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9 results on '"Hulin, Philippe"'

1. Short OGA (O-GlcNAcase) is targeted to the mitochondria and regulates mitochondrial reactive oxygen species level

Author

Pagesy, Patrick, Bouaboud, Abdelouhab, Feng, Zhihao, Hulin, Philippe, Issad, Tarik, Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Structure fédérative de recherche François Bonamy (SFR François Bonamy), Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes (IRS-UN), and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité)

Subjects
[SDV]Life Sciences [q-bio], [SDV.BC.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC], [SDV.BBM.BC]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biochemistry [q-bio.BM]
Abstract

O-GlcNAcylation is a reversible post-translational modification involved the regulation of cytosolic, nuclear and mitochondrial proteins. Only two enzymes, OGT and OGA, control attachment and removal of O-GlcNAc on proteins, respectively. Whereas a variant OGT (mOGT) has been proposed as the main isoform that O-GlcNAcylates proteins in mitochondria, identification of a mitochondrial OGA has not been performed yet. Two splice variants of OGA (short and long isoforms) have been described previously. In this work, using cell fractionation experiments, we show that short-OGA is preferentially recovered in mitochondria-enriched fractions from HEK-293T cells as well as mouse embryonic fibroblasts. Moreover, fluorescent microscopy imaging confirmed that GFP-tagged short-OGA is addressed to mitochondria. In addition, using a BRET-based mitochondrial O-GlcNAcylation biosensor, we show that co-transfection of short-OGA markedly reduced O-GlcNAcylation of the biosensor, whereas long-OGA had no significant effect. Finally, using genetically encoded or chemical fluorescent mitochondrial probes, we showed that short-OGA overexpression increases mitochondrial ROS levels, whereas long-OGA had no significant effect. Together, our work reveals that the short-OGA isoform is targeted to the mitochondria where it regulates ROS homoeostasis.

Published
2021

2. The ephrin receptor EphB2 regulates the connectivity and activity of enteric neurons

Author

Bodin, Raphael, Paillé, Vincent, Oullier, Thibauld, Durand, Tony, Aubert, Philippe, Le Berre-Scoul, Catherine, Hulin, Philippe, Neunlist, Michel, Cissé, Moustapha, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles (PhAN), Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Plateforme MicroPicell [Nantes], and Université de Nantes (UN)

Subjects
DMEM, Dulbecco's modified Eagle medium, MAP Kinase Signaling System, Receptor, EphB2, [SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, [SDV]Life Sciences [q-bio], synapsin I, enteric neurons, CNS, central nervous system, Rats, Sprague-Dawley, EGC, enteric glial cell, enteric nervous system, FBS, fetal bovine serum, synaptic-associated proteins, Animals, [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Neurons, ENS, enteric nervous system, Neuronal Plasticity, ephrinB2, [SDV.NEU.PC]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Psychology and behavior, [SCCO.NEUR]Cognitive science/Neuroscience, SAP, synaptic-associated protein, PSD95, [SDV.NEU.SC]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Cognitive Sciences, EphB2, Rats, OD, optical density, enteric glial cells, nervous system, connectivity, Synapses, Fc, fragment crystalizable, mPSC, miniature postsynaptic current, Female, [SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], [SDV.AEN]Life Sciences [q-bio]/Food and Nutrition, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Research Article
Abstract

International audience; Highly organized circuits of enteric neurons are required for the regulation of gastrointestinal functions, such as peristaltism or migrating motor complex. However, the factors and molecular mechanisms that regulate the connectivity of enteric neurons and their assembly into functional neuronal networks are largely unknown. A better understanding of the mechanisms by which neurotrophic factors regulate this enteric neuron circuitry is paramount to understanding enteric nervous system (ENS) physiology. EphB2, a receptor tyrosine kinase, is essential for neuronal connectivity and plasticity in the brain, but so far its presence and function in the ENS remain largely unexplored. Here we report that EphB2 is expressed preferentially by enteric neurons relative to glial cells throughout the gut in rats. We show that in primary enteric neurons, activation of EphB2 by its natural ligand ephrinB2 engages ERK signaling pathways. Long-term activation with ephrinB2 decreases EphB2 expression and reduces molecular and functional connectivity in enteric neurons without affecting neuronal density, ganglionic fiber bundles, or overall neuronal morphology. This is highlighted by a loss of neuronal plasticity markers such as synapsin I, PSD95, and synaptophysin, and a decrease of spontaneous miniature synaptic currents. Together, these data identify a critical role for EphB2 in the ENS and reveal a unique EphB2-mediated molecular program of synapse regulation in enteric neurons.

