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25 p., Los cambios que tienen lugar durante el proceso de envejecimiento conducen a una disminución funcional de los órganos, entre los que se encuentra el músculo esquelético. El envejecimiento a nivel celular es conocido como senescencia celular. La senescencia celular es una parada irreversible del ciclo celular y puede estar inducida por distintos estímulos ambientales entre los cuales puede estar implicada la hiperfosfatemia. Los resultados obtenidos en este trabajo muestran que las altas concentraciones de fosfato extracelular inducen senescencia en células de músculo esquelético a través de la vía p53-p21. Además, se demuestra que la hiperfosfatemia induce senescencia mediante la disminución de la actividad autofágica y el aumento en la expresión de calpaínas, lo que favorecería la acumulación de tejidos dañados y la degradación de proteínas del sarcómero. Estos resultados sugieren que la hiperfosfatemia podría ser un factor importante en el desarrollo de la sarcopenia., During the aging process, changes lead to a functional impairment of the organs, such as skeletal muscle. At the cellular level, the aging process is known as cellular senescence. Cellular senescence is a permanent and irreversible cell growth arrest and may be induced by various environmental stimuli including hyperphosphatemia. The results obtained in this study show that high concentrations of extracellular phosphate induce senescence in skeletal muscle cells through p53-p21 pathways. Furthermore, it is shown that hyperphosphatemia induces senescence by reducing autophagic activity and increased expression of calpains, favoring the accumulation of damaged tissues and protein degradation sarcomere. These results suggest that hyperphosphatemia could be an important development factor sarcopenia., Grado en Farmacia

Olmos Centenera, Gemma, codir., Los cambios que tienen lugar durante el proceso de envejecimiento conducen a una disminución funcional de los órganos, siendo el riñón y el vaso unos de los más susceptibles. Los mecanismos implicados en el proceso de envejecimiento están siendo objeto de estudio. Se ha visto que éste puede ser acelerado o retardado por factores ambientales entre los que se puede encontrar el fosfato. Elevados niveles de fosfato en sangre han sido correlacionados inversamente con la longevidad de distintas especies en un estudio poblacional. También se ha observado que modelos animales de envejecimiento prematuro, como el ratón knock-out para FGF23 ó el ratón deficiente en Klotho, presentan hiperfosfatemia. A nivel celular el proceso de envejecimiento se conoce como senescencia celular. La senescencia celular es una parada del crecimiento celular permanente e irreversible, donde la célula mantiene su viabilidad y su actividad metabólica. El proceso de senescencia puede ser debido a un acortamiento progresivo de los telómeros o inducida de forma prematura por diversos estímulos a través de las vías celulares p53-p21 y p16INK4a. En estudios in vivo se ha mostrado que riñones de ratas envejecidas presentan elevados niveles de p16INK4a, sugiriendo que la senescencia puede ser el inicio del envejecimiento renal. La quinasa ligada a integrinas (ILK) es un efector intracelular de las interacciones entre la célula y la matriz extracelular que juega un papel central en la transducción de muchas de las señales bioquímicas que son iniciadas por las interacciones matriz-célula y que regulan procesos fundamentales como son el crecimiento, proliferación, supervivencia, diferenciación, migración, invasión y angiogénesis. Tras un estudio previo donde se observó que riñones de ratas envejecidas presentaban elevados niveles de ILK, se planteó la posibilidad de que ILK pudiera estar llevando a cabo un papel importante en el envejecimiento y la senescencia celular. En cultivos de cardiomiocitos se observó que la sobreexpresión de ILK se correlacionaba con un aumento en la expresión de p53 y p21. En este trabajo se propone que ILK podría estar desempeñando un papel importante en la senescencia celular y el envejecimiento a nivel renal y vascular inducida por los altos niveles de fosfato. Mostramos que ratones de 15 meses, que presentan indicios de envejecimiento, muestran hiperfosfatemia, senescencia celular y elevados niveles de ILK a nivel de corteza renal, observándose una correlación positiva entre los niveles de ILK y los niveles de fosfato en plasma. Considerando estos datos, se determinó si los altos niveles de fosfato se encontraban induciendo senescencia a nivel vascular, ya que son las células del vaso las que se encuentran más expuestas a los altos niveles de fosfato en plasma, y se analizaron los mecanismos intracelulares implicados en el proceso, centrándonos en el papel de ILK. Los resultados obtenidos muestran que las altas concentraciones de fosfato inducen senescencia en células vasculares de músculo liso de aorta humana a través de la vía de p53-p21 y p16INK4a, de forma ILK dependiente. El aumento de ILK conlleva a una situación de estrés oxidativo, por activación de la vía PI3K-Akt-FoxO, que es la causante final de la inducción de las vías de senescencia celular. En este trabajo se demuestrá además, que otros estímulos senescentes, como son la albumina glicosilada y la glucosa oxidasa inducen senescencia celular en células mesangiales humanas y células tubulares de ratón a través de la vía de p53 de forma dependiente de ILK. En resumen, ILK se encuentra regulando el proceso de senescencia celular inducida por distintos estímulos en estirpes celulares renales y vasculares, apoyando la importancia de ILK en el proceso de envejecimiento a nivel renal y vascular.

