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AIMS: Spatially-organized increases in cytosolic Ca2+ within pancreatic beta cells in the pancreatic islet underlie the stimulation of insulin secretion by high glucose. Recent data have revealed the existence of subpopulations of beta cells including "leaders" which initiate Ca2+ waves. Whether leader cells possess unique molecular features, or localisation, is unknown. MAIN METHODS: High speed confocal Ca2+ imaging was used to identify leader cells and connectivity analysis, running under MATLAB and Python, to identify highly connected "hub" cells. To explore transcriptomic differences between beta cell sub-groups, individual leaders or followers were labelled by photo-activation of the cryptic fluorescent protein PA-mCherry and subjected to single cell RNA sequencing ("Flash-Seq"). KEY FINDINGS: Distinct Ca2+ wave types were identified in individual islets, with leader cells present in 73 % (28 of 38 islets imaged). Scale-free, power law-adherent behaviour was also observed in 29 % of islets, though "hub" cells in these islets did not overlap with leaders. Transcripts differentially expressed (295; padj

Since 2008, cancer became the first cause of death in France, exceeding cardiovascular diseases. The part of occupational cancers is close to 5% of all cancers but may still be widely underestimated. The detection of occupational cancer risk factors remains complicated. Indeed, most occupational risk factors are also present in the general environment. Thus far, 36 substances and 13 activities have been classified as carcinogenic (Group 1) and 37 substances and 6 activities have been classified as probably carcinogenic (Group 2A) by the International Agency for Research on Cancer (IARC). The most common cancer site is the lung, followed by bladder and skin (except melanoma). The most frequently observed occupational exposure was chemicals, building and construction, mining, metal production and coal transformation. Thus far, preventive actions are mandatory in occupational health in France, and are about occupational exposure monitoring, protection of vulnerable populations and reinforced medical supervision. Research must be continued to improve the knowledge on occupational carcinogens, in order to better protect the health of workers.

Resume Les medicaments sont des substances chimiques tres largement utilisees en milieu de soin. Ils echappent a la reglementation europeenne CLP (Classification Labelling Packaging) sur le risque chimique mais doivent pourtant etre pris en compte dans l’evaluation du risque chimique des professionnels. Parmi ces medicaments, les anticancereux font l’objet d’une attention particuliere depuis plusieurs annees, compte tenu de leurs effets potentiels sur la sante. Nos connaissances sur le danger de ces molecules viennent a la fois des etudes menees chez l’animal, chez les patients traites, mais pour lesquels les doses absorbees sont d’un niveau tres largement superieur a celles des professionnels, et des etudes menees chez ces derniers dont certaines sont maintenant anciennes. Outre les effets aigus lies a des niveaux d’exposition importants dans des contextes surtout accidentels actuellement, l’attention des preventeurs est essentiellement tournee vers les effets cancerogenes et reprotoxiques de certaines molecules, les assimilant ainsi a un risque chimique CMR (cancerogene, mutagene ou toxique pour la reproduction). Face a ce danger, il convient de developper l’evaluation des expositions pour mieux caracteriser le risque pour le personnel. La surveillance biologique de l’exposition professionnelle aux medicaments anticancereux developpee depuis quelques annees et les frottis de surface ont permis d’identifier les sources et voies d’exposition a tous les stades de leur manipulation, mais egalement lors de contacts avec les patients traites ou de facon indirecte a partir d’un environnement contamine. Compte tenu de ces elements, des mesures de prevention sont a mettre en œuvre. Outre la mise en place depuis une vingtaine d’annees d’unites de reconstitution centralisee des chimiotherapies, les donnees actuelles de contamination montrent la necessite de reflechir a des mesures de prevention lors des autres phases d’activites exposantes. Des recommandations existent mais restent pour certaines encore imprecises. Cet article fait le point sur les donnees de la litterature actuellement disponibles.

