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International audience; Launched in 2013 supported by the Program “Cohorts – Investments for the Future”, the CKD-REIN (Chronic Kidney Disease – Renal Epidemiology and Information Network) study is a prospective cohort that included and followed for 5 years more than 3000 patients with moderate or advanced chronic kidney disease (CKD), from 40 nationally representative nephrology clinics. A large amount of data was collected on CKD and its treatments, patient social characteristics and reported outcomes, and nephrology practices and services. A total of 170,000 blood and urine samples were collected and stored in a central biobank. Coordinated with the CKD outcomes and practice pattern study (CKDopps) and collaborating with the international Network of CKD cohorts (iNETCKD), CKD-REIN contributes to the understanding of CKD and the positioning of France with respect to CKD epidemiology and care in the world. This review highlights major findings from the cohort, and their potential implications for clinical practices and the health system, grouped into the following themes: (1) the complexity of patients with CKD; (2) adherence to clinical guidelines; (3) treatment practices and drug risk; (4) acute on chronic kidney disease; (5) CKD metabolic complications; (6) prediction of kidney failure; (7) sex differences in CKD; (8) patient perspective on CKD; (9) transition to kidney failure and replacement therapy; (10) conservative care.; Lancée en 2013 grâce au Programme « Cohortes – Investissements d’Avenir », l’étude CKD-REIN (Chronic Kidney Disease – Renal Epidemiology and Information Network) est une cohorte prospective qui a inclus et suivi pendant cinq ans plus de 3 000 patients avec une maladie rénale chronique (MRC) modérée ou avancée, dans 40 consultations de néphrologie, représentatives nationalement. Un grand nombre de données ont été collectées sur la MRC et ses traitements, les caractéristiques sociales et la santé perçue des patients, les pratiques et l’organisation des services de néphrologie. Une biothèque de 170 000 échantillons de sang et d’urine a été constituée et stockée dans une biobanque centrale. Coordonnée avec l’étude Chronic Kidney Disease outcomes and practice pattern study (CKDopps) et collaborant avec l’International Network of CKD cohorts (iNET-CKD), CKD-REIN contribue à l’avancée des connaissances et au positionnement de la France dans le domaine de l’épidémiologie de la MRC et des pratiques dans le monde. Cette revue fait le point des faits marquants de la cohorte, et de leur implication potentielle pour la clinique et le système de santé, regroupés par thème : (1) la complexité des patients avec une MRC ; (2) l’adhésion aux recommandations cliniques ; (3) les pratiques thérapeutiques et le risque médicamenteux ; (4) l’insuffisance rénale aiguë dans la MRC ; (5) l’évolution des complications métaboliques ; (6) la prédiction de la défaillance rénale ; (7) les différences hommes-femmes ; (8) le point de vue des patients sur la MRC ; (9) la transition vers la défaillance rénale et le traitement de suppléance ; (10) le traitement conservateur.