El envejecimiento renal puede acelerarse y/o acentuarse por enfermedades como la diabetes mellitus. La célula mensagial está íntimamente involucrada en el desarrollo de la nefropatía diabética. Las células senescentes presentan parada de ciclo celular aunque continúan siendo viables mostrando una morfología alterada, desarrollo de hipertrofia, expresión de SA-[beta]-galactosidasa y pérdida de respuesta a estímulos mitogénicos. Algunas de las características de la senescencia, como la aparición de SA-[beta]-gal y p16INK4a, están presentes en el riñón envejecido aún sin presentar cambios morfológicos. Las altas concentraciones de glucosa y los productos de glicosilación avanzada son dos de los muchos factores que en diabetes podrían originar respuestas patológicas en la célula mesangial y contribuir al desarrollo de complicaciones renales en la diabetes. Las altas concentraciones de glucosa indujeron senescencia causando un ligero estrés hiperosmolar a través de las vías p53-p21 y p16INK4a, mediante la producción de especies reactivas de oxígeno, y la activación del oncogen Ras y las proteínas quinasas activadas por mitógenos Erk1/2 y p38. La albúmina glicosilada induce senescencia en células mesangiales humanas a través de la vía p53-p21. La liberación del factor de crecimiento insulínico 1 y la autofosforilación de su receptor induce la activación de la vía Ras-Erk1/2, disminuyendo la enzima antioxidante catalasa e incrementando las especies reactivas de oxígeno.

Rodríguez Puyol, Diego, codir., La quinasa ligada a integrinas (ILK) es un efector intracelular de las interacciones entre la célula y la matriz extracelular y regula muchos procesos celulares como crecimiento, proliferación, supervivencia, diferenciación, migración, invasión y angiogénesis. Aunque su papel ha sido ampliamente estudiado durante el desarrollo, poco se conoce sobre su función en la regulación y reparación de tejidos en animales adultos. Con el objetivo de analizar el papel de ILK en la homeostasis de tejidos, se desarrollaron ratones adultos con deleción condicional de ILK, mediante el sistema Cre-lox. En primer lugar se analizó el efecto de la deleción de ILK en la función vascular. Los ratones deficientes en ILK mostraron en la pared del vaso un incremento en la expresión de dos proteínas implicadas en la respuesta celular al óxido nítrico (NO), la guanilato ciclasa soluble y la proteína quinasa G (PKG), con una mayor respuesta hipotensora tras la administración de donadores de óxido nítrico y agonistas de la PKG. Además, estos ratones fueron capaces de responder a nitroprusiato sódico (SNP), aún después de la inducción de tolerancia al NO con un tratamiento crónico con dinitrato de isosorbide, observándose un descenso en la presión arterial que no fue observado en los animales con ILK intacta. El efecto vasodilatador de SNP fue también mayor en los ratones deficientes en ILK a los que se indujo una hipertensión aguda por angiotensina II. En segundo lugar se analizó la implicación de ILK en la reparación tisular eligiendo el modelo de reparación de heridas cutáneas. El déficit de ILK condujo hacia un enlentecimiento en el cierre de la herida cutánea y una disminución de la proliferación celular. La deceleración fue acompañada de una disminución en la expresión proteica de HGF durante el proceso de reparación de la herida. De manera significativa, las alteraciones en la proliferación celular y en el cierre de la herida se revirtieron por la administración exógena de HGF humano en los animales deficientes en ILK. El análisis de los mecanismos intracelulares implicados en este proceso reveló que la herida promovió una rápida activación de la PI3K e ILK necesaria para que se produjera el aumento en HGF que se indujo con la herida. De esta manera, PI3K parece jugar un papel central en la modulación de ILK que, como parece, ejerce de mediador en la síntesis de HGF. En conclusión, la activación de ILK parece ser decisiva para que se pongan en marcha los mecanismos de reparación tisular dependientes de la sobreexpresión de HGF.