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Acromegaly is a chronic disease due to growth hormone (GH) and insulin-like growth factor 1 (IGF-1) excess. It is associated with various systemic complications including cardiovascular disease. Arterial hypertension occurs in about 20% to 30% of patients. Its pathogenesis is mainly related to the increase in plasma volume secondary to a sodium retaining actions of GH and IGF-1 in the kidney, but abnormalities in vessel architecture and reactivity participate. Left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunctions were frequently reported in echo-based studies and are mostly mild and without clinical consequences. Recent cardiac MRI studies described a much lower frequency of myocardial hypertrophy than echo-based assessments. Progression to systolic dysfunction with congestive heart failure is nowadays very rare. Risk of coronary heart disease and of clinically significant arrythmias does not seem to be increased. Acromegaly-related cardiac valve abnormalities may be related to fibrotic changes and seem to persist after effective treatment of acromegaly. Advances in acromegaly treatment over the last decades significantly diminished the cardiovascular burden of the disease, with the cardiovascular disease anymore being the leading cause of death.

Objectif Hormis les mutations de GNAS, la pathogenie moleculaire des adenomes hypophysaires somatotropes est mal connue. Recemment, nous avons decrit, chez des patients acromegales presentant une reponse paradoxale de la GH (Growth Hormone) a la charge orale en glucose, un sous-groupe d’adenomes, sans mutation de GNAS, ayant une expression hypophysaire ectopique du recepteur du GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide). L’objectif de ce travail a ete d’analyser le couplage fonctionnel du GIPR hypophysaire a la secretion de la GH. Methodes Nous avons etudie, par transfection transitoire, l’impact de la surexpression du GIPR humain dans les lignees cellulaires somatotropes GH3 et GC. L’immunofluorescence nous a permis de verifier la surexpression du GIPR; l’activation de la voie de l’AMPc ainsi que la secretion de GH ont ete mesurees apres stimulation des cellules par le GIP. Resultats Nous avons montre que l’expression endogene du GIPR, dans ces deux modeles cellulaires, ne permet pas l’activation de la voie de l’AMPc aux concentrations physiologiques de GIP. En revanche, la surexpression du GIPR augmente la sensibilite des cellules au ligand. En effet, le GIP induit la production d’AMPc a des concentrations inferieures de deux logs decimaux dans les cellules transfectees par rapport aux cellules controles. De plus, a stimulation equivalente, elles secretent davantage de GH (8,143 vs 4,555 ng/L/10 000 cellules, p = 0,0079). Discussion Le GIPR, surexprime dans des cellules somatotropes, est fonctionnellement couple a la voie de l’AMPc et sa stimulation augmente la secretion de GH.

Objectif Les mecanismes moleculaires de l’envahissement des sinus caverneux par les adenomes hypophysaires sont mal connus. Recemment, en comparant les profils d’expression genique des portions intrasellaires et de celles envahissant le sinus caverneux d’adenomes hypophysaires, nous avons decrit la signature moleculaire du comportement invasif. L’objectif de notre projet est d’examiner in vivo, en tenant compte de l’importance du microenvironnement tumoral, l’implication de certains genes dans l’acquisition du phenotype invasif. Dans ce but, nous avons concu un modele orthotopique de tumeurs hypophysaires somatotropes chez le rat. Methodes Nous avons elabore un protocole original de chirurgie stereotaxique d’injection dans les lobes hypophysaires lateraux de rates. Des rates de souches Wistar Wi et Wistar Han ont recu 20 000 cellules somatotropes GC (groupes traites; n = 3/souche) ou du vehicule (groupes controles; Wistar Wi, n = 3, Wistar Han, n = 2). Apres la stereotaxie, nous avons suivi les rates pendant 20 semaines (poids, taille, IGF1, IRM). Resultats Aucune tumeur n’est apparue dans les groupes controles, alors que chez 50 % des rates injectees avec les cellules GC, de volumineuses tumeurs hypophysaires invasives se sont developpees rapidement (6–10 semaines) et se sont manifestees cliniquement par une insuffisance corticotrope aigue. Malgre une croissance tumorale rapide, aucun acromegalogigantisme n’a ete observe. Discussion Nous demontrons la faisabilite d’un modele d’adenomes hypophysaires invasifs chez le rat par injections stereotaxiques de cellules somatotropes dans les lobes hypophysaires. La cinetique de la croissance tumorale sera prochainement evaluee sur un plus grand nombre d’animaux par des IRM 7 Tesla (MIRCen, CEA) toutes les 3 semaines.