Published
2021

3. Imagerie tri-dimensionnelle d’échantillons par une technique de serial block face imaging amovible

Author

Malloci, Marine, Blandin, Stéphanie, Hulin, Philippe, Dorval, Paul, nedellec, steven, Schmid, Guillaume, Dancer, Pierre-Alix, Paul-Gilloteaux, Perrine, Structure fédérative de recherche François Bonamy (SFR François Bonamy), Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes (IRS-UN), Kaerlabs, unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291 (ITX), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), and ANR-18-CE45-0015,CROCOVAL,Recalage transmodal en microscopies corrélatives pour la caractérisation physiopathologique de la valvulopathie(2018)

Subjects
[SDV.IB.IMA]Life Sciences [q-bio]/Bioengineering/Imaging, Histologie, microscopie, analyse 3D, Serial Block Face Imaging, Histology, microscopy, 3D analysis, Serial Block Face Imaging, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract

L’analyse tridimensionnelle d’un échantillon par Serial Block Face Imaging trouve ses champs d’application dans l’étude de la micro-anatomie et la biologie du développement. Le concept est de produire une grande quantité d’images directement à partir de la surface d’un bloc dans lequel est inclus l’échantillon, et ce, au fur et à mesure de sa coupe (au microtome ou cryostat). Les images sériées sont de fait déjà pré-alignées et permettent de reconstruire en trois dimensions l’échantillon et de l’explorer selon n’importe quel plan de coupe virtuel. La plateforme MicroPICell et la société Kaer Labs collaborent afin de reproduire cette technique, avec une caméra amovible comprenant une source d’excitation LED intégrée, positionnée en face d’un microtome ou d’un cryostat classique. A partir d’organes soit inclus en paraffine colorée soit congelés et enrobés dans de l’OCT, cette technique nous a permis d’acquérir des images en série grâce au contraste de fluorescence entre l’échantillon et le milieu d’enrobage. Nous avons pu ensuite faire une reconstruction 3D de ces échantillons, en conservant leurs structures. Par rapport aux systèmes commerciaux disponibles, ce système est peu onéreux, demande une préparation simple des échantillons et est adaptable aussi bien pour des échantillons inclus en paraffine qu’en congelé., The three-dimensional analysis of sample by Serial Block Face Imaging finds its fields of application in the study of micro-anatomy and developmental biology. The concept is to produce a large amount of images directly from the surface of a block in which the sample is included, as it is cut (microtome or cryostat). Serial images are already pre-aligned and allow reconstructing the sample in three dimensions and exploring it in any virtual cutting plane. The MicroPICell platform and the company Kaer Labs are collaborating to develop this technique, by combining a removable camera with an integrated LED excitation source, positioned in front of a conventional microtome or cryostat. From organs included in colored paraffin or frozen in OCT, this technique allowed us to acquire serial images thanks to the fluorescence contrast between the sample and the embedding medium. We could then make a simplified 3D reconstruction of these samples, keeping their structures. Compared to the commercial systems available, this system is inexpensive, requires simple sample preparation and is adaptable for both paraffin and frozen samples.

Published
2020

4. Analyse d’un échantillon en 3 dimensions par une technique de Serial Block Face Imaging amovible

Author

Malloci, Marine, Blandin, Stéphanie, Dorval, Paul, Hulin, Philippe, Dancer, Pierre-Alix, Paul-Gilloteaux, Perrine, Structure fédérative de recherche François Bonamy (SFR François Bonamy), Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes (IRS-UN), ANR-18-CE45-0015,CROCOVAL,Recalage transmodal en microscopies corrélatives pour la caractérisation physiopathologique de la valvulopathie(2018), Paul-Gilloteaux, Perrine, and APPEL À PROJETS GÉNÉRIQUE 2018 - Recalage transmodal en microscopies corrélatives pour la caractérisation physiopathologique de la valvulopathie - - CROCOVAL2018 - ANR-18-CE45-0015 - AAPG2018 - VALID