Introduction Le cancer broncho-pulmonaire est le deuxieme cancer le plus frequent chez l’homme, et la premiere cause de mortalite en France. Le principal facteur de risque identifie est le tabac, associe a 8 cas sur 10. Des facteurs professionnels ont egalement ete identifies, et seraient susceptibles d’expliquer 15 % a 30 % des cas. Un depistage par scanner thoracique annuel a ete propose aux Etats-Unis (National Lung Screnning Trial, NLST) selon trois criteres d’inclusion : l’âge (55-74 ans), et le tabagisme (30 paquets-annee ou PA) non sevre (depuis moins de 15 ans). En France, le depistage n’est pas recommande chez les fumeurs par la Haute Autorite de sante (HAS), mais les recommandations emises en 2015 par les societes savantes et labelisees par la HAS et l’INCA preconisent un depistage chez les agents exposes professionnellement. La faisabilite de ces recommandations doit etre evaluee par l’etude LUCSO (LUng Cancer Screnning with low-dose computed tomography in a smokers population exposed to Occupational lung carcinogens). Objectif Decrire une population repondant aux criteres de LUCSO et du NLST dans une cohorte de patients pris en charge au CHU de Bordeaux pour un cancer broncho-pulmonaire. Materiel et methode Tous les patients suivis pour un cancer broncho-pulmonaire dans les services de pneumologie et chirurgie thoracique beneficient d’une enquete medico-socio-professionnelle au lit du malade, secondairement tele-expertisee, par un specialiste des risques professionnels (preventeur et/ou medecin) suivant une methode formalisee. Ont ete decrits les pourcentages de patients repondant aux criteres du NLST et de LUCSO : exposition au moins 10 ans a un cancerogene et tabac ≥ 30 PA, ou co-exposition a deux cancerogenes et tabac ≥ 20 PA, ou co-exposition a trois cancerogenes et tabac ≥ 10 PA, chez les patients âges de 55 a 74 ans. Resultats Parmi les 318 cas expertises, 38 % auraient ete eligibles aux criteres du NLST, et 23 % selon les criteres de LUCSO. Parmi les patients non eligibles, 26 % sont exclus sur criteres d’âge, 48 % sur criteres d’exposition (non expose ou exposition inferieure a 10 ans), et 46 % sur critere tabagique. Plus d’un tiers des patients exclus a ete co-expose a des agents cancerogenes pulmonaires au moins 10 ans. Conclusion Sur l’ensemble des patients suivis pour cancers broncho-pulmonaires au CHU de Bordeaux, 38 % selon le NLST et 23 % selon LUCSO seraient eligibles au depistage. Ces resultats sont a corroborer a des analyses sur une population plus representative de la population generale.

Le milieu hospitalier expose a de nombreux risques professionnels pouvant etre deleteres pour la grossesse. L’objectif de ce travail est de presenter un etat des lieux de la strategie de surveillance des salariees enceintes mise en place depuis 2008 par le Service Sante Travail (SST) du CHU de Bordeaux avec la mise en place, en autre d’une « consultation grossesse » ou d’une cartographie des services et postes a risque pour la grossesse. Methode Point des connaissances sur la grossesse et le travail en milieu de soins. Etude qualitative aupres du personnel de sante au travail. Recueil des informations par entretiens semi-diriges. Etude quantitative aupres des femmes salariees, ayant eu un debut de grossesse entre le 15 fevrier 2017 et 14 fevrier 2018. Recueil des informations par questionnaire renseigne par les femmes en suite de couches. Resultats Etude qualitative : Mise en evidence de pratiques professionnelles heterogenes dans la surveillance des salariees enceintes entre les differentes unites, notamment dans l’organisation de la consultation dediee et l’utilisation d’une cartographie des postes a risque. Etude quantitative : Quatre cent vingt et une femmes enceintes incluses et 252 questionnaires obtenus, 140 femmes ont ete recues en consultation grossesse au cours du 4eme mois de grossesse, dont 72 % travaillaient dans les services cibles, 34 % ont beneficie d’un amenagement de poste. L’âge gestationnel moyen a l’arret etait de 26 ± 8 SA en lien pour 60 % avec leur condition de travail. Aucune information n’a pu etre obtenue concernant les femmes medecins suggerant un non reperage. Conclusion Meme si plus de la moitie des salariees enceintes ont beneficie d’une consultation grossesse, elles sont recues tardivement et la plupart des femmes s’arrete de travailler avant la fin de leur 6eme mois. Plusieurs axes d’amelioration suggeres comme la communication autour des risques pour la grossesse dans les services cibles, la sensibilisation des directions pour aider a la transmission au plus tot de l’information de l’etat de grossesse des salariees, l’harmonisation des pratiques au sein du SST, une reflexion sur les organisations de travail afin d’anticiper les situations a risque, et enfin une reflexion pluridisciplinaire associant l’ensemble des partenaires de l’etablissement dans la perspective de s’orienter vers une logique organisationnelle de conciliation grossesse et travail comme le recommande l’ANACT et la litterature, plutot que de tendre vers une logique individuelle de retrait anticipe. La reference a des recommandations nationales pour le suivi des femmes enceintes faciliterait la mise en place d’une politique de prevention globale dans les etablissements de soins.

