasing the process temperature, concentration and time, increased the mineral content in the fish meat. The results of the ANOVA test have shown that the values of the observed responses significantly affect all three parameters: time, temperature and concentration. PCA analysis process has found that on calculation of the first principal component all response values except aw value had the greatest impact, while aw value had the most influence on the calculation of the other major component. Although models of artificial neural network models are more complex than second order polynomial, the network showed better performance due to the high nonlinearity of the developed system. Application of fuzzy optimization obtained optimal values of the process parameters for aqueous solution of sodium chloride and sucrose were at lower temperatures and lower concentrations of the solution, while the solutions with molasses optimal values of the maxima observed ranges of temperature and solution concentration. The process of osmotic dehydration has reduced the initial number of bacteria in meat silver carp. Chemical and sensory analyzes have shown that the sugar beet molasses due to its complex nutritional composition has a better effect on changing the chemical composition and sensory characteristics of the samples.

Cilj ove doktorske disertacije bio je da se korišćenjem savremene metodologije koja uključuje optimizaciju metode multikriterijmskom pristupom i procenu robusnosti metode upotrebom eksperimentalnog dizajna, razviju metode reverzno–fazne i mikroemulzione tečne hromatografije za analizu perindopril t-butilamina i njegovih nečistoća (perindoprilat, Y31, Y32 i Y33). U prvom delu doktorske disertacije opisan je razvoj metode reverzno–fazne tečne hromatografije za analizu ispitivanih jedinjenja. Uzimajući u obzir savremeni koncept kojim se obezbeđuje razvoj metode odgovarajućih karakteristika, u fazi optimizacije metode primenjen je centralni kompozicioni dizajn sastavljen iz punog faktorskog dizajna 24, zvezda dizajna sa tačkama   0,5 sa 4 ponavljanja u centralnoj tački, kojim je ispitan uticaj faktora (sadržaj acetonitrila u mobilnoj fazi, pH mobilne faze, temperatura kolone i brzina protoka mobilne faze) na odabrane odgovore sistema. Na osnovu dobijenih matematičkih modela izvedeni su zaključci o uticaju faktora ali ne i o globalnom optimumu u ispitivanom eksperimentalnom području. U tom cilju, primenjen je multikriterijumski pristup tj. Deringerova funkcija poželjnih odgovora. Rezultati su omogućili definisanje globalnog optimuma a subjektivni parametri ispitani su primenom analize osetljivosti čime je potvrđen adekvatan izbor optimalnih uslova. Nakon toga, procenjena je robusnost postavljenog optimuma primenom pristupa koji uključuje primenu eksperimentalnog dizajna. Robusnost metode reverzno–fazne tečne hromatografije procenjena je primenom Plackett–Burman dizajna kojim je kroz 12 eksperimenta ispitano 7 pravih faktora a u cilju kompletiranja matrice eksperimenta dodata su 4 veštačka faktora (dummies). Analiza rezultata primenom statističkih i grafičkih metoda potvrdila je odgovarajuću robusnost optimuma a na osnovu rezultata su određeni i intervali neznačajnosti za značajne faktore, kao i parametri za procenu pogodnosti sistema razvijene metode reverzno–fazne tečne hromatografije za analizu perindopril t-butilamina i njegovih nečistoća (perindoprilat, Y31, Y32 i Y33). Na kraju, ispitani su i ostali parametri validacije i metoda je primenjena za analizu tableta sa perindopril t-butilaminom... The goal of this doctorial dissertation was the development of reversed phase high performance liquid chromatography (RP–HPLC) as well as microemulsion liquid chromatography (MELC) methods for the analysis of perindopril t-butylamine and its impurities (perindoprilate, Y31, Y32 and Y33), by using contemporary approaches such as Multi-criteria decision-making method (MCDM) for methods optimisation and experimental design for methods robustness assessment. Development of RP–HPLC method for the analysis of the investigated compounds was desribed in the first part of the doctorial dissertation. Taking into account the modern concept that ensures development of the method with appropriate