Subjects
[SDV.IB.IMA] Life Sciences [q-bio]/Bioengineering/Imaging, [SDV.IB.IMA]Life Sciences [q-bio]/Bioengineering/Imaging
Abstract

International audience; L’analyse tridimensionnelle d’un échantillon trouve ses champs d’application dans l’étude de la micro anatomie et la biologie du développement Elle peut être réalisée à partir d’échantillons histologiques Le principe méthodique est de générer une grande quantité d’images directement à partir de la surface du bloc dans lequel est inclus l’échantillon, et ce, au fur et à mesure qu’il soit sectionné mécaniquement (technique de Serial Block Face Imaging) Les images sériées sont alors déjà alignées et permettent de reconstruire en trois dimensions l’échantillon, afin de l’explorer selon n’importe quel plan de coupe virtuel Actuellement, il existe sur le marché différents systèmes intégrés de microscopie épiscopique haute résolution ( mais les appareils et leurs consommables sont onéreux, la préparation des échantillons est fastidieuse et toxique (fixation en méthanol, inclusion en résine colorée JB 4 Polyscience Par rapport aux systèmes d'HREM commerciaux, cette technique demande une préparation plus simple et moins onéreuse des échantillons. De plus, ce système est modulable, peu encombrant et adaptable aussi bien pour des échantillons inclus en paraffine qu'en congelé. Cette technique nous a permis de faire une reconstruction simplifiée qui conserve les structures de l'échantillon. Les structures demeurent mieux conservées en paraffine qu'en congelé. En congelé, nous avons montré la possibilité de travailler avec des marquages fluorescents type GFP.  En perspectives, nous travaillons à automatiser ce système (prise d'images et coupe). Il sera également nécessaire de tester d'autres échantillons (cerveau, oeil…). En ajoutant une deuxième source laser en excitation (647 nm), cela nous permettrait de visualiser des marquages dans le rouge lointain pour les échantillons congelés, afin de les distinguer de l'autofluorescence du tissus. Enfin, nous travaillons à un système pour récupérer les coupes et faire des colorations et immunomarquages sur les zones d'intérêts.

Published
2019

5. Exoenzyme T Plays a Pivotal Role in the IFN-γ Production after Pseudomonas Challenge in IL-12 Primed Natural Killer Cells

Author

Vourc’h , Mickael, Roquilly , Antoine, Broquet , Alexis, David , Gaëlle, Hulin , Philippe, Jacqueline , Cédric, Caillon , Jocelyne, Retiere , Christelle, Asehnoune , Karim, Thérapeutiques Cliniques et Expérimentales des Infections, Université de Nantes ( UN ), Unité de Soins Intensifs [CHU Nantes] ( Département d'anesthésie et de soins intensifs ), Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Immunobiology of Human αβ and γδ T cells and Immunotherapeutic Applications ( CRCINA - Département INCIT - Equipe 1 ), Centre de recherche de Cancérologie et d'Immunologie / Nantes - Angers ( CRCINA ), Université d'Angers ( UA ) -Université de Nantes ( UN ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes ( IRS-UN ) -Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Université d'Angers ( UA ) -Université de Nantes ( UN ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes ( IRS-UN ) -Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Etablissement Français du Sang [Nantes], Plate-forme MicroPICell, Cell and Tissue Imaging Core [Villejuif], Structure fédérative de recherche François Bonamy ( SFR François Bonamy ), Université de Nantes ( UN ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes ( IRS-UN ) -Université de Nantes ( UN ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes ( IRS-UN ), This work was supported by institutional funds only., Thérapeutiques cliniques et expérimentales des infections (EA 3826) (EA 3826), Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Unité de Soins Intensifs [CHU Nantes] (Département d'anesthésie et de soins intensifs), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Immunobiology of Human αβ and γδ T Cells and Immunotherapeutic Applications (CRCINA-ÉQUIPE 1), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Structure fédérative de recherche François Bonamy (SFR François Bonamy), Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes (IRS-UN)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes (IRS-UN), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), and Bernardo, Elizabeth