Introduction Les lymphomes non hodgkiniens (LNH), les myelomes multiples (MM) et les leucemies lymphoides chroniques (LLC), hemopathies malignes derivees de la lignee lymphoide, sont des maladies frequentes et dont l’incidence est en augmentation. Ces affections sont possiblement en rapport avec une exposition environnementale et/ou professionnelle, avec de nombreux agents etiologiques suspectes. Le programme Rhelypro, soutenu par l’Anses, a pour but le reperage des expositions professionnelles aux cancerogenes consideres comme certains ou probables apres analyse des donnees de la litterature chez tous les patients ayant un diagnostic incident de LNH, MM, LLC, a partir d’un questionnaire specifique mis en place pour ce programme. Methode Il s’agit d’une etude multicentrique incluant 7 centres de consultation de pathologies professionnelles de Creteil, Paris - F.-Widal, Bordeaux, Caen, Lille, Toulouse, de juillet 2017 a avril 2019. Tous les cas incidents de LNH, MM et LLC, ont beneficie d’un questionnaire de reperage elabore collectivement par les equipes de pathologies professionnelles impliquees, et permettant de lister les principales situations d’exposition aux agents cancerogenes probables ou certains du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) pour lesquels un exces de LNH, MM ou LLC a ete rapporte. Un questionnaire professionnel classique etait ensuite utilise, suivie d’une expertise en pathologie professionnelle. L’acceptabilite du questionnaire par les patients, le nombre de sujets faisant l’objet d’une proposition de declaration de maladie professionnelle et l’identification du type de secteurs d’activites et de postes de travail concernes pour chaque nuisance ont ete evalues. Resultats La population d’etude est constituee de 205 patients avec un âge moyen de 60 ans. Les 3 nuisances les plus souvent retenues sont les solvants organiques (hors trichloroethylene, benzene et dichloromethane), le benzene et les pesticides. Des expositions professionnelles ont ete retenues pour 21 % des sujets d’apres l’expertise finale et ont conduit a proposer une demande de reconnaissance de maladie professionnelle. La sensibilite du questionnaire de reperage etait de 92 % et sa specificite de 83 % par rapport au questionnaire de pathologie professionnelle suivi d’expertise. Conclusion Le questionnaire de reperage propose parait avoir des performances (sensibilite, specificite) satisfaisantes, incitant a l’utiliser dans les services d’hematologie en routine pour les cas incidents de LNH. En cas de reponse positive, une expertise complementaire peut etre proposee en pathologie professionnelle dans le cadre du Reseau national de vigilance et de prevention des pathologies professionnelles.

Les tumeurs primitives du systeme nerveux central (SNC) regroupent plus d’une centaine de types histologiques, malins et benins. Une augmentation de l’incidence de ces tumeurs a ete observee, qui ne peut s’expliquer entierement par les progres des moyens diagnostics. Seules les radiations ionisantes et certains syndromes genetiques ont ete associes avec certitude a leur survenue. De nombreuses hypotheses etiologiques ont ete formulees, incluant des facteurs environnementaux et professionnels (pesticides, champs electromagnetiques, composes nitroses, metaux lourds, solvants…). L’analyse menee au sein du RNV3P a porte sur les codes CIM C70, C71, D43, C72, D32, D33, D35.3, D42, D44.4. Il s’agissait de decrire les expositions professionnelles principales de ces patients, avec une attention specifique pour les cas avec une imputabilite aux expositions professionnelles jugee moyenne ou forte. Entre 2001 et 2016, 376 patients atteints de tumeur du SNC ont ete enregistres dans le RNV3P. Pres des 3/4 etaient des hommes (70,5 %), d’âge median 46 ans. Parmi eux, 60 (16,0 %) etaient atteints d’une tumeur benigne, 293 (77,9 %) une tumeur maligne et 23 une tumeur d’evolution imprevisible ou incertaine. Le nombre de cas annuels enregistres dans le reseau etait inferieur a 10 avant 2005, de l’ordre d’une dizaine jusqu’en 2008 et entre 20 a 30 apres 2009. Pour 99 patients (26,3 %), la conclusion de la consultation etait celle d’une pathologie professionnelle. Pour la plupart des patients (77,2 %) une seule nuisance etait rapportee, avec un niveau d’imputation faible. Les 45 patients pour lesquels au moins une nuisance a ete associee a la tumeur avec une imputabilite moyenne (n = 40) ou forte (n = 5) etaient presque exclusivement des hommes (93,5 %), âges en moyenne de 56 ans, tous atteints d’une tumeur du SNC maligne, et d’apres les informations disponibles, de type neuro-epithelial. Concernant les expositions professionnelles, les nuisances les plus frequemment imputees a ces tumeurs etaient les pesticides (n = 15), les rayonnements ionisants (n = 5), les champs electromagnetiques (n = 6), les solvants et diluants (n = 6) et les hydrocarbures et derives (n = 4). Pour les autres patients, la nature des expositions imputees etait diverse. A noter qu’un patient atteint d’une tumeur maligne de l’encephale avait ete expose a des N-methyl-N-nitrosourees, avec un niveau d’imputation forte, et avait beneficie d’une declaration en maladie professionnelle, dans le seul tableau concernant a ce jour les tumeurs du SNC (Tableau RG 85 : glioblastomes dans le cadre des expositions a certains derives nitroses (N-methyl N’nitro N-nitrosoguanidine ; N-ethyl N’nitro N-nitrosoguanidine ; N-methyl N-nitrosouree ; N-ethyl N-nitrosouree).