characteristics, Central Composite Design (CCD) with 24 full factorial design,   0,5 star design and 4 replicates in central point, was chosen for the method optimisation. Previously described CCD was applied for examination of factors (acetonitrile content in the mobile phase, pH of the mobile phase, column temperature and flow rate of the mobile phase) effects on chosen system responses. Based on the defined mathematical models, conclusions on factor effects were drawn, but not on the global optimum within the examined experimental domain, as well. In that aim, multicriteria approach, i.e. Derringer’s desirability function was applied. Results obtained enabled defining of global optimum. Since desirability function itself includes subjective parameters, Sensitivity Analysis was applied which confirmed adequate selection of optimal conditions. After that, robustness of the optimum set was examined by applying experimental design. Robustness of the RP–HPLC method was assessed by applying Plackett–Burman design for examining seven real factors by 12 experiments. Besides seven real factors, 4 dummy factors were included in order to complete the plan of the experiments. Analysis of the results obtained performed by statistical and graphical methods confirmed appropriate robustness of the optimum. In addition, for effects estimated to be significant, non–significant intervals were calculated as well as parameters for the assessment of system–suitability for the developed RP–HPLC method for the analysis of perindopril t-butylamine and its impurities (perindoprilate, Y31, Y32 and Y33). Finally, method validation parameters were examined, after which the method was applied for the analysis of perindopril t-butylamine tablets...

The main goal of this work is focused on water quality classification of the Sava River (Serbia) and the evaluation of temporal/spatial variations of pollution data and the interpretation of a large complex water quality data set obtained by the monitoring of significant quality parameters measured during the several years of monitoring. Selected chemometrics techniques, such as principal component analysis (PCA), factor analysis (FA), cluster analysis (CA) and discriminant analysis (DA), were applied to the dataset obtained by monitoring more than twenty physico-chemical quality parameters for water samples. Multivariate analysis of very complex matrix demonstrated the power of chemometrics in identification of factors as groups of correlated variables with the highest percentage of explanatory variance. Natural clusters of analyzed variables with a similar pollution character were identified for the investigated period of time. Chemometrics tools appeared as very efficient for river water classification and rapid assessment of water quality necessary for management of water resources. U uzorcima vode iz životne sredine, kao što su površinske, podzemne i otpadne vode nalazi se veliki broj elemenata i jedinjenja, koji redovno moraju biti praćeni, kako bi blagovremeno bili uklonjeni u cilju prečišćavanja vode i održavanja kvaliteta vode u propisanim granicama. Zbog toga je veoma važno na vreme utvrditi pravilnost i zakonomernost u pogledu promene raspodele sadržaja zagađujućih materija i predvideti pravac njihovog daljeg kretanja. U ovom radu pažnja je posvećena analizi sadržaja najvažnijih elemenata koji su bitni za kvalitet vode (teški metali, pojedini katjoni i anjoni, organska jedinjenja), a takođe su mereni i praćeni neki fizičko-hemijski parametri (temperatura, pH, boja, mutnoća, provodljivost). U ispitivanjima je analizirana površinska voda reke Save. Analiza i statistička obrada svih rezultata merenja urađena je primenom multivarijantnih statističkih metoda. Izabrane hemometrijske tehnike, kao što su analiza glavnih komponenata (PCA), faktorska analiza (FA), klasterska analiza (CA) i diskriminaciona analiza (DA) primenjene su na primeru sveobuhvatne analize i procene kvaliteta rečne vode, praćenjem preko 15 fizičko-hemijskih parametara bitnih za kvalitet vode, uzorkovanih u višegodišnjem periodu i u različitim sezonama. Na ovaj način izvršena je karakterizacija i klasifikacija kvaliteta savske vode i evaluacija podataka o zagađujućim materijama.