Introduction/objectif L’hyperparathyroidie est une manifestation tres frequente dans le cadre de l’hypophosphatemie liee a l’X (XLH). Bien que le mecanisme patho-physiologique ne soit pas bien connu, on suppose que la supplementation en phosphate peut stimuler la secretion de l’hormone parathyroidienne (PTH). Un niveau eleve de FGF23, caracteristique d’XLH, favorise la synthese de PTH et contribue ainsi au developpement de l’hyperparathyroidie. Nous avons etudie l’effet du traitement anti-FGF23 par burosumab sur l’hyperparathyroidie chez les enfants atteints d’XLH. Materiels/methodes 62 enfants atteints d’XLH (40 filles/22 garcons ; 9,1 ± 3,6 ans) traites par burosumab. Les parametres comme le phosphore/calcium sanguins, TmP/eGFR, ALP, 1,25(OH)2D, PTH ont ete controles au debut (M0) et apres 3-6-12-18 mois de traitement (M3-M6-M12-M18). Le diagnostic d’hyperparathyroidie a ete retenu si les taux de PTH etaient superieurs a la limite superieure de la norme (n : 18,5-88 ng/l). Resultats Avant traitement par burosumab, 11 patients (21,5 %) avaient une hyperparathyroidie secondaire. Ils presentaient des taux eleves de PTH (88 ± 39 ng/l) et des taux normaux de calcium sanguin (2,44 ± 0,17 mmol/l). Les enfants atteints d’hyperparathyroidie etaient plus âges que ceux sans hyperparathyroidie (12,0 ± 3,6 vs 8,5 ± 3,3 ans, p = 0,002) et ont recu des supplements de phosphore pendant plus longtemps (10,7 ± 3,9 vs 6,2 ± 3,3 ans, p = 0,000). Sous burosumab les taux de PTH ont diminue chez les enfants atteints d’hyperparathyroidie (M0-M3-M6-M12-M18 : PTH 88 ± 39-76 ± 24-71 ± 16-84 ± 27-75 ± 12 ng/l, p = 0,7). Aucun patient n’a developpe d’hypercalcemie. Conclusion Nos resultats suggerent que le traitement anti-FGF23 semble limiter, voire controler, l’hyperparathyroidie chez les enfants atteints de XLH. Neanmoins, un suivi plus long est indispensable afin de mieux comprendre ce phenomene.