Summary Objectives Objective acoustic measures used to analyze phonatory dysfunction include shimmer and jitter. These measures are limited in that they do not take into account auditory processing. However, previous studies have indicated that shimmer may be processed differently along the tonotopic axis of the ear and, in particular, may be perceptually and physiologically significant around the third and fourth formants. Methods This study investigated the relationship between shimmer around the first four formants (F1–F4) and in the broadband unfiltered speech waveform for 18 normal speakers from the voice disorders database of KayPENTAX. The voice samples were filtered around each formant with a bandwidth of 400Hz and then shimmer was assessed using five built-in different measures from Praat software. Results Comparisons of means tests revealed that shimmer increases significantly with formant frequency from F1 to F4, for all shimmer measures. Furthermore, for all shimmer measures, shimmer in the unfiltered speech was significantly and more strongly correlated with shimmer around F1 ( r = 0.45–0.61) and F2 ( r = 0.69–0.74), significantly but more weakly correlated with F4 ( r = 0.42–0.47), and not significantly correlated with F3. Conclusions The findings indicate that there are differences in the shimmer found around the different formants and that shimmer information around F3 and F4 is not well captured in standard shimmer measurements based on the broadband unfiltered waveform.

Pancreatic beta-cell dysfunction is central to the pathogenesis of type 2 diabetes and may involve secretory failure through glucolipotoxity. The relative importance of the transcription factors carbohydrate-responsive element binding protein (ChREBP), sterol-responsive element binding protein-1c (SREBP-1c), and upstream stimulatory factor (USF) in the induction of lipogenic genes by glucose remains unclear. By confocal imaging, we show that ChREBP translocates to the nucleus in MIN6 beta cells in response to glucose. Both ChREBP and SREBP-1c were required for the induction of the fatty acid synthase (FAS) promoter by glucose, and chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay revealed that glucose induced the binding of both ChREBP and SREBP-1c to the FAS promoter without affecting USF2 binding. By contrast, ChIP assay revealed that high glucose prompted direct binding of ChREBP, but not SREBP-1c or USF2, to the liver-type pyruvate kinase (L-PK) promoter. This event was indispensable for the induction of the L-PK gene by glucose, as demonstrated by RNA silencing, single-cell promoter analysis, and quantitative real-time PCR. We conclude that ChREBP is a critical regulator of lipogenic genes in the beta cell and may play a role in the development of glucolipotoxicity and beta cell failure through alteration of gene expression in type 2 diabetes.

