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Introduction Les maladies auto-immunes et inflammatoires (MAI) sont associees a un sur-risque de survenue de neoplasies myeloproliferatives (NMP) [1] . Chez les patients presentant un syndrome myelodysplasique (SMD) ou une leucemie myelomonocytaire chronique (LMMC), les mutations des regulateurs epigenetiques TET2 et IDH1/2 etaient significativement plus frequentes chez les patients porteurs de MAI comparativement a une cohorte temoin de patients SMD/LMMC sans MAI [2] . Dans le contexte des NMP, le phenotype des MAI associees et leur statut mutationnel ont ete peu decrits. Les objectifs de notre etude etaient de decrire les caracteristiques cliniques et genetiques des patients presentant une NMP avec une MAI et d’evaluer leur impact pronostique. Patients et Methodes Dans notre centre, 1541 patients ont ete diagnostiques d’une NMP selon les criteres OMS, entre janvier 2011 et janvier 2021. Des analyses moleculaires par sequencage haut debit (NGS) ciblant un panel de 36 genes mutes dans les NMP ont ete realisees pour 998 d’entre eux, au diagnostic ou durant le suivi. Tous les cas de MAI ont ete revus par un interniste et les diagnostics evalues selon les criteres internationaux correspondants. Les diagnostics de MAI post-interferon ont ete exclues. Resultats Notre cohorte comprenait 522 (34 %) polyglobulie de Vaquez (PV), 709 (46 %) thrombocytemie essentielle (TE) et 229 (15 %) myelofibrose primitive (MFP). Cent (6.6 %) patients presentaient une MAI associee et les 1441 patients restants ont constitue notre population temoin. L’âge median de nos patients dans la cohorte globale etait de 54 ans [IQR 40.4–63.2] et il y avait une predominance de femmes dans le groupe avec MAI associee (66 (66 %) versus 769 (53 %), p = 0.019). Il n’y avait pas de difference significative entre les 2 groupes concernant les sous-types de NMP, les mutations « driver » (JAK2, MPL et CALR) ou encore l’hemogramme au diagnostic des NMP. L’incidence d’episodes thrombotiques ou hemorragiques etait aussi similaire dans les 2 groupes (44 (44 %) versus 564 (39 %), p = 0.356). Le diagnostic de MAI etait anterieur a celui de NMP dans 34 % des cas, concomitant dans 12 % et ulterieur dans 31 %. Sur les 100 MAI, 45 etait des maladies auto-immunes specifiques d’organe, principalement des thyroidites auto-immunes, 13 rhumatismes inflammatoires chroniques, 9 connectivites, 8 dermatoses inflammatoires, 7 vascularites et 18 inclasses. Au total, 70 % des maladies auto-immunes remplissaient leurs criteres de classification. Parmi les patients ayant beneficie d’une analyse moleculaire, 62 % avaient une mutation additionnelle a la mutation « driver ». Les mutations de TET2 etaient plus frequemment retrouvees chez les patients avec une MAI associee (24 (34 %) versus 205 (22 %), OR = 1.84 95 %CI [1.08–3.07], p = 0.028), mais elle n’etait pas associee a un sous-type de MAI particulier. Il existait une tendance a une surrepresentation des mutations IDH1/2 dans le groupe MAI (4 (6 %) versus 27 (3 %), OR = 2.02 95 %CI[0.74–5.51], p = 0.27), bien que non statistiquement significatif. Nous n’avons pas retrouve d’autres mutations de facteurs epigenetiques, de transcription, d’epissage ou de mutation a haut risque moleculaire, associees preferentiellement au groupe NMP avec MAI associee. Apres un suivi median de 8.3 ans dans la cohorte globale, la presence d’une MAI n’avait pas d’impact defavorable sur la survie globale (p = 0.82), ni sur la survenue de myelofibrose secondaire (p = 0.98), ou la survenue de transformation en SMD/LAM (p = 0.53). Conclusion Au sein de cette large cohorte retrospective de NMP decrite sur le plan clinique et moleculaire, la prevalence de MAI est de 6.6 %, similaire a celle de la population generale. Une sur-prevalence de la mutation de TET2 a ete mise en evidence dans le groupe de patients presentant une MAI associee. Nos resultats suggerent une susceptibilite genetique commune, secondaire a la mutation de regulateur epigenetique comme TET2, potentiellement responsable des phenotypes inflammatoire et hematologique.

Context: Systemic inflammatory and auto-immune diseases (SIAD) are observed in 25% of patients with MDS or CMML, who harbor a high frequency of mutations in TET2, IDH1/2 and SRSF2 as we previously reported (Zhao et al, Leukemia 2021). Recently, the identification of mutations in UBA1 in patients with autoinflammatory disorders, some of whom have dysplastic bone marrow, defined novel disease called VEXAS syndrome (Beck et al, NEJM 2020). Objective: To explore the prevalence of UBA1 mutations in our initial cohort of MDS/CMML patients with SIAD (n=85) (Zhao et al, Leukemia 2021). Design and Patients: All male patients for whom material was available (n=33) were analyzed for the presence of UBA1 mutations. Primary Outcome: UBA1 mutations screening with Sanger sequencing. Results: Four out of 33 (12%) patients had UBA1 mutations. All of them had MDS without excess of blasts. Cytomorphologic review of bone marrow smears showed numerous vacuoles in precursors in all 4 cases. Karyotype was normal in 3/4 patients, and one patient had deletion 9q. One patient also had somatic mutations in DNMT3A (VAF 11%) and TP53 (VAF 2%), and another patient had a mutation of TET2 (VAF 18%). Three patients in our MDS/CMML SIAD cohort had relapsing polychondritis, and 2 of them had UBA1 mutations, while 6 patients from our initial SIAD cohort had a diagnosis of Sweet syndrome, including 2 with UBA1 mutations. Three out of 4mut patients had steroid refractory SIAD and were heavily treated with other immunosuppressive therapies including methotrexate, azathioprine or cytokine targeting agents. At last follow-up, none of the 4 patients with UBA1 mutations had MDS progression, and one of them had died from a stroke, 2.4 years after MDS diagnosis. Conclusions: Our retrospective study represents the first assessment of VEXAS syndrome among patients with myeloid malignancies associated with SIAD. The low prevalence of UBA1 mutations in our cohort suggests that other pathological mechanisms may drive inflammation in the large majority of MDS/CMML patients with associated SIAD, likely in relation with mutations in epigenetic regulators TET2/IDH and SRSF2 as we previously proposed.