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Apicularen A gehört zur Substanzklasse der Benzolacton-Enamide. Diese sind Naturstoffe aus verschiedenen Quellen, die bei Zelltests eine sehr hohe cytotoxische Wirkung zeigen. Die Struktur dieser Verbindungen besteht aus einer Salicylsäureeinheit, einem Macrolacton und einer Enamid-Seitenkette. Zum stereoselektiven Aufbau von Apicularen A wurde von L-Glutaminsäure ausgegangen. Diese wurde in ein enantiomerenreines Epoxid überführt und kontrolliert mit einem Dithian geöffnet. Durch enantioselektive Reduktion konnte dann ein weiteres Stereozentrum eingeführt werden. Im Folgenden wurde dieser Baustein in ein Vinylstannan überführt. Ein weiterer Baustein konnte durch eine selektive Carboxylierung von 3-Methoxyphenol dargestellt werden. Dieser wurde als Triflat funktionalisert und in einer Stille-Kreuzkupplungsreaktion mit dem Vinylstannan vereinigt. Das erhaltenen Styrolderivat wurde durch Entfernen der Schutzgruppen in eine Dihydroxycarbonsäure umgewandelt. Mit dieser konnte eine größenselektive Macrolactonisierung nach der Yamaguchi-Methode durchgeführt werden, die ein 12-gliedriges Macrolacton ergab. Als Schlüsselreaktion diente eine transannulare Cyclisierung unter Einsatz von N-Phenylselenophthalimid. Dadurch konnte die Kernstruktur von Apicularen A erhalten werden, deren Konfiguration mittels NOESY-NMR-Spektroskopie nachgewiesen wurde. Zum Aufbau der Enamid-Seitenkette wurden Beispielreaktionen zur Kupplung von Silyliminen mit ungesättigten Säurechloriden durchgeführt. Insgesamt wurde mit dieser Arbeit der Grundstein zur Synthese von verschiedenen Benzolacton-Enamiden und vieler Analoga davon gelegt. Apicularen A is a member of a class of compounds called benzolactone enamides. These natural products of different origin show a very high cytotoxic activity in cell-screenings. The structure of these compounds contains a salicylic acid subunit, a macrolactone and an enamide-sidechain. The stereoselective synthesis of Apicularen A started from L-glutamic acid, which was transferred into an enantiomeric pure epoxide. This was selectively opened with a dithian. A further stereocenter was then introduced by a enantioselective reduction. Several following reactions provided a vinyl-stannane building block. Another block was built by a selective carboxylation of 3-Methoxyphenol. This was functionalized as a triflate and combined with the vinyl-stannane via a Stille cross-coupling reaction. By removing of the protecting groups, the received styren was converted into a dihydroxy acid. This underwent a size-selective macrolactonization using Yamaguchi?s method to provide a 12-membered macrolactone. As key-reaction a transannular cyclization with N-Phenylselenophthalimide was used. So the core structure of Apicularen A was received and its configuration was prooved by NOESY-NMR-spectroscopy. Model reactions to give the enamide-sidechain were carried out by coupling of silylimines with unsaturated acid chlorides. Altogether this thesis is the foundation for the synthesis of different benzolactone enamides and many analogons.

Im Jahr 1987 wurde Epothilon A und Epothilon B von Höfele und Reichenbach isoliert. Seit dem man weiss, dass die Verbindungen microtubulin stabilisierend sind, bekam die biologische Aktivität große Bedeutung. Die Struktur der Epothilone wurde 1996 veröffentlicht und von diesem Zeitpunkt an wurden viele Totalsynthesen veröffentlicht. Unser Weg zur Synthese des 16-gliedrigen makroliden Epothilon beinhaltet als Schlüssel Schritte Aldolreaktionen für die Darstellung der Stereo-Zentren zwischen C5 – C6 und C7 – C8. Als chirale Aldol Bausteine wurden die Evans-Oxazolidinone und das Masamune (+) Norephedrin-Derivat verwendet. Im Jahr 2000 wurde der 16-gliedrige Makrocyklus Pelorusid A von Northcote und West isoliert. Pelorusid A wurde aus einem Neu Seeland Meeresschwamm des Stammes Mycale isoliert. Biologische Tests von Peloruside A zeigten eine cytotoxische Aktivität bei murine leukemia Zellen bei einer Konzentration von 18 nM. Unser Weg der Peloruside A Synthese beginnt mit L-Xylose für die Darstellung des C1 – C5 Bausteines. Für die Synthese des Bausteines C11 – C15 stellte sich die Brown-Allylreaktion als beste Methode heraus. In the year 1987 Epothilone A und Epothilone B was isolated by Höfele and Reichenbach. The biological activity of these compounds is interesting since they are microtubule-stabilizing agents. The structure of Epothilones was published in the year 1996. From this point many total syntheses were published. Our way to the synthesis of the 16-membered macrolide Epothilon has key feature aldol reactions for creation the stereo centers between C5 - C6 and C7 - C8. As chiral aldol building blocks there were used the Eavans oxazolidinone and the Masamune (+) Norephedrine compounds. In the year 2000 the 16-membered macrolide Peloruside A was isolated by Northcote and West. Peloruside A was isolated from a New Zealand marine sponge of a species of Mycale. Biological tests have shown that Peloruside A is cytotoxic to murine leukaemia cells at 18 nM. Our way to the synthesis of Peloruside A begins with L-Xylose for building the C1- C5 building block. The best method for the synthesis of building block C11 – C15 was the Brown-Allylation.