Changes in 5'-AMP-activated protein kinase (AMPK) activity have recently been implicated in the control of insulin secretion by glucose (da Silva Xavier, G., Leclerc, I., Varadi, A., Tsuboi, T., Moule, S. K., and Rutter, G. A. (2003) Biochem. J. 371, 761-774). Here, we examine the possibility that activation of AMPK may regulate distal steps in insulin secretion, including vesicle movement and fusion with the plasma membrane. Vesicle dynamics were imaged in single pancreatic MIN6 beta-cells expressing lumen-targeted pH-insensitive yellow fluorescent protein, neuropeptide Y.Venus, or monomeric red fluorescent protein by total internal reflection fluorescence and Nipkow disc confocal microscopy. Overexpression of a truncated, constitutively active form of AMPK (AMPKalpha1, 1-312, T172D; AMPK CA), inhibited glucose-stimulated (30 versus 3.0 mM) vesicle movements, and decreased the number of vesicles docked or fusing at the plasma membrane, while having no effect on the kinetics of individual secretory events. Expression of the activated form of AMPK also prevented dispersal of the cortical actin network at high glucose concentrations. Monitored in permeabilized cells, where the effects of AMPK CA on glucose metabolism and ATP synthesis were bypassed, AMPK CA inhibited Ca2+ and ATP-induced insulin secretion, and decreased ATP-dependent vesicle movements. These findings suggest that components of the vesicle transport network, including vesicle-associated motor proteins, may be targets of AMPK in beta-cells, dephosphorylation of which is required for vesicle mobilization at elevated glucose concentrations.

In mammals, the COUP-TF-family consisting of two structurally related proteins, COUP-TFI and COUP-TFII belongs to the orphan member of the steroid/thyroid hormone receptor superfamily. In an attempt to gain insights into the role of COUP-TFII, we examined developmental expression pattern of the mouse COUP-TFII focusing our studies on endoderm-derived tissues, pancreas and liver in particular. Independent lines of transgenic mice expressing Escherichia coli beta-galactosidase driven by the COUP-TFII promoter were generated. Embryonic expression of the beta-gal protein at day 9 of gestation was detected in the notochord, the ventral neural tube and, interestingly, in the gut endoderm, a site where COUP-TFII has not been detected previously. Between 9.5 and 11.5 dpc, beta-gal expression pattern that was established earlier persisted and sections revealed a staining of the common atrial chamber of the heart. At 15.5 dpc, beta-gal activity was found in all endoderm-derived tissues. We found that COUP-TFII mRNA and protein were present in fetal and adult hepatocytes. Finally, COUP-TFII expression was detected in pancreas, as judged by co-expression of the beta-gal in some of the glucagon and PDX1 positive-cells at 12.5 dpc and co-expression with insulin positive-cells at 15.5 dpc. In adult pancreas, COUP-TFII protein was present in the endocrine islet cells.

En 2007, afin de renforcer et d’elargir l’action medicale, le service de sante au travail du CHU de Bordeaux s’est engage dans la pluridisciplinarite avec l’introduction d’une competence en psychologie de la sante au travail. Depuis l’hygiene et securite, l’ergonomie et l’epidemiologie sont venues elargir le champ disciplinaire et d’action de l’equipe, bien avant l’evolution recente des textes reglementaires qui prevoient cette pluridisciplinarite dans la fonction publique hospitaliere. Une posture reflexive constante, assuree avec les medecins sur l’activite de chacun, a permis de formaliser une charte sur la prevention et la gestion des RPS puis une seconde sur les missions de l’equipe pluridisciplinaire. En 2012, a la faveur de l’obtention d’un contrat local d’amelioration des conditions de travail (CLACT) sur la prevention conjointe des troubles musculo-squelettiques et des risques psychosociaux, une methodologie d’intervention en binome ergonome et psychologue en sante au travail a ete eprouvee. Dans le cadre de ce dispositif, l’equipe pluridisciplinaire a beneficie d’une analyse des pratiques animee par l’equipe d’ergonomie des systemes complexes de Bordeaux-institut polytechnique de Bordeaux (INP) au rythme d’environ une seance par bimestre. Ces seances presentaient un double enjeu. Le premier etait de mettre en debat les logiques disciplinaires, a travers les pratiques professionnelles, entre hygiene et securite, ergonomie et psychologie puis de les articuler avec celle de la responsabilite et du pilotage medical. Le second etait de consolider une organisation de travail en equipe permettant la construction d’un veritable collectif de travail pluridisciplinaire pilote par les medecins du travail. Dans ce sens, deux modalites organisationnelles ont ete posees. Tout d’abord, la mise en place de staffs mensuels dans lesquels les intervenants en prevention des risques professionnels (IPRP) et medecins du travail de secteur debattent des demandes et s’entendent sur une conduite a tenir. Puis a ete creee une mission de coordination de l’equipe IPRP assuree par le membre le plus ancien de l’equipe pluridisciplinaire. Enfin, institutionnellement, la mise en place d’une cellule sante travail animee par la Direction des ressources humaines et impliquant les instances representatives du personnel, a permis a la reflexion–action du service de sante au travail de s’inscrire dans un contexte favorable au developpement et a la reussite de cette pluridisciplinarite. Ce travail d’equipe permet au service de sante au travail de mieux repondre a ses missions, par le renforcement de l’expertise medicale et le developpement des actions sur le terrain tant sur le plan individuel que collectif.