Contexte L’envahissement des sinus caverneux par les tumeurs hypophysaires compromet la guerison par le traitement chirurgical. Les approches pharmacologiques sont peu efficaces sur les portions intracaverneuses des tumeurs, des therapies ciblees seraient utiles. Cependant, les mecanismes de l’envahissement des sinus caverneux ne sont pas connus. Notre objectif est d’identifier les acteurs moleculaires responsables de l’invasion du sinus caverneux par les tumeurs hypophysaires gonadotropes. Methodes Nous avons compare par RNA-seq les profils d’expressions geniques des portions non-invasives (intra-sellaires) et des portions envahissant le sinus caverneux de 19 tumeurs hypophysaires, dont 14 tumeurs gonadotropes. Nous avons analyse l’impact d’un gene candidat sur l’invasion et la migration cellulaire par Transwell Assay en inhibant son activite dans des lignees hypophysaires GH3 et LβT2. Resultats Nous avons identifie dans les portions invasives des tumeurs gonadotropes 159 genes surexprimes et 11 genes sous-exprimes. Nous avons notamment observe une surexpression d’un gene candidat qui represente une cible therapeutique interessante, puisque ses inhibiteurs pharmacologiques sont deja utilises chez l’Homme. L’inhibition de son activite dans des lignees GH3 et LβT2 a pour consequence une diminution de la migration (p = 0,0204 et p = 0,0281, respectivement) et de l’invasion cellulaire (p = 0,0038 et p = 0,0992, respectivement). Conclusion Grace a une collection tissulaire unique, nous avons decrit une signature moleculaire associee a l’envahissement du sinus caverneux et identifie un gene candidat qui ouvre de nouvelles perspectives therapeutiques. Les etudes in vitro seront completees par l’injection stereotaxique de cellules transgeniques dans des hypophyses de rats afin d’etudier l’impact fonctionnel du gene candidat in vivo.

Introduction Calcific aortic valve stenosis (CAVS) is a serious clinical problem. The strongest predictor of CAVS progression is the amount of calcium in the aortic valve. The pathogenesis of CAVS is largely consistent with the pathogenesis of atherosclerosis; however, about 50% of patients with CAVS do not exhibit significant atherosclerosis. Cardiovascular calcification is currently considered an actively regulated process, in which the important role is attributed to the RANKL/RANK/OPG (receptor activator of nuclear factor κB ligand/RANK/osteoprotegerin) axis. We measured OPG levels in the tissue of calcified, stenotic aortic valves in relation to the presence or absence of coronary artery disease (CAD). Materials and methods Aortic valve samples were collected from 105 patients with calcified, mainly severe aortic stenosis, who were divided into two groups according to the presence of CAD. In Group A ( n = 44), there were normal coronary artery findings, while in Group B ( n = 61), there was angiographically demonstrated > 50% stenosis of at least one coronary artery. The control Group C ( n = 21) consisted of patients without aortic stenosis and with normal angiographic findings on coronary arteries. Results The highest tissue concentrations of OPG [median (pmol/L), 25th–75th percentile] were found in Group A [6.95, 3.96–18.37], which was significantly different compared to the other two groups ( P = .026 and .001, respectively). The levels of OPG in Group B [4.15, 2.47–9.16] and in Group C [2.25, 1.01–5.08] did not differ significantly ( P = .078); however, the lowest concentrations of OPG were found in Group C. Neither age nor gender in our study had effect on tissue levels of OPG ( P = .994 for gender; P = .848 for age). Conclusion Calcified and narrowed aortic valves, compared to the normal valves, were accompanied by a change in tissue concentrations of OPG, which is, in addition, dependent on the presence or absence of CAD. The highest tissue concentrations of OPG in our work were found in patients with significant aortic stenosis without concomitant CAD.

Primary hyperparathyroidism (PHPT) is one of the most common endocrine disorders in the general population but is rarely diagnosed during pregnancy. Symptoms of gestational PHPT may be unrecognized, or masked by physiological changes in calcium homeostasis associated with pregnancy. Gestational PHPT may have severe consequences for both mother and fetus. However, nowadays, gestational PHPT is usually diagnosed in earlier stages and milder forms, with low complication rates. Treatment should be individually tailored according to gestational age, the severity of hypercalcemia, and the risk-benefit balance. The conservative approach is preferred in mild forms, whereas surgery, usually performed during the second trimester, is reserved for symptomatic hypercalcemic PHPT. Given the young age of the patients, genetic causes should be considered.