Subjects
natural killer cells, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, IL-12, Pseudomonas aeruginosa, innate lymphoid cells, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, interferon-gamma, type III secretion system, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer
Abstract

International audience; Pseudomonas aeruginosa (PA) expresses the type III secretion system (T3SS) and effector exoenzymes that interfere with intracellular pathways. Natural killer (NK) cells play a key role in antibacterial immunity and their activation is highly dependent on IL-12 produced by myeloid cells. We studied PA and NK cell interactions and the role of IL-12 using human peripheral blood mononuclear cells, sorted human NK cells, and a human NK cell line (NK92). We used a wild-type (WT) strain of PA (PAO1) or isogenic PA-deleted strains to delineate the role of T3SS and exoenzymes. Our hypotheses were tested in vivo in a PA-pneumonia mouse model. Human NK cells or NK92 cell line produced low levels of IFN-γ in response to PA without IL-12 stimulation, whereas PA significantly increased IFN-γ after IL-12 priming. The modulation of IFN-γ production by PA required bacteria-to-cell contact. Among T3SS effectors, exoenzyme T (ExoT) upregulates IFN-γ production and control ERK activation. In vivo, ExoT also increases IFN-γ levels and the percentage of IFN-γ[+] NK cells in lungs during PA pneumonia, confirming in vitro data. In conclusion, our results suggest that T3SS could modulate the production of IFN-γ by NK cells after PA infection through ERK activation.

Published
2017

6. Polysaccharide Hydrogels Support the Long-Term Viability of Encapsulated Human Mesenchymal Stem Cells and Their Ability to Secrete Immunomodulatory Factors

Author

Hached, Fahd, Vinatier, Claire, Pinta, Pierre-Gabriel, Hulin, Philippe, Le Visage, Catherine, Weiss, Pierre, Guicheux, Jérôme, Billon-Chabaud, Aurélie, Grimandi, Gaël, Regenerative Medicine and Skeleton (RMeS), École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Université de Nantes - UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Université de Nantes (UN), École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS), Université de Nantes - UFR Odontologie, PHU 11 Pharmacie [CHU Nantes] (Pharmacie Centrale), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Structure fédérative de recherche François Bonamy (SFR François Bonamy), Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes (IRS-UN), Ostéo-articulaire - Tête et cou - Odontologie - Neurochirurgie - Neurotraumatologie [CHU Nantes] (Pôle hospitalo-universitaire PHU4 - OTONN), This work was supported by INSERM and grants from the Arthritis Foundation, the Research on Osteo Arthritis Diseases network (ROAD network), the research program 'Longévité Mobilité Autonomie' from the region Pays de la Loire, and a doctoral grant from the Société Française de Rhumatologie (SFR)., Jehan, Frederic, Regenerative Medicine and Skeleton research lab (RMeS), Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS)

Subjects
body regions, lcsh:Internal medicine, [SDV.MHEP.RSOA] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Rhumatology and musculoskeletal system, Article Subject, [SDV.MHEP.RSOA]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Rhumatology and musculoskeletal system, [SDV.MHEP.GEG] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Geriatry and gerontology, [SDV.MHEP.GEG]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Geriatry and gerontology, technology, industry, and agriculture, lcsh:RC31-1245, Research Article
Abstract

International audience; While therapeutically interesting, the injection of MSCs suffers major limitations including cell death upon injection and a massive leakage outside the injection site. We proposed to entrap MSCs within spherical particles derived from alginate, as a control, or from silanized hydroxypropyl methylcellulose (Si-HPMC). We developed water in an oil dispersion method to produce small Si-HPMC particles with an average size of about 68 μm. We evidenced a faster diffusion of fluorescein isothiocyanate-dextran in Si-HPMC particles than in alginate ones. Human adipose-derived MSCs (hASC) were encapsulated either in alginate or in Si-HPMC, and the cellularized particles were cultured for up to 1 month. Both alginate and Si-HPMC particles supported cell survival, and the average number of encapsulated hASC per alginate and Si-HPMC particle (7102 and 5100, resp.) did not significantly change. The stimulation of encapsulated hASC with proinflammatory cytokines resulted in the production of IDO, PGE 2 , and HGF whose concentration was always higher when cells were encapsulated in Si-HPMC particles than in alginate ones. We have demonstrated that Si-HPMC and alginate particles support hASC viability and the maintenance of their ability to secrete therapeutic factors.

