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Hintergrund: Die letzten Jahre ergaben neue Einblicke in die Pathomechanismen der Tumorzellen des Hodgkin-Lymphoms, aber auch in die Bedeutung des Begleitinfiltrats. Fragestellung: Das Ziel der Übersichtsarbeit ist die Darstellung neuer Erkenntnisse über die Pathobiologie von Hodgkin-Lymphomen in den letzten Jahren. Material und Methoden: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche unter Berücksichtigung eigener Erfahrungen als Forschende auf dem Gebiet der Hodgkin-Lymphome. Ergebnisse: Molekulare Eigenschaften der neoplastischen Zellen zeigen eine gestörte Interaktion mit dem Immunsystem. Das ausgeprägte Begleitinfiltrat benigner Zellen eröffnet Möglichkeiten in der Immuncheckpointtherapie. Die Wirkmechanismen dieser Therapie beim Hodgkin-Lymphom scheinen sich jedoch von den Mechanismen in anderen Tumorentitäten zu unterscheiden. Schlussfolgerungen: Das Begleitinfiltrat benigner Immunzellen stellen eine therapeutische Zielstruktur dar, obwohl die Wirkmechanismen eine Immuncheckpointtherapie im Hodgkin-Lymphom unzureichend verstanden sind. Die pathologische Diagnostik und wird durch neueste Erkenntnisse noch nicht beeinflusst; prognostische oder prädiktive Biomarker aus dem Begleitinfiltrat stehen derzeit noch nicht zur Verfügung.

ABSTRACTThe notion that macroautophagy/autophagy is a potentially attractive therapeutic target for a variety of diseases, including cancer, largely stems from pre-clinical mouse studies. Most of these examine the effects of irreversible and organ confined autophagy deletion using site specific Cre-loxP recombination of the essential autophagy regulating genes Atg7or Atg5. Model systems with the ability to impair autophagy systemically and reversibly at all disease stages would allow a more realistic approach to evaluate the consequences of authophagy inhibition as a therapeutic concept and its potential side effects. Here, we present shRNA transgenic mice that via doxycycline (DOX) regulable expression of a highly efficient miR30-E-based shRNA enabled knockdown of Atg7simultaneously in the majority of organs, with the brain and spleen being noteable exceptions. Induced animals deteriorated rapidly and experienced profound destruction of the exocrine pancreas, severe hypoglycemia and depletion of hepatic glycogen storages. Cessation of DOX application restored apparent health, glucose homeostasis and pancreatic integrity. In a similar Atg5knockdown model we neither observed loss of pancreatic integrity nor diminished survival after DOX treatment, but identified histological changes consistent with steatohepatitis and hepatic fibrosis in the recovery period after termination of DOX. Regulable Atg7-shRNA mice are valuable tools that will enable further studies on the role of autophagy impairment at various disease stages and thereby help to evaluate the consequences of acute autophagy inhibition as a therapeutic concept.Abbreviations:ACTB: actin, beta; AMY: amylase complex; ATG4B: autophagy related 4B, cysteine peptidase; ATG5: autophagy related 5; ATG7: autophagy related 7; Cag: CMV early enhancer/chicken ACTBpromoter; Col1a1: collagen, type I, alpha 1; Cre: cre recombinase; DOX: doxycycline; GCG: glucagon; GFP: green fluorescent protein; INS: insulin; LC3: microtubule-associated protein 1 light chain 3; miR30-E: optimized microRNA backbone; NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease; NASH: non-alcoholic steatohepatitis; PNLIP: pancreatic lipase; rtTA: reverse tetracycline transactivator protein; SQSTM1/p62: sequestome 1; TRE: tetracycline responsive element.

Hintergrund: Die letzten Jahre ergaben neue Einblicke in die Pathomechanismen der Tumorzellen des Hodgkin-Lymphoms, aber auch in die Bedeutung des Begleitinfiltrats. Fragestellung: Das Ziel der Übersichtsarbeit ist die Darstellung neuer Erkenntnisse über die Pathobiologie von Hodgkin-Lymphomen in den letzten Jahren. Material und Methoden: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche unter Berücksichtigung eigener Erfahrungen als Forschende auf dem Gebiet der Hodgkin-Lymphome. Ergebnisse: Molekulare Eigenschaften der neoplastischen Zellen zeigen eine gestörte Interaktion mit dem Immunsystem. Das ausgeprägte Begleitinfiltrat benigner Zellen eröffnet Möglichkeiten in der Immuncheckpointtherapie. Die Wirkmechanismen dieser Therapie beim Hodgkin-Lymphom scheinen sich jedoch von den Mechanismen in anderen Tumorentitäten zu unterscheiden. Schlussfolgerungen: Das Begleitinfiltrat benigner Immunzellen stellen eine therapeutische Zielstruktur dar, obwohl die Wirkmechanismen eine Immuncheckpointtherapie im Hodgkin-Lymphom unzureichend verstanden sind. Die pathologische Diagnostik und wird durch neueste Erkenntnisse noch nicht beeinflusst; prognostische oder prädiktive Biomarker aus dem Begleitinfiltrat stehen derzeit noch nicht zur Verfügung.

Individualization of treatment in Hodgkin’s lymphoma is necessary to improve cure rates and reduce treatment side effects. Currently, it is hindered by a lack of genomic characterization and sensitive molecular response assessment. Sequencing of cell-free DNA is a powerful strategy to understand the cancer genome and can be used for extremely sensitive disease monitoring. In Hodgkin’s lymphoma, a high proportion of cell-free DNA is tumor-derived, whereas traditional tumor biopsies only contain a little tumor-derived DNA.