The ten previous years in terms of acromegaly treatment were essentially characterized by the experience accumulated with new formulations of somatostatin analogues or new drugs such GH-receptor antagonists recently available. Surgery remains the first-line treatment and its results did not change despite the generalization of endoscopy, which mainly seems to decrease local side-effects. The setting of radiotherapy was essentially modified by the increasing use of gamma-knife or stereotactic radiotherapy; however, their results are essentially the same as the classic fractionated, conventional radiotherapy and nobody knows if it will decrease the side-effects of this therapeutic modality. Nevertheless, thanks to a multistep therapeutic strategy, combining the different therapeutic modalities, it has become very rare for acromegaly not to be controlled in a patient.

La physiopathologie des adenomes somatotropes est encore mal connue. Les anomalies cytogenetiques peuvent representer des mecanismes alternatifs de la tumorigenese dans les adenomes somatotropes non-mutes pour GNAS. Nous avons realise une analyse pangenomique haute resolution par CGH-array de 43 adenomes hypophysaires provenant de patients atteints de gigantisme ou d’acromegalie. Nous avons identifie deux groupes de tumeurs en fonction de leur instabilite genomique : les tumeurs a faible alteration du nombre de copies (

Background GIP-dependent Cushing's syndrome is caused by ectopic expression of glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) in cortisol-producing adrenal adenomas or in bilateral macronodular adrenal hyperplasias. Molecular mechanisms leading to ectopic GIPR expression in adrenal tissue are not known. Methods We performed molecular analyses on 14 adrenal samples obtained from 12 patients with overt GIP-dependent Cushing's syndrome and from one patient with GIP-dependent aldosteronism. Results Nascent RNA FISH showed that GIPR expression in all adenoma and hyperplasia samples occurred through transcriptional activation of a single allele of the GIPR gene. While no abnormality was detected in proximal GIPR promoter methylation, we identified by CGH-array somatic duplications in chromosome region 19q13.32 containing the GIPR locus in the adrenocortical lesions derived from 3 patients. In 2 adenoma samples, the duplicated 19q13.32 region was rearranged with other chromosome regions, whereas a single tissue sample with hyperplasia had 19q duplication only. These duplications were further confirmed by DNA FISH. Among the 5 genes encompassed in the smallest region of overlap, only GIPR was over expressed. We demonstrated in vitro that juxtaposition with cis-acting regulatory sequences such as glucocorticoid response elements in the newly identified genomic environment drives abnormal expression of the translocated GIPR allele in HEK293 T and H295R cells. Conclusion Altogether, our results provide insight into the molecular pathogenesis of GIP-dependent Cushing's syndrome, occurring through monoallelic transcriptional activation of GIPR driven in some adrenal lesions by structural variations.

Une mutation activatrice de GPR101, p.E308D, a ete recemment decrite dans une cohorte internationale de 248 patients presentant une acromegalie sporadique. Parmi les 11 (4,4 %) patients ayant une mutation somatique, 3 (1,2 %) patients avaient egalement une mutation germinale. Ces mutations n’ont pas ete recherchees chez les patients ayant d’autres types histologiques d’adenome hypophysaire. L’objectif de ce travail etait d’etudier la prevalence des mutations germinales de GPR101 dans une cohorte de patients non selectionnes, avec un adenome hypophysaire sporadique, suivis au CHU de Bicetre. L’ADN genomique de 776 patients, dont 263 avec une acromegalie, 256 avec un prolactinome, 165 avec un adenome non fonctionnel, 68 avec un adenome corticotrope, 14 avec un adenome thyreotrope et 10 avec un adenome non determine, a ete sequence pour GPR101 et AIP. La mutation p.E308D de GPR101 a ete retrouvee chez 3 patients acromegales (1,1 %, p = 0,0348 versus la population generale), 2 patients avec un adenome corticotrope (2,9 %, p = 0,0005 versus la population generale) et un patient avec un adenome non fonctionnel (0,6 %, NS). Nous avons identifie des variants rares de GPR101, non decrits dans la base de donnees ExAC, chez un patient acromegale (p.D366E) et deux patients avec un prolactinome (p.T325I et p.P432S). Aucun patient n’est mute a la fois pour GPR101 et AIP. En conclusion, la mutation germinale p.E308D et les variants rares de GPR101 sont non seulement retrouves chez une minorite des patients acromegales, mais egalement chez un petit nombre de patients avec d’autres types histologiques d’adenome hypophysaire, suggerant un role de GPR101 dans la tumorigenese hypophysaire.