The introduction of protein kinase inhibitors (PKIs) in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) has considerably changed the paradigm of this pathology, which has now become a chronic disease. This chronicity is accompanied over time by an increase in comorbidities in parallel with poly-medication. However, despite their effectiveness, PKIs are particularly at risk of drug interactions. The objective of this study was to study potential PKI-drug interactions (pPKI-DIs) in a real-life cohort of incident CML patients treated with PKIs on a national scale, using data from the French National Health Data System (SNDS). The pPKI-DIs were defined according to the information in the summary of product characteristics (SPC) and the Thesaurus of Drug Interactions of the ANSM. This information was completed by an exploration of international pharmacovigilance data (from Vigibase(r), the WHO pharmacovigilance database) and the French Pharmacovigilance Database. Data from the SNDS identified a cohort of 3633 patients newly diagnosed with CML between January 1, 2011, and December 31, 2014, with an estimated incidence of 1,37 [IC 95% 1,36-1,38] per 100 000 person-years in this period (54% male, mean age 60 years). Imatinib was the most frequently used drug in the 1st line (78% of patients) and remained so in the 1st year of follow-up. At inclusion, 25% of patients had an associated comorbidity, and the majority of them were polymedicated (2.8 drugs on average in addition to the KPI) at inclusion in the cohort, including 48% of patients treated with proton pump inhibitors (PPIs), 37% with antihypertensives, 25% with statins, 16% with allopurinol, and 11% with serotonin reuptake inhibitor antidepressants. The search for pPKI-DI-type situations in the first year following the initiation of a PKI treatment showed that 41% (co-dispensing) to 62% (co-medication with delivery within one month of the PKI prescription) of patients were concerned, the drugs most involved being statins, benzodiazepines and PPIs. Factors associated with this potential interaction situation were age, number of comorbidities, number of drugs and number of prescribers. Nilotinib and dasatinib were more likely to interact than imatinib. The search for adverse events related to interactions with PKIs showed that, beyond the list in the ANSM thesaurus, the main drugs involved in adverse events related to drug interactions were statins (with all KPIs and not just ponatinib as listed in the ANSM thesaurus), anticoagulants, PPIs and potent CYP 3A4 inhibitors. The results obtained confirm the research hypotheses on the involvement of drugs in comorbidities, and lead to the proposal of additional specific analyses of the impact of certain classes of drugs (PPIs, statins) on criteria such as survival, hospitalizations, switching of PKIs or specific complications (e.g. muscle damage)., L'introduction des inhibiteurs des protéines kinases (IPK) dans le traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) a considérablement changé le paradigme de cette pathologie, devenue aujourd'hui une maladie chronique. Cette chronicité s'accompagne dans le temps d'une augmentation des comorbidités en parallèle avec une polymédication. Cependant, malgré une efficacité certaine, les IPK sont particulièrement à risque d'interaction médicamenteuse. L'objectif de cette étude était d'étudier en vie réelle et à l'échelle nationale les situations d'interactions médicamenteuses potentielles (IMP) dans une cohorte de patients incidents pour la LMC et traités par IPK à partir des données du SNDS (Système National des Données de Santé). Les IMP ont été définies selon les informations du résumé des caractéristiques de produits (RCP) et du Thésaurus des Interactions Médicamenteuses de l'ANSM. Ces informations ont été complétées par une exploration des données de pharmacovigilance à l'échelle internationale (à partir de Vigibase(r), base de pharmacovigilance de l'OMS) et de la Base Française de Pharmacovigilance. Les données du SNDS ont permis d'identifier une cohorte de 3633 patients nouvellement diagnostiqués pour une LMC entre le 1er janvier 2011 et le 31 décembre 2014, soit une incidence estimée de 1,37 [IC 95% 1,36-1,38] pour 100000 personnes-années dans cette période (54 % d'hommes, âge médian 60 ans). L'imatinib était le médicament le plus fréquemment utilisé en 1ère intention (78% des patients) et le demeurait dans la 1ère année de suivi. A l'inclusion, 25% des patients présentaient une comorbidité associée, ils étaient polymédiqués en majorité (2,8 médicaments en moyenne en plus de l'IPK) à l'inclusion dans la cohorte, dont 48% des patients traités par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ; 37% par antihypertenseurs, 25% par statines, 16% par allopurinol, 11% par antidépresseurs Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine. La recherche des situations à type d'IMP dans la 1ère année suivant l'initiation d'un traitement par IPK a mis en évidence que 41% (co-prescription) à 62% (co-médication avec délivrance dans le mois suivant la prescription de l'IPK) des patients étaient concernés, les médicaments majoritairement impliqués étant les statines, les benzodiazépines et les IPP. Les facteurs associés à cette situation potentielle d'interaction étaient l'âge, le nombre de comorbidités, le nombre de médicaments et le nombre de prescripteurs. Le nilotinib et le dasatinib étaient plus à risque d'interactions que l'imatinib. La recherche des effets indésirables en relation avec une interaction avec les IPK a montré que au-delà de la liste du Thésaurus de l'ANSM, les principaux médicaments impliqués dans les effets indésirables liés à une interaction médicamenteuse étaient les statines (avec l'ensemble des IPK et pas seulement le ponatinib comme retenu dans le thésaurus de l'ANSM), les anticoagulants, les IPP et les inhibiteurs puissants du CYP 3A4. Les résultats obtenus confirment les hypothèses de recherche sur l'implication des médicaments des comorbidités, et conduisent à proposer des analyses spécifiques complémentaires de l'impact de certaines classes de médicaments (IPP, statines) sur des critères tels que la survie, les hospitalisations, le switch d'IPK ou des complications spécifiques (atteintes musculaires par exemple).