In den letzen Jahren wurde von verschiedenen Arbeitsgruppen über Naturstoffe berichtet, die alle zu einer neuen Molekülklasse, den sog. Benzolactonenamiden gezählt werden. Sie zeichnen sich aus durch diverse biologische Aktivitäten, wie z. B. die Hemmung des Wachstums von Tumorzellen. Von den Salicylihalamiden, die zu dieser Klasse zählen, wurde berichtet, daß sie wirksame Inhibitoren der V-ATPase sind. Sie stellen daher interessante Verbindungen für die Totalsynthese, sowie für die Synthese analoger Verbindungen dar. Die in dieser Arbeit beschriebene Synthesesequenz des makrocyclischen Grundkörpers beinhaltet als wichtige Reaktionsschritte eine Takai-Olefinierung, eine Duthaler- und Evans-Aldol-Reaktion, eine Eliminierung, eine diastereoselektive Hydroborierung sowie eine abschließende intramolelulare Suzuki-Reaktion. Für die Eliminierung, die durch Erhitzen eines Tosylates mit Natriumiodid und DBU in Glyme durchgeführt wurde, konnten dabei in dieser Form bisher nicht verwendete Reaktionsbedingungen ausgearbeitet werden. Mit einer intramolelulare Suzuki-Reaktion als Makrolactonisierungsschritt wurde eine neuartige retrosynthetische Strategie etabliert, die es erlaubt macrocylische Ringsysteme aufzubauen. Ein weiterer wichtiger Aspekt, der gezeigt werden konnte, ist, dass durch die Synthesesequenz Aldolreaktion-Eliminierung–Hydroborierung die Stereochemie einer Methylgruppe invertiert werden kann. A series of naturally occurring compounds reported recently by multiple laboratories defines a new small-molecule class sharing a unique benzolactonenamide core structure and diverse biological actions including inhibition of growth of tumor cells. The salicylihalamides, members of this class, were reported to be potent inhibitors of the vacuolar (H+)-ATPase. Therefore, they are attractive targets for total synthesis and analogue design. The described synthesis of the core system of the salicylihalamides employs a Takai olefination, a Duthaler and an Evans aldol reaction, an elimination, a diastereoselective hydroboration and an intramolecular Suzuki coupling as final step. The elimination could be smoothly carried out, under, in this context new reaction conditions, by heating a tosylate in glyme in the presence of sodium iodide and DBU. The use of an intramolecular Suzuki coupling as key step for the macrolactonization examplifies a novel strategic retrosynthetic cut for reaching macrocyclic rings. In essence, the stereochemistry of a methyl group could be inverted by an aldol-elimination-hydroboration sequence.

Epothilones are macrolides showing microtubules stabilizing activity comparable to this of Taxol®. Therefore, they are attractive targets for analogue design. The described novel strategy for generation of epothilone analogues utilizes a WITTIG reaction for formation of the C8-C15 fragment, a stereoselective EVANS aldol reaction to establish the C7-C8 bond, and a YAMAGUCHI macrolactonization for the ring closure. Additionally, a synthesis of substituted cyclohexenylamines by ring closing metathesis applying a GRUBBS catalyst is described. This method is a useful alternative to the DIELS-ALDER strategy. In general, such cyclohexenes are of interest for the synthesis of bicyclic heterocycles by transannular reactions and are used as precursors in the synthesis of the natural alkaloid epibatidine. Epothilone sind Makrolide, die eine Mikrotubuli-stabilisierende Aktivität aufweisen, die mit derjenigen von Taxol® vergleichbar ist. Dies macht sie zu attraktiven Zielen für das Analog-Design. Die beschriebene, neuartige Strategie zur Erzeugung von Epothilon-Analoga nutzt eine WITTIG-Reaktion zum Aufbau des C8-C15-Fragments, eine stereoselektive EVANS-Aldol-Reaktion zur Knüpfung der C7-C8-Bindung und eine YAMAGUCHI-Makrolactonisierung für den Ringschluss. Außerdem wird die Synthese von substituierten Cyclohexenylaminen durch eine Ringschluss-Metathese, bei der ein GRUBBS-Katalysator eingesetzt wird, beschrieben. Diese Methode ist eine brauchbare Alternative zur DIELS-ALDER-Strategie. Allgemein sind solche Cyclohexene von Interesse für die Synthese bicyclischer Heterocyclen durch transannulare Reaktionen und werden genutzt als Vorstufen für die Synthese das natürlich vorkommenden Alkaloids Epibatidin.