Les medicaments sont des molecules chimiques tres largement utilisees en milieu de soin. Leurs voies d’administration sont tres diverses, certaines pouvant entrainer des expositions non negligeables du personnel. Bien qu’echappant a la reglementation du risque chimique au niveau europeen, ces molecules doivent pourtant etre prises en compte dans l’evaluation du risque chimique des professionnels du secteur de la sante. Parmi ces medicaments, les cytostatiques font l’objet d’une attention particuliere depuis plusieurs annees, compte tenu de leurs effets potentiels sur la sante. Nos connaissances sur le danger de ces molecules viennent a la fois des etudes menees chez l’animal, chez les patients traites, mais pour lesquels les doses absorbees sont d’un niveau tres largement superieur a celles des professionnels, et des etudes menees chez le personnel expose dont certaines sont maintenant anciennes. Outre les effets aigus lies a des niveaux d’exposition importants dans des contextes plutot accidentels actuellement, l’attention des preventeurs est essentiellement tournee vers les effets cancerogenes et reprotoxiques de certaines molecules, les assimilant ainsi a un risque chimique CMR. De meme, les developpements recents de nouvelles therapeutiques telles que les anticorps monoclonaux qui sont des molecules egalement preoccupantes font emerger de nouvelles expositions. Face a ce danger, il convient de developper l’evaluation des expositions pour mieux caracteriser le risque pour le personnel. Outre les etudes de poste, la biometrologie des anticancereux developpee depuis quelques annees et les frottis de surface ont permis d’identifier des expositions a tous les stades de manipulation des cytostatiques (reception, preparation, administration, elimination), mais egalement lors de contacts avec les patients traites ou de facon indirecte a partir d’un environnement contamine. Les etudes doivent etre poursuivies pour mieux caracteriser le risque, et pour identifier les phases de travail les plus critiques. Compte tenu de ces elements, des mesures de prevention sont a mettre en œuvre. Outre la mise en place depuis une vingtaine d’annees des unites de reconstitution centralisee des chimiotherapies, les donnees actuelles d’exposition ont montre la necessite de reflechir a des mesures de prevention lors des autres phases d’activite exposantes. Des recommandations existent dans la litterature mais restent pour certaines encore imprecises. Des efforts doivent ete faits afin de proposer des mesures de prevention adaptees et applicables, compte tenu des activites des personnels sur le terrain. Cette presentation est destinee a faire le point sur les donnees de la litterature actuellement disponibles.

Possible changes in glucose tolerance and substrate oxidation after a high-carbohydrate, low-fat diet were studied in seven healthy volunteers. Each subject consumed two experimental diets for 1 week after 1 week on a stabilization diet; diet no. 1 11% fat and 64% carbohydrates, and diet no. 230% fat and 45% carbohydrates. At the end of each experimental week, plasma levels of glucose, insulin, and free fatty acids were measured before and every 30 minutes for 6 hours after a 75-g oral glucose challenge. At the same time, energy expenditure and substrate oxidation were measured by indirect calorimetry. Plasma lipid and lipoprotein levels were measured at the end of one stabilization period and at the end of each diet. Plasma glucose concentrations and areas under the curve of glucose concentrations were identical after the two experimental periods; the means ± standard deviation for the values at 120 minutes were 6.4 ± 0.3 and 6.4 ± 0.6 mmol/L after diets no. 1 and 2, respectively, and areas under the curve were 1,853 ± 115 and 1,862 ± 211 mmol · min/L after diets no. 1 and 2, respectively. Similarly, plasma concentrations of insulin and free fatty acids after glucose ingestion were unaffected by the dietary changes. Energy expenditure increased after glucose administration, and this thermic effect of glucose was identical after the two experimental diets at 4.2% ± 1.4%, and 3.9% ± 1.4% of ingested energy for diets no. 1 and 2, respectively. Substrate oxidation rates were also identical for both the fasted and post-glucose periods after the two diets. Total cholesterol, very-low-density lipoprotein (VLDL), and low-density lipoprotein (LDL) levels showed no significant change between the two diets, but plasma high-density lipoprotein (HDL) concentrations were lower after the high-carbohydrate diet at 1.02 ± 0.10 and 1.15 ± 0.10 mmol/L for diets no. 1 and 2, respectively (P < .05), and triglyceride concentrations were higher after each experimental diet than after the stabilization diet at 1.11 ± 0.04, 1.29 ± 17, and 0.87 ± 0.12 for diets no. 1 and 2 and the stabilization diet, respectively (P < .01). These data do not support the hypothesis of a metabolic adaptation toward increased glucose tolerance and glucose utilization induced by a high-carbohydrate, low-lipid diet in healthy subjects. Furthermore, changes observed in plasma lipoprotein concentrations favor the concept that such a diet may increase the risk for cardiovascular disease.

