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Thiopurines are drugs widely used for the treatment of autoimmune conditions, inflammatory bowel disease or acute lymphoblastic leukemia. Determination of thiopurine methyltransferase activity (TPMT), a major determinant of thiopurines toxicity, has been suggested before implementing thiopurine treatment. An ultraperformance liquid chromatography (UPLC) method was developed and validated for the quantification of TPMT enzyme activity based on the conversion of 6-mercaptopurine (6-MP) to 6-methylmercaptopurine (6-MMP) using S-adenosyl-L-methionine (SAM) as methyl donor in red blood cell lysates (RBC). This method was improved from a previous laborious high performance liquid chromatography (HPLC) method, using a lower volume of injection and with a shorter runtime. After incubation and protein precipitation 6-MMP was separated on a HSS-T3 (2.1 × 50 mm, 1.8 μm) column and monitored by UV detection (290 nm). A change on the organic solvent used to dissolve 6-MP resulted in a reduction of interference by endogenous or non-enzymatic methylated 6-MMP. A full validation of the 6-MMP assay was performed according to the FDA and EMA guidelines. The method was linear from 0.125 to 2 nmol/mL, with acceptable values of accuracy and precision. The method was applied in 106 patients treated with thiopurines whose TPMT activity was previously quantified by HPLC. Evaluation through Bland-Altman plot showed that TPMT activities were in agreement between both methods.

Introduction L’efficacite cerebrale des associations platine/pemetrexed et carboplatine/paclitaxel/bevacizumab est connue. Le but de notre etude etait d’evaluer l’efficacite et la tolerance cerebrale de l’association platine/pemetrexed/bevacizumab (PPB), chez des patients presentant un CBNPC non epidermoide avec metastases cerebrales (MC). Methodes Cette etude retrospective, multicentrique, a inclus des patients presentant un CBNPC non epidermoide avec MC mesurables (evaluees par scanner ou par IRM) ayant recu au moins deux cycles de chimiotherapie par PPB, suivis d’une eventuelle maintenance (simple ou double). L’objectif principal etait le taux de reponse cerebrale selon les criteres RECIST 1.1 determine apres relecture par l’un des auteurs (SD). Les objectifs secondaires etaient le taux de reponse cerebrale selon l’investigateur, le taux de reponse globale (cerebrale + extra-cerebrale), la survie sans progression (SSP) cerebrale et globale, la survie globale (SG) et le profil de tolerance. Resultats Entre janvier 2010 et janvier 2018, 58 patients ont ete inclus : 53 % d’hommes, de performans status 0 a 1, d’âge median de 59 ans ; 25,5 % presentaient une mutation KRAS, 7,8 % une mutation de l’EGFR et 3,9 % un rearrangement ALK ; 36,2 % presentaient une symptomatologie neurologique. Le diametre median des MC etait de 12 millimetres et 79,4 % des patients n’avaient pas beneficie d’un traitement local prealable. Il s’agissait d’un traitement de premiere ligne chez 82,8 % des patients. Le nombre median de cycles d’induction etait de 4 [4–4] ; 49 patients (84,5 %) ont beneficie d’un traitement de maintenance (nombre median de cycles de maintenance de 6 [3–13]). Le suivi median etait de 428 jours [212–789]. Le taux de reponse cerebrale a l’association PPB etait de 79,3 % selon l’investigateur (58 patients) et de 68,3 % apres relecture (41 patients). Le taux de reponse global etait de 78,9 %. Les SSP cerebrale et globale etaient respectivement de 10,4 mois [8,5–15,0], et de 10,1 mois [7,4–11,9]. La SG etait de 18 mois [14,9–40,8]. Au moins une toxicite de grade 3 et 4 a ete identifiee chez respectivement 33 % et 24,5 % des patients. Une hemorragie intracrânienne, de grade 1, a ete identifiee. Conclusion Chez des patients presentant un CBNPC non epidermoide avec MC, dont un tiers etaient symptomatique sur le plan neurologique, l’association platine/pemetrexed/bevacizumab permet d’observer un taux de reponse cerebrale de 68,3 %, associe a un profil favorable de tolerance.

Introduction Le cancer bronchopulmonaire (CBP) represente en France un des cancers les plus frequents et il est associe a un mauvais pronostic, pouvant etre influence par les delais de prise en charge. L’objectif de cette etude etait d’evaluer les delais de prise en charge diagnostique et therapeutique des patients suivis au sein du service de pneumologie et d’oncologie thoracique du CHU de Caen. Methodes Il s’agissait d’une etude prospective, monocentrique et observationnelle, portant sur l’ensemble des patients pris en charge pour un CBP de juin 2017 a janvier 2018. L’objectif principal etait l’evaluation du delai global (DG) entre la date de la premiere imagerie realisee anormale (quel que soit son lieu de realisation) et la date de mise en traitement (quel qu’il soit). Les objectifs secondaires etaient l’evaluation du Delai d’acces au diagnostic (DD) : entre la date de la premiere imagerie anormale realisee et la date du diagnostic et l’evaluation du delai d’acces au traitement (DT) : entre la date du diagnostic et la date de mise en traitement. Les delais etaient rendus sous la forme de medianes et etaient compares entre eux par un test non parametrique univarie de Mann–Whitney. Resultats Cent vingt-sept patients ont ete inclus, 53,2 % ont debute leur prise en charge en hospitalisation conventionnelle. Le DG etait de 55,5 jours. Les variables allongeant le DG de facon significative etaient la localisation tumorale peripherique, la necessite de realisation d’un Pet-Scanner, d’une ponction sous scanner, et d’une chirurgie thoracique. Le DD etait de 22 jours. Celui entre la consultation avec le specialiste et le diagnostic etait de 12 jours. Le delai de realisation d’une fibroscopie bronchique ou d’une echo-endoscopie etait respectivement de 2,5 et 3,5 jours et de 11,5 jours pour la ponction sous scanner. Six jours etaient necessaires pour obtenir l’anatomopathologie, 5 jours pour realiser le bilan d’extension et 19 jours pour l’obtention d’un Pet-Scanner. Le DT etait de 24,5 jours. Neuf jours separaient la reunion de concertation pluridisciplinaire et le traitement systemique et 57 jours pour le traitement chirurgical. Conclusion Nos delais de prise en charge sont concordants avec ceux retrouves dans la litterature. Des axes d’amelioration sont en cours d’elaboration et d’application au sein de notre etablissement, en accord avec le plan cancer 2014–2019, avec notamment l’identification d’un parcours de soins diagnostic et therapeutique specifique au CBP.

