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Background Malignant tumours of the salivary glands (MSGT) are rare and pleomorphic entities. Patients with advanced disease may benefit from targeted therapy; however, specific targets for optimising and personalising treatments are yet to be identified. Design Immunohistochemistry for C-KIT, EGFR, HER2, MUC1, phospho-mTOR, androgen/estrogens/progesterone receptors and Ki67 was carried out and evaluated in terms of progression-free and overall survival. High throughput molecular screening of key oncogenes was done in 107 patients using routine diagnostic methods and Sequenom technology. Results Several therapy leads were identified, including high levels of HER2 and androgen receptors in salivary duct carcinomas, C-KIT in myoepithelial carcinomas and EGFR in mucoepidermoid carcinomas. Recurrent mutations involving downstream elements of the EGFR pathway were found in HRAS, notably in tumours with a myoepithelial component, and in other key oncogenes (KRAS/NRAS/PI3KCA/BRAF/MAP2K). On the other hand, <1% of samples had EGFR or HER2 mutations. Conclusion Several tumour subtypes overexpressed targets of directed therapies suggesting potential therapy leads. Genotyping results suggest activation downstream of EGFR in 18 of the 107 samples that could be associated with low efficacy of EGFR inhibitors. Other molecules, such as PI3K/MEK or mTOR inhibitors, may have anti-tumour activity in this subgroup. The high mutation rate in HRAS highlights a novel key oncogenic event in MSGT. [ABSTRACT FROM PUBLISHER]

Les anti-TNF-alpha ont considérablement amélioré la prise en charge des maladies inflammatoires chroniques. Plusieurs produits biosimilaires ont été commercialisés à l'expiration des brevets de référence, réduisant le coût de ces traitements. L'équivalence entre biosimilaire et produit de référence est démontrée lors d'un essai randomisé de phase 3 dans une indication de la molécule, puis une extrapolation des données sur les autres indications est réalisée. Nous avons comparé la persistance et la sécurité du produit de référence à celles des biosimilaires de l'infliximab (IFX), de l'etanercept (ETA) et de l'adalimumab (ADA) chez les initiateurs de traitement dans chacune des indications de ces molécules. Nous avons utilisé les données du Système national des données de santé pour identifier les initiateurs d'IFX, ETA et ADA à partir de la date de commercialisation en France du premier biosimilaire de chacune des molécules (respectivement 01/2015, 05/2016 et 10/2018) et jusqu'au 30 juin 2021. Les patients ont ensuite été suivis pendant un an. Nous avons comparé la persistance (durée sans arrêt ni modification de traitement) et la sécurité (infection sévère, hospitalisation toute cause, décès) du traitement entre les utilisateurs du produit de référence et des biosimilaires par régressions de Cox pondérées sur l'inverse du score de propension de traitement par produit de référence ou biosimilaire. Les analyses ont été réalisées par molécule, selon la pathologie traitée et selon le biosimilaire utilisé. Au total, 86 776 patients ont été inclus dans l'étude : respectivement 22 670, 24 442 et 39 664 initiateurs d'IFX, ETA et ADA ; 49 752 (53 %) étaient initiateurs d'un produit biosimilaire ; 28 % étaient atteints de spondylarthrite ankylosante, 21 % de polyarthrite rhumatoïde, 5 % de rhumatisme psoriasique, 24 % de maladie de Crohn, 13 % de rectocolite hémorragique, 8 % de psoriasis, et moins de 1 % d'hidradénite suppurée ou d'uvéite. Les caractéristiques des sujets à l'inclusion étaient très proches entre utilisateurs de produits de référence et biosimilaires. Nous n'avons pas identifié de surrisque de non-persistance (les hazard ratios étaient proches de 1, ici toute pathologie et tout produit confondus : IFX 0,86 [0,80–0,93], ETA 0,84 [0,80–0,88], et ADA 0,97 [0,92–1,01]) ou d'événement indésirable (infection : IFX 1,01 [0,85–1,20], ETA 1,08 [0,86–1,36], et ADA 0,95 [0,81–1,11] ; hospitalisation : IFX 1,10 [1,00–1,21], ETA 0,97 [0,87–1,08], et ADA 0,90 [0,83–0,98]) associé à l'utilisation de biosimilaire comparée à l'utilisation de produit de référence. Notre étude est la première à comparer de façon exhaustive et systématique biosimilaires et produits de référence de l'IFX, l'ETA et l'ADA, dans toutes les pathologies indiquées et produit par produit, en termes d'efficacité et de sécurité sur divers événements indésirables. La principale limite de l'étude est la nature médico-aadministrative de notre base de données, qui ne contient pas toutes les informations cliniques des patients. Les résultats de notre étude sont rassurants quant à la persistance des biosimilaires en comparaison au produit de référence des anti-TNF alpha dans toutes les indications de ces molécules. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le rhumatisme psoriasique (RhPso) semble affecter différemment les patients masculins et féminins, ce qui se traduit par des variations dans la présentation clinique, l'évolution de la maladie, et il semblerait dans la réponse au traitement sans que l'on sache s'il s'agit d'un effet « thérapie ciblée » ou un effet classe. Cette étude visait à évaluer l'influence du sexe sur la persistance à long terme de chacune des classes de thérapies ciblées disponibles. Nous avons mené une étude de cohorte à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS) rassemblant les informations de remboursement de 99 % des résidents français. Nous avons inclus tous les adultes atteints de RhPso (CIM-10 M07), nouveaux utilisateurs de thérapies ciblées (n'en ayant reçu aucune dans l'année précédant la date index) entre 2015 et 2021 et étudié toutes les lignes de traitements au cours de cette période. La persistance thérapeutique a été définie comme la durée séparant l'initiation d'une thérapie ciblée de son arrêt et a été estimée en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. Les comparaisons des persistances thérapeutiques en fonction du sexe ont été réalisées à l'aide de modèles de fragilité multivariés et ajustés sur les csDMARDs et la prednisone comme variables dépendantes du temps. Des analyses de sensibilité (ne considérant que la première ligne thérapeutique, analyses après modification des définitions des séquences thérapeutiques, de l'évènement et des nouveaux utilisateurs) ont été menées. Nous avons inclus 14 778 patients atteints de RhPso, nouveaux utilisateurs de thérapies ciblées : 8475 (57 %) femmes (15 831 lignes étudiées : 60 % de TNFi, 24 % d'IL17i, 10 % d'IL12/23i, 2 % d'IL23i et 4 % de JAKi) et 6303 (43 %) hommes (10 488 lignes étudiées : 59 % de TNFi, 23 % d'IL17i, 11 % d'IL12/23i, 4 % d'IL23i et 3 % de JAKi). En moyenne, chaque patient avait eu 1,8 ± 1,1 lignes thérapeutiques avec une durée moyenne de 1,6 ± 1,5 ans. À l'inclusion, on observait plus d'exposition aux csDMARD, aux AINS, à la prednisone, aux antalgiques de palier 2 et 3 et aux infiltrations cortisoniques chez les femmes que chez les hommes. La persistance globale à 1 an était de 52 % chez les femmes et de 62 % pour les hommes, et chutait respectivement à 27 % et à 39 % à 3 ans. Après ajustement, la persistance était significativement plus faible chez les femmes que chez les hommes sous TNFi (HRa 1,4, IC 99 % 1,3–1,5) et IL17i (HRa 1,2, IC 99 % 1,1–1,3) mais pas sous IL12/23i (HRa 1,1, IC 99 % 0,9–1,3), IL23i (HRa 1,1, IC 99 % 0,7–1,5) et JAKi (HRa 1,2, IC 99 % 0,9–1,6). Les résultats ne différaient pas selon les différentes analyses de sensibilité. Outre la confirmation d'une persistance plus faible des TNFi chez les femmes que chez les hommes dans le RhPso, nous avons constaté que cette différence concernait également les IL17i mais n'était pas significative pour l'IL12/23i, les IL23i et les JAKi. Cela souligne la nécessité d'études basées sur le sexe et le genre pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents, mais aussi d'études en face-à-face avec des analyses stratifiées par sexe afin d'optimiser la prise en charge des patients atteints de RhPso et d'atteindre l'objectif ambitieux de médecine personnalisée dans les années à venir. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les inhibiteurs du TNF alpha ont révolutionné la prise en charge thérapeutique des maladies inflammatoires chroniques. Plusieurs produits biosimilaires ont été commercialisés à l'expiration de leur brevet, réduisant le coût de ces traitements. L'objectif de notre étude était d'évaluer le taux de pénétration des biosimilaires de l'infliximab (IFX), de l'etanercept (ETA) et de l'adalimumab (ADA) chez les nouveaux utilisateurs et les patients en cours de traitement depuis le début de la commercialisation des biosimilaires, globalement et selon la pathologie traitée, la spécialité du médecin et les caractéristiques des patients. Nous avons utilisé l'ensemble des données du Système National de Données de Santé pour identifier les initiateurs et les utilisateurs en cours de traitement d'IFX, d'ETA et d'ADA à partir de la date de commercialisation en France du 1er biosimilaire de chacune des molécules (respectivement 01/2015, 05/2016 et 10/2018). Les patients ont ensuite été suivis jusqu'au 30 septembre 2021. Les caractéristiques sociodémographiques des patients, les pathologies traitées et les parcours d'utilisations des produits de référence ou biosimilaires ont été analysés de façon descriptive. Au total, 207 118 patients ont été inclus dans l'étude. Respectivement 25 950, 27 727, 48 768 patients avaient initié un traitement par IFX, ETA et ADA. Après la date de commercialisation de chaque biosimilaire, les biosimilaires représentaient 78 % (IFX), 46 % (ETA) et 53 % (ADA) de l'ensemble des initiations de ces molécules, et 94 % (IFX), 66 % (ETA) et 60 % (ADA) au cours de la dernière année de suivi. Respectivement 20 254, 31 038, 53 381 utilisaient le produit de référence de l'IFX, de l'ETA et de l'ADA au moment de la commercialisation de leur premier biosimilaire. Au total, 46 % (IFX), 19 % (ETA) et 17 % (ADA) étaient passés sur un produit biosimilaire au moins une fois à la fin de l'étude. Le taux de pénétration des biosimilaires était beaucoup plus élevé pour l'IFX que pour ses homologues. L'initiation par un biosimilaire et le passage du produit de référence au produit biosimilaire ont davantage été observés en rhumatologie qu'en dermatologie, gastro-entérologie ou ophtalmologie. L'utilisation des biosimilaires était similaire quelles que soient les caractéristiques sociodémographiques des patients. Le taux d'initiation des biosimilaires a augmenté rapidement à partir de la date de commercialisation. Le passage du produit de référence au biosimilaire est resté limité. Dans l'ensemble, l'utilisation des biosimilaires dépendait principalement de la molécule considérée (délivrance en milieu hospitalier de l'IFX) et de la spécialité du prescripteur (l'adoption des biosimilaires était plus rapide pour les rhumatologues). Les disparités d'utilisation des biosimilaires des anti-TNF alpha mises en évidence dans cette étude soulignent la nécessité et l'utilité de politiques d'incitations à la prescription de biosimilaires et d'un suivi régulier de leur utilisation. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal utilisé en hématologie ou dans certaines maladies inflammatoires. Des produits bio-similaires du RTX sont arrivés sur le marché en octobre 2017. Depuis 2019, les centres régionaux de pharmacovigilance ont commencé à remonter des cas d'hypersensibilité sévère suite à des injections de bio-similaire du RTX, notamment au moment du switch princeps vers bio-similaire. La présente étude avait pour objectif de déterminer si l'utilisation de bio-similaires du RTX présentait un surrisque de chocs anaphylactiques ou réactions sériques par rapport au produit de référence, à l'initiation du traitement, au switch , et au cours du temps. Nous avons utilisé les données du Système national de données de santé pour identifier les utilisateurs de RTX entre le 1er octobre 2017 et le 31 décembre 2021. Une première cohorte était constituée de patients ayant initié leur traitement par RTX ; une seconde cohorte était constituée de patients switcheurs, appariés à 1 ou 2 patients toujours sous produit de référence sur l'âge, le sexe, le nombre d'injections passées et la pathologie. L'événement d'intérêt a été défini comme une hospitalisation pour un choc anaphylactique ou une réaction sérique à la suite d'une injection de RTX. Nous avons estimé le surrisque éventuel dû à l'utilisation d'un bio-similaire au moment de la première injection (initiation ou injection du switch) par une régression logistique multivariée, et au cours du temps par un modèle de Cox avec exposition dépendante du temps. Au total, 91 894 initiateurs ont été inclus dans la première cohorte, dont 17 605 (19 %) avec le produit de référence et 74 289 (81 %) avec un bio-similaire. À l'initiation, 86 (0,49 %) et 339 (0,46 %) cas d'hypersensibilité ont été identifiés respectivement dans le groupe princeps et le groupe bio-similaire. L' odds ratio ajusté (ORa) de l'exposition au bio-similaire associé à l'événement d'intérêt était de 1,04 [0,80–1,34]. Le Hazard ratio ajusté (HRa) entre l'exposition au cours du temps au bio-similaire versus le produit de référence était de 1,15 [0,93–1,42]. Au total, 17 123 switcheurs ont pu être appariés à 24 659 non-switcheurs. Au switch , 28 (0,11 %) et 14 (0,08 %) cas d'hypersensibilité ont été identifiés respectivement dans le groupe non- switch et le groupe switch. L'ORa de l'exposition au bio-similaire associé à l'événement d'intérêt était de 0,74 [0,39–1,42]. Le HRa entre l'exposition au cours du temps au bio-similaire versus le produit de référence était de 1,06 [0,70–1,62]. Nous avons retrouvé un effet protecteur de la prise de corticoïdes en amont de l'injection, un surrisque chez les patients ayant des antécédents d'événement et les patients jeunes, et une diminution du risque d'événement avec le nombre d'injections précédentes. Les résultats des analyses de sensibilité étaient cohérents avec l'analyse principale. Notre étude portant sur la quasi-exhaustivité de la population française ne permet pas de conclure à une association entre exposition aux bio-similaires du RTX et hospitalisation pour choc anaphylactique ou réaction sérique à la suite de l'injection, aussi bien à l'initiation, au switch , et au cours du temps. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les options thérapeutiques dans le rhumatisme psoriasique (RhPso) et le psoriasis (Pso) se sont multipliées depuis l'ère des thérapeutiques biologiques. Les essais cliniques (vs placebo pendant 12 à 16 semaines) ne permettent pas d'évaluer l'efficacité au long cours des thérapeutiques entre elles et sont le plus souvent incomplets et inadéquats sur la tolérance. La persistance d'un traitement est un indicateur pertinent, reflétant l'intérêt du patient pour le traitement en intégrant les dimensions d'efficacité (traitement perçu comme inefficace non poursuivi) et de tolérance (traitement mal toléré moins poursuivi). L'objectif de cette étude était de comparer la persistance des différentes classes thérapeutiques dans une cohorte de patients RhPso et une cohorte de patients Pso. Nous avons mené une étude de cohorte à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS) rassemblant les informations de remboursement de 99 % des résidents français. Les adultes identifiés RhPso (CIM-10 M07), d'une part, et ceux Pso (délivrance d'au moins 2 dérivés topiques de la vitamine D), d'autre part, nouveaux utilisateurs d'un biomédicament (n'en ayant reçu aucun dans l'année précédant la date index) entre le 01/01/2015 et le 31/12/2019 ont été inclus. Ceux ayant été hospitalisés pour Pso, dans la cohorte RhPso, et pour RhPso, dans la cohorte