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Questa tesi è il risultato di un programma di dottorato condotto in due istituzioni accademiche, l'Università di Milano-Bicocca in Italia e l'Università della California di Los Angeles (UCLA) negli Stati Uniti. Le fasi di questo programma sono culminate in due progetti distinti, ognuno dei quali contribuisce a una comprensione più approfondita di aspetti critici nel campo dell'immunologia e dell'epigenomica. Il primo progetto, sviluppato presso l'Università degli Studi di Milano-Bicocca, mira a decifrare l'eterogeneità e la funzionalità delle sottopopolazioni di cellule dendritiche (DC) nel contesto delle infezioni umane e dei tumori attraverso l'applicazione di tecnologie a singola cellula. Dopo una descrizione completa delle DCs e un'introduzione alla tecnologia di single-cell RNA sequencing e alle analisi computazionali, il capitolo 3 è una versione dell'articolo "Marongiu L, Protti G, et al. Maturation signatures of conventional dendritic cell subtypes in COVID-19 suggest direct viral sensing. Eur J Immunol. 2022”, dove abbiamo caratterizzato le signature trascrizionali delle DC nel sangue periferico di pazienti COVID-19 e donatori sani, tramite l’analisi di dataset di scRNA-seq. I capitoli 4 e 5 ampliano ulteriormente la nostra comprensione delle sottopopolazioni di DC, focalizzandosi sul loro ruolo nel microambiente tumorale. Specificamente, il capitolo 4 si focalizza sulla caratterizzazione funzionale delle DC3s, una sottopopolazione recentemente identificata, descrivendo il loro ruolo nello sviluppo e nella progressione del cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC). I risultati derivati da questa ricerca hanno il potenziale di migliorare la nostra comprensione della funzionalità delle DC nei tumori umani, fungendo così da preziosa risorsa per identificare potenziali bersagli e biomarcatori per rifinire le tecniche di immunoterapia. Il capitolo 5 ha una prospettiva più ampia, focalizzandosi sullo studio della composizione, abbondanza e attivaz, This dissertation represents the outcome of a comprehensive doctoral program conducted into two academic institutions, the University of Milano-Bicocca in Italy and the University of California Los Angeles (UCLA) in the United States. The phases of this program have culminated in two distinct projects, each contributing to a deeper understanding of critical facets in the fields of immunology and epigenomics. The first project, developed at the University of Milano-Bicocca, aims at deciphering the heterogeneity and functionality of dendritic cell (DC) subpopulations in the context of human infections and tumours through the application of cutting-edge single-cell technologies. After a comprehensive description of DCs and an introduction to single-cell RNA sequencing technology and computational analysis, chapter 3 is a version of the article titled “Marongiu L, Protti G, et al. Maturation signatures of conventional dendritic cell subtypes in COVID-19 suggest direct viral sensing. Eur J Immunol. 2022” where we have delved into the transcriptional signatures of DCs in the peripheral blood of COVID-19 patients and healthy donors. This investigation was underpinned by the analysis of in-house and publicly available datasets of single-cell RNA sequencing, unravelling distinct DC subpopulations and their maturation signatures in response to SARS-CoV-2 infection. Chapters 4 and 5 further advance our understanding of DC subsets within the tumour microenvironment. Specifically, Chapter 4 focuses on the functional characterization of DC3s, a recently identified subset. Our study describes their role in the development and progression of non-small cell lung cancer (NSCLC) through an extensive analysis of cancer samples spanning from early to advanced stages. The insights derived from this research hold the potential to enhance our comprehension of DC subsets' roles in human tumours, thereby serving as a valuable resource for identifying potential targets and biomarkers to refin