Introduction La prescription des cephalosporines est en augmentation dans les hopitaux francais. Bien que generalement bien tolerees, elles peuvent etre responsables d’effets secondaires neurologiques affectant le systeme nerveux central. Ces derniers ont ete decrits avec toutes les generations de cephalosporines, affectant des patients de 65 ans d’âge median, insuffisants renaux dans trois quarts des cas, se manifestant principalement par un etat de mal epileptique non convulsif, des myoclonies ou des crises comitiales et un electroencephalogramme pathologique dans la quasi-totalite des cas. Materiels et methodes Nous avons realise une revue systematique de la litterature pour les cephalosporines les plus recentes disponibles en France en pathologie humaine jusqu’en avril 2016, a partir de la base de donnees PubMED via les mots-cles MeSH suivants : (« neurotoxicity Syndromes » [MeSH] ou « brain diseases » [MeSH] ou « neurologic manifestations » [Mesh] ou « meningitis » [MeSH]). Les articles inclus rapportaient des donnees individuelles originales de patients developpant des symptomes neurologiques (de type crise comitiale, troubles de la vigilance, syndrome confusionnel, myoclonies, signes de localisation et/ou hallucinations) apres l’introduction de l’antibiotique. Le score d’imputabilite selon l’echelle de Naranjo a ete calcule pour chaque cas. La posologie a ete consideree comme adaptee a la fonction renale si elle etait conforme aux recommandations du service ICAR. Resultats Sur les articles actuellement identifies pour le cefpirome (19 articles), la ceftaroline (8 articles), le ceftobiprole (1 article) et le ceftozolane (1 article), aucun ne rapportait de neurotoxicite. En revanche, concernant la ceftazidime, sur les 224 articles identifies, 20 ont ete inclus, rapportant 27 patients (65 ans d’âge median, 11 femmes pour 15 hommes). La neurotoxicite survenait dans un delai median de 6,5 jours, d’evolution favorable en 3 jours en mediane apres arret de l’antibiotique. Elle se manifestait par des signes encephalitiques (100 %), avec syndrome confusionnel (56 %), troubles de la vigilance (44 %), crises comitiales (26 %) et hallucinations (15 %) ainsi que des mouvements anormaux (55,5 %). Un facteur favorisant etait retrouve dans la quasi-totalite des cas (92,6 %), de type insuffisance renale (81,5 %) ou anomalie du systeme nerveux central pre-existante (18,5 %). Sur les 16 cas de neurotoxicite avec posologie et fonction renale disponibles, la dose de ceftazidime etait adaptee a la fonction renale dans uniquement 3 cas (18,75 %). Le score median d’imputabilite selon l’echelle de Naranjo etait de 3, correspondant a une causalite possible. Concernant le cefepime, sur les 119 articles identifies, 61 ont ete inclus, rapportant 148 patients (69 ans d’âge median, 73 femmes pour 62 hommes). La neurotoxicite survenait dans un delai median de 4 jours, d’evolution favorable en 2 jours en mediane apres arret de l’antibiotique. Elle se manifestait par des signes encephalitiques (94,6 %), avec syndrome confusionnel (45 %), troubles de la vigilance (45 %), crises comitiales (12 %) et signes focaux (8,8 %), ainsi que des mouvements anormaux (44,6 %). Un facteur favorisant etait retrouve dans la quasi-totalite des cas (93,2 %), de type insuffisance renale (89,1 %) ou anomalie du systeme nerveux central pre-existante (14,3 %). Sur les 112 cas de neurotoxicite avec posologie et fonction renale disponibles, la dose de cefepime etait adaptee a la fonction renale dans 29 cas (25,9 %). Le score median d’imputabilite selon l’echelle de Naranjo etait de 4, correspondant a une causalite possible. L’electroencephalogramme (EEG) retrouvait pour les 2 molecules une activite lente de facon diffuse et symetrique, un rythme delta diffus, des anomalies paroxystiques, a type d’ondes aigues, de pointes-ondes, de complexes lents, d’ondes triphasiques, de decharges epileptiques voire evocatrices d’un etat de mal epileptique non convulsif. Conclusion Les effets secondaires neurologiques affectant le systeme nerveux central de la ceftazidime et du cefepime s’observent volontiers en presence d’une insuffisance renale, avec une posologie rarement adaptee a celle-ci. Ils se manifestent principalement par des mouvements anormaux, mais peu d’hallucinations ou de crises comitiales, contrairement a d’autres s-lactamines. La survenue de myoclonies, de troubles de la vigilance et/ou de crises comitiales chez un patient sous cephalosporines, en particulier en cas d’insuffisance renale, doit faire suspecter un effet secondaire et modifier l’antibiotherapie. L’EEG peut aider au diagnostic, notamment en presence d’un etat de mal epileptique non convulsif. La notification a la pharmacovigilance est legitime pour ameliorer les connaissances sur ces effets indesirables frequents, sources de morbi-mortalite.