Contexte Le risque d’insuffisance surrenale chez les femmes atteintes d’un deficit en 21-hydroxylase non classique (D21OH-NC) est inconnu. L’indication d’un traitement substitutif reste controversee. Objectif Evaluer la fonction glucocorticoide et mineralocorticoide de la surrenale des femmes avec un D21OH-NC. Protocole Etude prospective controlee chez 20 patientes avec un D21OH-NC avec mutations bi-alleliques de CYP21A2 et une 17-hydroxyprogesterone plasmatique sous Synacthene > 10 ng/mL, et chez 20 femmes volontaires saines appariees. Etude des reponses a l’hypoglycemie insulinique et a la depletion sodee (furosemide et un regime pauvre en sel). PHRC AOR11-111, ClinicalTrials.gov Id: NCT01862380 . Resultats Les resultats des 13 premieres patientes et 7 volontaires saines sont presentees ici : – le pic de cortisolemie sous hypoglycemie insulinique etait significativement plus bas chez les patientes que chez les femmes controles : 18,0 μg/dL (14,2–22,8) vs 23,2 μg/dL (18,4–28,7), p = 0,0022. Un pic de cortisolemie ≥ 18 μg/dL etait obtenu chez tous les controles et seulement chez 50 % de patientes D21OH-NC ; – apres 15 heures de depletion sodee, l’aldosterone plasmatique etait comparable entre les deux groupes mais la renine active etait plus elevee chez les D21OH-NC que chez les femmes saines : 99 mUI/L (52–146) vs 42 mUI/L (24–62), p = 0,0152. Les resultats de l’ensemble des patients seront detailles lors du congres. Conclusion Un sous groupe de femmes avec un D21OH-NC a une reserve glucocorticoide et mineralocorticoide de la surrenale diminuee. La signification clinique de ce deficit partiel et inconstant n’est pas etablie. Mais par precaution, un traitement substitutif dans les situations de stress aigu pourrait etre propose.

Contexte Le traitement conventionnel de l’hypoparathyroidie par supplementation orale en calcium et derives actifs de la vitamine D ne permet pas toujours de maintenir une calcemie acceptable, s’accompagne frequemment d’une hypercalciurie et expose au risque de nephrocalcinose et de precipitation ectopique de phosphate de calcium. La substitution par PTH recombinante (PTHr) – plus physiologique – n’est pas habituellement utilisee, alors que l’hormone est disponible en France pour le traitement de l’osteoporose. Objectif Evaluer l’efficacite et la tolerance de la PTHr dans l’hypoparathyroidie severe. Patients Neuf patients âges de 46 ans (23–70 ans, 7F/2H) presentant une hypoparathyroidie congenitale ( n = 3) ou acquise ( n = 6) difficile a controler par le traitement conventionnel (sejours repetes en reanimation pour hypocalcemie severe, malabsorption, troubles psychiatriques) ont recu un traitement sous-cutane biquotidien par la PTHr. Resultats Avant l’instauration de la PTHr, sous 2000 mg (1000–3000) de calcium et 1,75 μg (1,50–3,00) d’alfacalcidol par jour, la mediane de calcemie etait 1,86 mmol/L (1,55–2,01) et de calciurie 2,95 mmol/24 h (1,30–10,0). Sous PTHr, malgre l’arret d’alfacalcidol et de supplementation orale en calcium, la calcemie augmentait de 20 % pour une mediane a 2,17 mmol/L (1,97–2,29, p p Conclusion La PTHr est une alternative therapeutique efficace pour le traitement de l’hypoparathyroidie non controlee par le traitement conventionnel.