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International audience; Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder whereby loss of midbrain dopaminergic neurons results in motor dysfunction. Transplantation of human induced pluripotent stem cells (iPSCs) into the brain of patients affected by PD is one of the therapeutic approaches that has gained interest to compensate for the degeneration of neurons and improve disease symptoms. However, only a part of transplanted cells can differentiate into mature neurons while the majority remains in undifferentiated state. Here we investigated whether human neuronal precursor cells (hNPCs) derived from iPSCs have an active role in α-synuclein (α-syn) pathology. Our findings demonstrate that α-syn fibrils are taken up by hNPCs and are preferentially localized in lysosomes where they can be degraded. However, α-syn fibrils are also transferred between hNPCs in a cell-to-cell contact dependent manner, and are found in tunneling nanotube (TNT)-like structures. Thus, NPCs can have a dual role in the progression of α-syn pathology, which should be considered in human transplants.

Intellectual disability (ID) and autism spectrum disorders (ASD) are two common neurodevelopmental disorders (NDD) with many genetic and phenotypic overlaps. Another common feature is the existence of a gender bias, very strong for ASD (4 males for 1 female) and notable for ID (1.4:1). In our team, the diagnostic yield of patients affected by ID with or wihout ASD is significantly higher in girls than in boys. Surprisingly, we did not observe a significant difference between girls and boys in the proportion of pathogenic mutations on the X chromosome (5.3% versus 7.6%), confirming that rare and fully penetrant mutations on this chromosome can not explain the totality this male bias observed in ID and ASD. We have therefore chosen to study another hypothesis, more environmental, which could make the male brain more susceptible to develop NDD: the role of androgens during brain development. I studied the effect of these male hormones in human neuronal precursors (hNSCs) and observed that androgens increase the proliferation of hNSCs and protect them against cell death under stressful conditions. I also showed that androgens, via their receptor (the androgen receptor), regulate a hundred genes in hNSCs with, among them, an enrichment of genes known to be differentially expressed in individuals with ASD (e.g NRCAM and FAM107A). The regulation of these genes by androgens during brain development could thus contribute to the increased sensitivity of the male brain, exposed to other genetic and environmental factors, to develop an NDD., La déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (ASD) sont deux troubles neurodéveloppementaux (NDD) présentant de nombreux chevauchements génétiques et phénotypiques ainsi qu’un biais de sexe important, avec plus de garçons atteints (1,4x plus pour la DI et 4x plus pour l'ASD). Au sein de notre laboratoire, le taux de diagnostic des patients souffrant de DI et/ou d’ASD est significativement plus élevé chez les filles que chez les garçons. De façon surprenante, nous n’avons pas observé de différence significative entre filles et garçons au niveau de la proportion de mutations pathogènes sur le chromosome X (5,3% versus 7,6%), confirmant ainsi que les mutations causales totalement pénétrantes sur ce chromosome ne peuvent pas expliquer la totalité de l’excès de garçons atteints de DI ou d'ASD. Nous avons donc choisi d’étudier une autre des hypothèses, plus environnementale, qui pourrait rendre le cerveau masculin plus susceptible au développement de NDD : le rôle des androgènes au cours du développement du cerveau. J'ai étudié l’effet de ces hormones masculines dans des précurseurs neuronaux humains (hNSCs) et observé que les androgènes augmentent la prolifération des hNSCs et les protègent contre la mort cellulaire en conditions stressantes. J'ai également mis en évidence que les androgènes, via leur récepteur (le récepteur aux androgènes), régulent une centaine de gènes dans les hNSCs avec, parmi eux, un enrichissement en gènes connus pour être différentiellement exprimés chez les individus avec ASD (dont NRCAM et FAM107A). La régulation de ces gènes par les androgènes pendant le développement du cerveau pourrait ainsi participer à la sensibilité accrue du cerveau masculin, exposé à d'autres facteurs génétiques et environnementaux, à développer une NDD.

Intellectual disability (ID) and autism spectrum disorders (ASD) are two common neurodevelopmental disorders (NDD) with many genetic and phenotypic overlaps. Another common feature is the existence of a gender bias, very strong for ASD (4 males for 1 female) and notable for ID (1.4:1). In our team, the diagnostic yield of patients affected by ID with or wihout ASD is significantly higher in girls than in boys. Surprisingly, we did not observe a significant difference between girls and boys in the proportion of pathogenic mutations on the X chromosome (5.3% versus 7.6%), confirming that rare and fully penetrant mutations on this chromosome can not explain the totality this male bias observed in ID and ASD. We have therefore chosen to study another hypothesis, more environmental, which could make the male brain more susceptible to develop NDD: the role of androgens during brain development. I studied the effect of these male hormones in human neuronal precursors (hNSCs) and observed that androgens increase the proliferation of hNSCs and protect them against cell death under stressful conditions. I also showed that androgens, via their receptor (the androgen receptor), regulate a hundred genes in hNSCs with, among them, an enrichment of genes known to be differentially expressed in individuals with ASD (e.g NRCAM and FAM107A). The regulation of these genes by androgens during brain development could thus contribute to the increased sensitivity of the male brain, exposed to other genetic and environmental factors, to develop an NDD., La déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (ASD) sont deux troubles neurodéveloppementaux (NDD) présentant de nombreux chevauchements génétiques et phénotypiques ainsi qu’un biais de sexe important, avec plus de garçons atteints (1,4x plus pour la DI et 4x plus pour l'ASD). Au sein de notre laboratoire, le taux de diagnostic des patients souffrant de DI et/ou d’ASD est significativement plus élevé chez les filles que chez les garçons. De façon surprenante, nous n’avons pas observé de différence significative entre filles et garçons au niveau de la proportion de mutations pathogènes sur le chromosome X (5,3% versus 7,6%), confirmant ainsi que les mutations causales totalement pénétrantes sur ce chromosome ne peuvent pas expliquer la totalité de l’excès de garçons atteints de DI ou d'ASD. Nous avons donc choisi d’étudier une autre des hypothèses, plus environnementale, qui pourrait rendre le cerveau masculin plus susceptible au développement de NDD : le rôle des androgènes au cours du développement du cerveau. J'ai étudié l’effet de ces hormones masculines dans des précurseurs neuronaux humains (hNSCs) et observé que les androgènes augmentent la prolifération des hNSCs et les protègent contre la mort cellulaire en conditions stressantes. J'ai également mis en évidence que les androgènes, via leur récepteur (le récepteur aux androgènes), régulent une centaine de gènes dans les hNSCs avec, parmi eux, un enrichissement en gènes connus pour être différentiellement exprimés chez les individus avec ASD (dont NRCAM et FAM107A). La régulation de ces gènes par les androgènes pendant le développement du cerveau pourrait ainsi participer à la sensibilité accrue du cerveau masculin, exposé à d'autres facteurs génétiques et environnementaux, à développer une NDD.