Sorcine est une proteine liant le Ca 2+ dont la surexpression dans la cellule beta pancreatique previent la translocation nucleaire de ChREBP. Pour explorer la capacite de sorcine a contrer la glucolipotoxicite in vivo, des souris transgeniques mâles surexprimant une (SRI-1) ou dix (SRI-10) copies de sorcine, specifiquement dans la cellule beta, et leurs controles (CTRL), ont ete soumis a un regime gras (60 %MG) a partir de 4 semaines. Des experiences de tolerance au glucose revelent que, malgre un gain de poids similaire, les souris SRI-1 presentent une tolerance au glucose amelioree a 16 semaines (aire sous la courbe (AUC), %CTRL : 82,2 ± 1,2, n = 8, p n = 11, p Grp78/Bip et Chop normalises par la beta-actine, dans les ilots SRI-1 versus CTRL (%CTRL : 29 ± 13, n = 11, p n = 11, p 2+ ] cyt a 3 mM glucose (F420/480, %GFP : 135,1 ± 2,0, n = 23, p 2+ en reponse a 20 mM glucose ou 20 mM KCl (AUC, %GFP : 166,6 ± 2,5 ou 176,7 ± 2,2, n = 23, p 2+ ] i observee et a une reduction concomitante du stress du RE, prevenant ainsi l’apoptose et preservant la masse et la fonction des cellules beta au cours d’un fardeau metabolique prolonge.

Introduction ChREBP (Carbohydrate responsive element-binding protein) est un facteur de transcription qui transmet le signal glucose dans le foie et la cellule beta pancreatique. Le glucose stimule la translocation nucleaire de ChREBP ainsi que son activite transcriptionnelle par un mecanisme moleculaire encore mal defini, du moins dans la cellule beta pancreatique. Materiels et methodes Nous avons identifie sorcin interagissant avec ChREBP lors d’un crible double hybride. Sorcin est une petite proteine de 22 kDa appartenant a la famille des “penta EF hand” qui change de conformation suite a la liaison avec le calcium. Cette interaction entre ChREBP et sorcin fut confirmee par des experiences de co-immunoprecipitation, d’immunohistochimie et d’imagerie en temps reel sur cellules isolees. Resultats A faible concentration de glucose, ChREBP est principalement cytosolique. Suite a la stimulation par le glucose, ChREBP-GFP transloque dans le noyau en environ 5-7 mn. L’influx de calcium est necessaire pour ce processus, puisque la chelation avec EGTA ou l’inhibition pharmacologique par le diazoxide ou la nifedipine bloquent les effets du glucose. De plus, la mobilisation du calcium intracellulaire par l’ajout d’ATP extracellulaire est suffisante pour provoquer la translocation nucleaire de ChREBP. Lorsque l’expression de sorcin est supprimee par interference ARN, ChREBP est principalement nucleaire et lie le promoteur de la pyruvate kinase de type L de facon constitutive, quelque soit la concentration de glucose. Au contraire, la surexpression de sorcin maintient ChREBP dans le cytosol. Finalement, la suppression de sorcin par interference ARN inhibe l’augmentation du calcium intracellulaire suite a l’addition d’ATP et inhibe la secretion d’insuline induite par le glucose. Conclusion Sorcin sequestre ChREBP dans le cytosol a faible glucose. Suite a l’augmentation du calcium intracellulaire induite par le glucose, sorcin libere ChREBP qui peut donc transloquer dans le noyau. Sorcin est necessaire pour le maintien des stores de calcium intracellulaire et joue un role dans la secretion d’insuline.