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Das kolorektale Karzinom (KRK) ist die zweithäufigste tödlich verlaufende Krebserkrankung. Bahnbrechende neue Erkenntnisse zur Vorsorge, Genetik, Pathogenese, Morphologie und Therapie haben unsere Sicht auf die Erkrankung radikal verändert und in letzter Zeit auch zu einer Abnahme der Inzidenz und Mortalität des KRK geführt. Die meisten KRK (>95 %) treten spontan auf und entwickeln sich auf der Basis konventioneller Adenome oder serratierter Tumoren bzw. Läsionen der Kolonschleimhaut. Etwa 3 % der KRK treten in Verbindung mit autosomal-dominant vererbten Gendefekten des DNA-Mismatch-Reparatur-Systems bei Lynch-Syndrom auf. Lynch-assoziierte KRK entwickeln sich morphologisch auf dem Boden konventionell erscheinender, häufig flacher, tubulärer oder tubulovillöser Adenome. Derzeit sind etwa 10 hereditäre Polyposissyndrome bekannt, die mit einem erhöhten Risiko eines KRK assoziiert sind. Ihre präzise Einordung setzt eine detaillierte morphologische Beurteilung multipler Polypen und eingehende genetische Analysen voraus. Schließlich können auch langandauernde chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) durch KRK kompliziert werden. CED-assoziierte KRK weisen eine distinkte Molekularpathologie mit sehr früh auftretenden Mutationen des TP53-Gens auf und entstehen auf dem Boden dysplastischer Schleimhautareale. Ihre rechtzeitige endoskopisch-bioptische und histomorphologische Erkennung kann außerordentlich anspruchsvoll sein.