Pso, dans l'année précédant l'initiation du biomédicament ont été exclus. La persistance thérapeutique a été définie comme la durée séparant l'initiation d'un biomédicament de son arrêt, après exclusion de ceux n'ayant pas maintenu la 1ère ligne au moins 6 mois, et a été estimée en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. Les comparaisons des persistances selon les classes thérapeutiques ont été réalisées à l'aide de modèles de Cox pondérés par un score de propension (IPTW) puis ajustées sur les traitements conventionnels et la prednisone (variables dépendantes du temps). Un total de 6531/66 456 patients RhPso initiant un biomédicament ont été identifiés (49 ± 13 ans, 45 % d'hommes) dont 4974 (76 %) initiant un anti-TNF, 803 (12 %) l'anti-IL12/23 et 754 (12 %) un anti-IL17. Un total de 20 814/1 330 592 patients Pso initiant un biomédicament (53 ± 17 ans, 50 % d'hommes) ont été inclus ; 13 232 (63 %) initiant un anti-TNF,4785 (23 %) l'anti-IL12/23, et 2797 (14 %) un anti-IL17. Les taux de persistance globale à 3 ans des biomédicaments étaient de 36 % et 42 % pour le RhPso et le Pso, respectivement. Après IPTW et ajustement sur les variables dépendantes du temps, les anti-IL17 étaient associés à une meilleure persistance que les anti-TNF pour le RhPso et le Pso (RhPso : HRp 0,86, IC95 % 0,76-0,96 ; Pso : HRp 0,85, IC95 % 0,80-0,91) et une meilleure persistance que l'anti-IL12/23 pour le RhPso (HRp 0,82, IC95 % 0,71-0,95). Aucune différence n'était observée entre les anti-IL17 et l'anti IL12/23 pour le Pso. L'anti-IL12/23 avait une meilleure persistance que les anti-TNF pour le Pso (HRp 0,81, IC95 % 0,77-0,85), aucune différence n'était observée dans le RhPso. Cette étude en vie réelle confirme une meilleure persistance des anti-IL17 comparativement aux anti-TNF chez les patients RhPso et Pso avec une excellente extrapolabilité des résultats (étude en population générale et effectifs de grande taille). Les anti-IL17 ont également une meilleure persistance que l'anti-IL12/23 dans le RhPso, sans différence observée dans le Pso. Cependant, les taux de persistance des 3 classes thérapeutiques restent globalement faibles à 3 ans. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les inhibiteurs de janus kinases (anti-JAK) sont des thérapies ciblées utilisées dans le traitement de pathologies auto-inflammatoires. Ils bloquent la signalisation intracellulaire de plusieurs cytokines, dont l'interleukine 6, impliquée dans la réparation de l'épithélium digestif. Ces anti-JAK pourraient ainsi être associés au risque de perforation gastro-intestinale, un évènement rare mais grave rapporté lors des essais cliniques. L'objectif de cette étude était de comparer le risque de survenue d'une perforation gastro-intestinale pour les patients initiant un anti-JAK par rapport aux patients initiant l'adalimumab, dans une population de patients en vie réelle, atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC). Dans cette étude de cohorte exposés/non exposés, les données provenaient du système national des données de santé (SNDS) français. Le groupe des exposés comportaient les patients ayant initié un anti-JAK (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib) et le groupe des non-exposés ceux ayant initié l'adalimumab entre 01/07/2017 et le 31/12/2021. Les patients étaient atteints de RIC : polyarthrite rhumatoïde (PR), rhumatisme psoriasique (RhPso), spondyloarthrite axiale (axSPA). La survenue d'une perforation gastro-intestinale (GI) était identifiée par une hospitalisation au cours du suivi. Les hazard ratio pondérés (HRp) ont été estimés par la méthode de pondération par l'inverse du score de propension afin de prendre en compte les facteurs de confusion : âge, sexe, comorbidités, antécédents de pathologies digestives et délivrances de traitements, notamment les inhibiteurs de la pompe à protons, les traitements des RIC et les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires. Des analyses en sous-groupes ont été réalisées, selon les anti-JAK, les RIC, la prise de traitements à risque de perforation GI (corticothérapie, anti-IL6), l'antécédent de pathologies digestives. La cohorte incluait 39 783 patients : 12 349 et 27 434 dans les groupes anti-JAK et adalimumab respectivement (âge moyen 58,2 et 47,3 ans, sexe féminin 76 % et 58 %, PR 85 % et 27 %, RhPso/axSPA 15 % et 73 %). Au cours du suivi, 38 et 42 perforations GI sont survenues dans les groupes anti-JAK et adalimumab. Le risque de perforations GI n'était pas significativement augmenté : HRp 1,2 [IC 95 % 0,8–2,0] (p = 0,40). Les résultats étaient non significatifs dans les analyses en sous-groupes, selon les anti-JAK et le rhumatisme inflammatoire chronique. Les principales limites de cette étude comportent le biais de confusion résiduel en l'absence de certaines informations cliniques dans la base de données médico-administratives et le manque de puissance dans certains sous-groupes. Toutefois, cette étude est une étude de cohorte nationale à partir d'une base de données exhaustive, limitant le biais de sélection. L'identification des évènements lors d'une hospitalisation est une méthode fiable. Cette étude montre que le risque de perforation gastro-intestinale n'est pas significativement augmenté chez les patients initiant un anti-JAK par rapport à l'adalimumab parmi des patients atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques. D'autres études demeurent nécessaires, en comparaison aux autres traitements disponibles afin de guider les choix thérapeutiques. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les anti-TNF (tumor necrosis factors) constituent souvent la première classe de traitement ciblé chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique (RhPso). Lorsque leur arrêt est nécessaire, il n'existe pas de données suffisantes pour guider le choix entre un 2e anti-TNF et un autre traitement ciblé. Notre objectif principal était de rapporter et comparer la persistance à long terme des biomédicaments en deuxième ligne chez les patients atteints de RhPso, ayant déjà été traités par anti-TNF. Cette étude de cohorte nationale a été réalisée à partir des données du Système national des données de santé (SNDS), couvrant 99 % des résidents français. Nous avons inclus tous les adultes atteints de RhPso initiant une deuxième ligne de biomédicament (anti-TNF, anti-interleukine (IL) 17, anti-IL12/23) après arrêt d'un anti-TNF entre le 01/01/2015 et 31/12/2020. La persistance a été définie comme le délai entre l'initiation et l'arrêt du biomédicament et a été estimée par la méthode de Kaplan-Meier. La comparaison de la persistance selon les classes thérapeutiques a été réalisée à l'aide de modèles de régression de Poisson avec le temps divisé en intervalles de 6 mois. Les modèles ont été ajustés sur l'âge, le sexe, l'index de comorbidité de Charlson, le tabagisme, l'obésité morbide ou compliquée, et les traitements non biologiques (prednisone, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), traitements de fond conventionnels (csDMARD)). Des analyses similaires ont été réalisées parmi les patients avec ou sans psoriasis cutané actif, avec un arrêt précoce (≤ 6 mois) ou tardif (> 6 mois) de la première ligne d'anti-TNF, et parmi ceux ayant initié la deuxième ligne de biomédicament directement après la première ligne ou après une période de « wash out ». Enfin des analyses de sensibilité (analyse en intention de traiter, analyse après modification de la définition de la séquence thérapeutique) ont été menées. Nous avons inclus 2975 patients : 1580 (53 %) initiant un deuxième anti-TNF, 969 (33 %) un anti-IL17, et 426 (14 %) l'anti-IL12/23 et. L'anti-TNF le plus fréquemment prescrit en première ligne était l'adalimumab (48 %), suivi de l'étanercept (33 %). Lors de l'initiation de la deuxième ligne de biomédicament, 1035 (35 %), 1076 (36 %) et 477 (16 %) patients avaient une co-prescription d'un csDMARD, d'un AINS et/ou de prednisone, respectivement. Ces traitements étaient prescrits au cours du suivi chez 48 %, 49 % et 20 % des patients, respectivement. Le taux de persistance global à 1 an était de 42 %, de 25 % à 2 ans et de 17 % à 3 ans. Après ajustements, on observait une meilleure persistance des anti-IL17 (risque relatif ajusté (RRa) 0,79, intervalle de confiance à 95 % (IC95 %) 0,71–0,87) et de l'anti-IL12/23 (RRa 0,69, IC95 % 0,61–0,79) comparativement aux anti-TNF, sans différence significative entre l'anti-IL12/23 et les anti-IL17 (RRa 0,88, IC95 % 0,76–1,02). Les résultats ne différaient pas dans les différentes analyses de sous-groupes et de sensibilité. Cette étude en « vraie vie » montre une faible persistance à 3 ans de l'ensemble des biomédicaments en deuxième ligne chez les patients atteints de RhPso, précédemment exposés à un anti-TNF. Cependant, la persistance thérapeutique était plus importante avec les anti-IL17 et l'anti-IL12/23 qu'avec les anti-TNF. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Le scléromyxœdème est une mucinose systémique responsable d’un syndrome sclérodermiforme souvent associée à une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS). Le dermatoneurosyndrome (DNS), une encéphalopathie aiguë, est sa complication la plus grave. Les données de la littérature sur les caractéristiques clinicobiologiques, pronostiques, l’impact des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) et des autres traitements, sont rares. Il s’agit de la plus vaste étude menée sur le sujet. Patients et méthodes Nous avons colligé dans une étude multidisciplinaire multicentrique rétrospective les cas de scléromyxœdème définis par les critères de Rongioletti et Rebora, observés en France (1 au Qatar) entre 1999 et 2017. La réponse était définie comme cutanée partielle : régression d’au moins 50 % des lésions cutanées initiales (RCP), cutanée complète : disparition totale des lésions (RCC) ; globale partielle : régression d’au moins une atteinte d’organe (RGP), globale complète : régression de toutes les atteintes d’organe (RGC). Résultats Trente-quatre malades ont été inclus (âge médian : 56 ans ; sex-ratio H/F = 1,1). L’atteinte cutanée était une éruption papuleuse (100 %), du dos des mains (84 %), glabellaire (81 %), sclérodermiforme (90 %), s’associant parfois à un faciès léonin (43 %). Un livedo et un cutis laxa étaient plus rarement associés. Un syndrome du canal carpien (32 %) et une atteinte articulaire (26 %) étaient les complications extracutanées les plus fréquentes suivis du DNS (23 %) parfois récidivant (25 %) et