Medicines misuse is often defined as the inappropriate use of medicines according to current guidelines or patients’ characteristics. Some medicines with a high potential for misuse, such as benzodiazepines or opioids, are subject to close monitoring. The aim of this thesis was to characterise medicines misuse and to assess it on the basis of two therapeutic classes: benzodiazepines and weak opioids. Firstly, we carried out a systematic review of the literature aiming at characterise and classify misuse definitions and identify the most appropriate ones. This review allowed us to identify the most appropriate definitions to assess medicine misuse according to the type of data available. Secondly, we studied the use and misuse of weak opioids using French medico-administrative databases: the national health data system (SNDS). This study revealed that among new users of weak opioids more than a third used them as a firstline treatment and that their misuse at one year, ranging from 2% to 3%, could involve at less 270,000 users per year in France. Finally, we investigated the determinants associated with general practitioners’ (GPs) non-compliance with benzodiazepine discontinuation guidelines as GPs have a central role in patients’ care. This work highlighted that GPs’ perceptions of the drug benefit-risk ratio and patients’ preferences were as important as their socio-demographic characteristics for explaining their deprescribing practices. These results provide a global picture of misuse through its characterisation, quantification and determinants. They underline the need for further awareness-raising measures on psychoactive medicines in France., Le mésusage des médicaments est souvent défini comme l’utilisation inappropriée des médicaments au regard des recommandations en vigueur, ou des caractéristiques de l’individu. Certains médicaments à fort potentiel de mésusage, tels que les benzodiazépines ou les opioïdes, font l’objet d’une surveillance rapprochée. L’objectif de ce travail de thèse était de caractériser le mésusage, et de l’évaluer à partir de deux classes médicamenteuses : les benzodiazépines et les opiacés faibles. Dans un premier temps, nous avons réalisé une revue systématique de la littérature ayant pour objectifs de caractériser et classer les définitions de mésusage, et d’en identifier les plus appropriées. Cette revue a permis d’identifier les définitions les plus adaptées à l’évaluation du mésusage selon le type de données disponibles pour son évaluation. Dans un deuxième temps, nous avons étudié l’utilisation et le mésusage des opiacés faibles à partir des bases de données médico-administratives françaises : le système national des données de santé (SNDS). Cette étude a mis en évidence que, parmi les nouveaux utilisateurs d’opiacés faibles, plus d’un tiers les utilisaient en première intention et que leur mésusage à un an, variant de 2 à 3 %, pouvait concerner au moins 270 000 utilisateurs par an en France. Enfin, nous nous sommes intéressés aux déterminants associés au non-respect des recommandations d’arrêt des benzodiazépines en médecine générale, le médecin généraliste ayant un rôle central dans la prise en charge des patients. Ce travail a souligné que les perceptions des médecins généralistes vis-à-vis de la balance bénéfice-risque des médicaments ou encore des préférences des patients étaient aussi importantes que leurs caractéristiques sociodémographiques pour expliquer leurs pratiques lors de l’arrêt d’un traitement. Ces résultats permettent l’obtention d’une vision globale du mésusage passant par sa caractérisation, sa quantification et ses déterminants. Ils soulignent la nécessité de poursuivre les mesures de sensibilisation à l’usage des médicaments psychoactifs en France.