source de séquelles (25 %). L’atteinte cardiaque (à type de myocardiopathie infiltrative mucineuse) était retrouvée chez 2 malades. Quatre-vingt-onze pour cent des malades avaient une gammapathie monoclonale principalement IgG lambda (77 %). Outre une histologie « classique » (2/3 des cas) une forme « granulome annulaire like » était notée dans 1/3 des cas. Le groupe DNS avait plus volontiers une forme histologique « granulome annulaire like » (87 % vs 15 %), un syndrome du canal carpien (62 % vs 25 %). Trente-deux patients (94 %) ont reçu des IgIV (2 g/kg/mois), seules (65 %), ou avec corticoïdes (CT) (35 %), thalidomide (14 %) lenalidomide (8 %). Les taux de RCC et RGC étaient de 52 % et 40 % avec IgIV seules et 33 % avec CT. Les imids seuls n’induisaient qu’une RCP (aucun DNS). Après IgIV la rechute était constante à l’arrêt (délai médian : 14 mois), l’échappement était de 25 % malgré la poursuite des IgIV. Un Infarctus du myocarde et 1 thrombose veineuse étaient notés dans le groupe IgIV. Dans ce groupe, l’incidence du DNS était de 18 %. Un seul décès par choc septique dans les suites d’un traitement par agents alkylants associé à une atteinte myocardique mucineuse était noté dans l’étude. Dans 2 formes graves et réfractaires aux IgIV, le bortézomib + dexaméthasone entraînait une RCC et une RGC ; le lénalidomide + dexaméthasone une RCP et une RGP. Discussion Les IgIV semblent très efficaces sur l’atteinte cutanée du scléromyxœdème mais ne sont que suspensives, et ne préviennent pas toujours le DNS qui impose réanimation, corticothérapie IV, échanges plasmatiques et rapprochement des cures d’IgIV. Le canal carpien et une histologie « granulome annulaire like » caractérisée par un infiltrat histiocytaire CD68+ semblent lui être associé. La physiopathologie du scléromyxœdème et le rôle pathogène de la gammapathie monoclonale ainsi que de l’infiltrat histiocytaire reste à préciser. Conclusion Malgré une efficacité rapide et constante des IgIV dans le scléromyxœdème, les nouvelles stratégies thérapeutiques employées dans le myélome telles que les imids ou les inhibiteurs du protéasome semblent intéressantes dans les formes du sujet jeune, réfractaires ou compliquées. Leur efficacité doit être confirmée par des études prospectives. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les inhibiteurs de Janus kinases (anti-JAK) sont des thérapies ciblées qui bloquent la signalisation intracellulaire de plusieurs cytokines. Ils sont utilisés dans le traitement de pathologies auto-inflammatoires et dysimmunitaires. Leur principal intérêt réside dans leur voie d'administration : orale et topique. Avec l'augmentation des indications ainsi que le développement de nouvelles molécules, la sécurité d'utilisation de ces thérapies est un élément crucial. L'objectif de cette étude était de comparer, dans une population de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le risque de survenue d'un évènement cardiovasculaire grave (MACE) ou d'un évènement thromboembolique (VTE) chez des patients initiant un anti-JAK par rapport à ceux initiant l'adalimumab, un anti-TNF. Dans cette étude de cohorte exposés/non-exposés, les données provenaient du système national des données de santé (SNDS) français. Le groupe des exposés comportaient les patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde, ayant initié un anti-JAK (tofacitinib et baricitinib) et le groupe des non-exposés ceux ayant initié l'adalimumab entre le 01/07/2017 et le 31/05/2021. Les critères de jugement étaient la survenue de MACE (infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) ou de VTE (embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde). Les hazard ratio pondérés (HRp) ont été estimés par la méthode de pondération par l'inverse du score de propension afin de prendre en compte les facteurs de confusion : âge, sexe, comorbidités dont les antécédents de pathologies cardiovasculaires, les traitements systémiques antérieurs de la polyarthrite rhumatoïde et les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires. Des analyses de sensibilité ont été réalisées : définition élargie des MACE comprenant l'angor et les accidents ischémiques transitoires. Des analyses en sous-groupe ont également été réalisées : selon l'anti-JAK, selon l'âge et les facteurs de risque cardiovasculaire (plus de 50 ans ou plus de 65 ans présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire à savoir hypertension artérielle, diabète, dyslipidémie, tabagisme, obésité ou antécédents d'évènements cardiovasculaires), et selon le sexe. La cohorte incluait 15 835 patients : 8481 dans le groupe des exposés (âge moyen 59,3 ans, femmes 78,3 %) et 7354 dans le groupe des non-exposés (âge moyen 55,3 ans, femmes 71,2 %). Au cours du suivi, 54 et 35 MACE et 75 et 32 VTE sont survenus dans les groupes des exposés et non-exposés. Le risque de MACE pour les exposés par rapport aux non-exposés n'était pas significativement augmenté : HRp 1,0 [IC95 % : 0,7–1,5] (p = 0,99), il en était de même pour le risque de VTE : HRp 1,1 [0,7–1,6] (p = 0,63). Le HRp était non significatif pour les MACE et VTE que ce soit pour le tofacitinib ou le baricitinib par rapport à l'adalimumab. Les résultats étaient similaires pour les analyses de sensibilité et de sous-groupes. Cette étude apporte des éléments rassurants concernant les risques de MACE et VTE qui ne sont pas augmentés significativement chez des patients initiant un anti-JAK par rapport à l'adalimumab, y compris chez les patients âgés de 65 ans et plus présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire. Notre étude est concordante avec les résultats d'ORAL Surveillance, une étude clinique de sécurité, qui montraient une différence non significative du risque de MACE pour le tofacitinib comparé aux anti-TNF, et avec les résultats d'études à partir des bases de données médico-administratives américaines concernant les MACE et les VTE. Cependant d'autres études demeurent nécessaires pour inclure les nouveaux anti-JAK. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les inhibiteurs de Janus kinases (anti-JAK) sont des thérapies ciblées qui bloquent la signalisation intracellulaire de plusieurs cytokines. Ils sont utilisés dans le traitement de pathologies auto-inflammatoires et dysimmunitaires. Leur principal intérêt réside dans leur voie d'administration : orale et topique. Avec l'augmentation des indications ainsi que le développement de nouvelles molécules, la sécurité d'utilisation de ces thérapies ciblées est un élément crucial. L'objectif de cette étude était d'évaluer la sécurité des 3 premiers anti-JAK commercialisés à partir des déclarations de pharmacovigilance internationale. Dans cette étude observationnelle rétrospective, les données de pharmacovigilance provenaient de la base de données de l'Organisation Mondiale de la Santé de déclaration des évènements indésirables (VigiBase, 24 millions de déclarations). Toutes les déclarations comportant les médicaments suspects suivants ont été incluses : ruxolitinib, tofacitinib et baricitinib. Chaque déclaration comporte un/plusieurs évènements indésirables, classés selon la terminologie du Dictionnaire médical des affaires réglementaires MedDRA. Des analyses de disproportionnalité ont été réalisées afin d'estimer l'information component (IC). Un évènement indésirable est considéré comme un signal de sécurité si la borne inférieure de l'intervalle de crédibilité à 95 % (IC025) est positive. Nous avons identifié 126 815 déclarations d'évènements indésirables impliquant un anti-JAK. Les traitements par ruxolitinib, tofacitinib et baricitinib étaient significativement associés avec la survenue d'infections (IC025 1,7 au niveau de la classe thérapeutique, et plus précisément pour les infections virales [herpes et influenza], fongiques et mycobactériennes) ; d'affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif (IC025 1,1) ; d'embolies et de thromboses (IC025 0,4) ; de tumeurs malignes et bénignes (IC025 0,8, et plus précisément les tumeurs malignes cutanées). Le tofacitinib était associé avec la survenue de perforations gastro-intestinales (IC025 1,5). Nous n'avons pas identifié de signal concernant les évènements cardiovasculaires indésirables majeurs. La sous-déclaration des évènements indésirables et l'absence de détail quant aux examens cliniques, biologiques ou d'imagerie ayant permis le diagnostic de l'évènement indésirable constituent les principales limites de cette étude. Un suivi plus long et de nouvelles études observationnelles pourront contribuer à l'amélioration de la connaissance des risques associés au traitement par anti-JAK au sein de différentes populations de patients selon la pathologie sous-jacente et les comorbidités. Nous avons identifié des signaux de sécurité significatifs à partir des données de déclaration internationale des évènements indésirables en lien avec les 3 premiers anti-JAK commercialisés : évènements infectieux, embolies et thromboses, perforations gastro-intestinales et tumeurs malignes cutanées. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Résumé Objectif Les dermohypodermites bactériennes nécrosantes et fasciites nécrosantes (DHBN-FN) sont des infections sévères de la peau et des parties molles associées à une mortalité élevée. Afin de préciser les modalités de prise en charge des DHBN-FN dans les réanimations francophones, nous avons conduit une enquête de pratique sous l’égide de la Société française d’anesthésie et de réanimation. Type d’étude Questionnaire auto-administré rempli en ligne. Méthodes Quatre mille six cent vingt médecins anesthésistes et/ou réanimateurs étaient invités par courrier électronique à remplir un questionnaire en ligne. Résultats Cent soixante-quinze médecins exerçant dans 135 réanimations différentes ont répondu au questionnaire (3,8 %). Parmi les répondants, 42 % déclaraient n’avoir pris en charge que deux patients au maximum atteints de DHBN-FN au cours de l’année précédente, 59 % déclaraient ne pas avoir de référent chirurgical et 72 % n’avaient pas de référent médical. Le délai à l’accès au bloc opératoire était de plus de six heures dans 31 % des cas et non prioritaire dans 13 % des cas. Dix-sept pour cent des répondants déclaraient que l’accès au bloc opératoire ne retardait jamais la prise en charge des patients. Les causes de retard à la prise en charge chirurgicale des patients étaient : retard diagnostique (45 %), retard à la validation de l’indication opératoire (37 %), difficultés d’accès au bloc opératoire (8 %). Enfin, 83 % des répondants estimaient que la création de parcours de soins dédiés pourrait améliorer la prise en charge des patients. Conclusion Cette enquête illustre l’hétérogénéité de prise en charge des DHBN-FN dans un nombre élevé de réanimations francophones et met en évidence l’absence fréquente de structure de prise en charge adaptée, contribuant probablement à retarder la prise en charge opératoire. Un parcours de soin dédié pourrait permettre d’améliorer la prise en charge des DHBN-FN. Objectives Necrotizing fasciitis (NF) are rare and severe soft tissue infections associated with a high mortality rate. In order to assess the management of NF in French-speaking intensive care units (ICUs), we conducted a survey endorsed by the French Society of Anesthesia and Intensive Care (SFAR). Study design Online self-administered survey. Methods A link to an online survey was sent by email to 4620 anesthesiologists and/or intensivists and was available online from January to February 2014. Results One hundred and seventy-five physicians (3.8%) who worked in 135 ICUs filled out the online survey. Among respondents, 42% reported having managed up to two patients with NF during the previous year; 59% and 72% of respondents reported not having a surgical and a medical specialist consultant, respectively. A delayed access to the operating room (OR) of more than 6 hours was reported in 31% of cases and access to the OR was reported not to be routinely considered as a priority in 13% of cases. Only 17% of respondents reported that time to transfer to the OR was never a cause for delayed surgery. The main causes for delayed surgery were: delayed diagnosis (45%), delayed validation of surgical intervention (37%), and difficulty of access to the OR (8%). Finally, 83% of respondents estimated that creating dedicated multidisciplinary teams for managing NFs could lead to improving outcomes. Conclusion This survey illustrates the heterogeneous management of NF in French-speaking ICUs and points out several logistical aspects that should be improved to reduce the time to the first surgical debridement. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le psoriasis (PsO), le rhumatisme psoriasique (PsA) et la spondylarthrite ankylosante (AS) sont associés à un sur-risque de maladie inflammatoire chronique des intestins (MICI). Lors des essais cliniques évaluant l'efficacité des anti-IL17 dans le PsO/PsA/AS, des cas d'aggravation ou des MICI de novo ont été rapportés. Le développement des anti-IL17 dans la prise en charge des MICI a été interrompu pour inefficacité/aggravation. L'objective à été d'estimer le risque de MICI en vie réelle des patients PsO/PsA/AS, initiant un traitement anti-IL17 par rapport à (i) ceux initiant de l'aprémilast et (ii) ceux initiant de l'étanercept (i.e. 2 traitements systémiques inefficaces dans les MICI). L'étude de cohorte exposés/non exposés a été réalisée à partir des données de remboursement et d'hospitalisation du Système national des données de santé (SNDS). Tous les adultes PsO/PsA/AS, nouveaux utilisateurs d'anti-IL17 entre 2016 et 2019 étaient inclus. Les nouveaux utilisateurs d'(i) aprémilast et (ii) étanercept étaient les 2 populations 'non exposés'. La date de point était le 30 septembre 2019. Les patients prévalents MICI sur les 5 ans précédant la date index étaient exclus. Le critère de jugement principal était la survenue d'une MICI (définie par 2 hospitalisations pour MICI ou 1 ALD) évaluée par un modèle Cox pondéré par l'inverse du score de propension (IPTW). Le score de propension incluait l'âge, le sexe, les traitements biologiques et non biologiques déjà reçus, les comorbidités, la réalisation d'au moins une colonoscopie dans les 5 ans précédant la date index. Au total 16 793 nouveaux utilisateurs (NU) d'anti-IL17 (âge moyen 48 ± 13 ans ; 46 % d'hommes) ; 20 556 NU d'aprémilast (53 ± 15 ans ; 53 %) ; et 10 245 NU d'étanercept (46 ± 15 ans ; 44 %) ont été inclus. Les patients sous anti-IL17 avaient reçu plus de biologiques (74 % vs 5 % pour l'aprémilast et 27 % pour l'étanercept). 132 cas de MICI sont survenus au cours du suivi, respectivement : 72 (0,43 %), 11 (0,05 %) et 49 (0,48 %). La majorité des cas survenaient après 6 mois d'exposition (82 %, 55 % et 76 % respectivement). Après ajustement par pondération, le risque de survenue de MICI était significativement plus élevé chez les NU d'anti-IL17 en comparaison au NU d'aprémilast (hazard ratio pondéré 3,8, intervalle de confiance à 95 % 2,1–6,8). Aucune différence n'était observée entre les NU d'anti-IL17 et les NU d'étanercept (0,8, 0,5–1,2). Les patients initiant un anti-IL17 présentaient un sur-risque de développer une MICI par rapport aux patients sous aprémilast. Cependant aucun sur-risque n'était mis en évidence quand ils étaient comparés à l'étanercept. La différence entre les 2 comparateurs s'explique probablement par une sévérité moindre de la pathologie inflammatoire des patients sous aprémilast par rapport à ceux sous étanercept. Ainsi, en tenant compte de la sévérité de la maladie, notre étude n'a pas montré de sur-risque de MICI chez les patients initiant un anti-IL17. Ces résultats nécessitent d'être confirmés par d'autres études à large échelle. [ABSTRACT FROM AUTHOR]