Published
2017

7. PEGylated Anionic Magneto-Fluorescent Nanoassemblies: Impact of their Interface Structure on MRI Contrast and Cellular Uptake

Author

Linot, Camille, Poly, Julien, Boucard, Joanna, Pouliquen, Daniel, Nedellec, Steven, Hulin, Philippe, Marec, Nadège, Arosio, Paolo, Lascialfari, Alessandro, Guerrini, Andrea, Sangregorio, Claudio, Lecouvey, Marc, Lartigue, Lenaic, Blanquart, Christophe, Ishow, Eléna, Bernardo, Elizabeth, Immunogenic Cell Death and Mesothelioma Therapy (CRCINA-ÉQUIPE 4), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Institut de Science des Matériaux de Mulhouse (IS2M), Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Matériaux et Nanosciences Grand-Est (MNGE), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Réseau nanophotonique et optique, Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation (CEISAM), Université de Nantes - UFR des Sciences et des Techniques (UN UFR ST), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Structure fédérative de recherche François Bonamy (SFR François Bonamy), Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes (IRS-UN), Plateforme CYTOCELL Nantes (CRCINA-CYTOCELL), Dipartimento di Fisica = Department of Physics [Univ Pavia] (UNIPV), Università degli Studi di Pavia = University of Pavia (UNIPV), Università degli Studi di Milano = University of Milan (UNIMI), Istituto di Chimica dei Composti Organometallici (ICCOM), Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Chimie, Structures et Propriétés de Biomatériaux et d'Agents Thérapeutiques (CSPBAT), Université Paris 13 (UP13)-Institut Galilée-Université Sorbonne Paris Cité (USPC)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), The 'Ligue contre le cancer 44' is gratefully acknowledged for their strong support as well as CNRS through its 'Mission pour l’Interdisciplinarité' board (program 'Nano Challenge: Health and Welfare' / ETHICAM project) and its France-Italy partnership (program PICS / MOCACINO project), and Région des Pays de la Loire through the PhD program of LUMOMAT RFI (ONASSIS project)., Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Matériaux et nanosciences d'Alsace (FMNGE), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Réseau nanophotonique et optique, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Department of Physics [Pavia], Università degli Studi di Pavia, Università degli Studi di Milano [Milano] (UNIMI), and Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris 13 (UP13)-Institut Galilée-Université Sorbonne Paris Cité (USPC)

Subjects
live cells, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, iron oxide nanoparticles water-soluble RAFT polymers, organic nanoparticles, spheroids, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, fluorescence, Multimodal nanoassemblies, MRI
Abstract

International audience; Controlling the interactions of functional nanostructures with water and biological media represents high challenges in the field of bioimaging applications. Large contrast at low doses, high colloidal stability in physiological conditions, absence of cell cytotoxicity and efficient cell internalization represent strong additional needs. To achieve such requirements, we report on high payload magneto-fluorescent architectures, made of a shell of superparamagnetic iron oxide nanoparticles tightly anchored around fluorescent organic nanoparticles. Their external coating is simply modulated using anionic polyelectrolytes in a final step to provide efficient MRI and fluorescence imaging of live cells. Various structures of pegylated polyelectrolytes have been synthesized and investigated, differing from their iron oxide complexing units (carboxylic versus phosphonic acid), their structure (block or comb-like), their hydrophobicity and their fabrication process (conventional or RAFT-controlled radical polymerization) while keeping the central magneto-fluorescent platforms the same. Combined photophysical, magnetic, NMRD and structural investigations proved the superiority of RAFT polymer coatings containing carboxylate units and a hydrophobic tail to impart the magnetic nanoassemblies with enhanced-MRI negative contrast, characterized by a high r2/r1 ratio andtransverse relaxation r2 equal to 21 and 125 s-1mmol-1L respectively at 60 MHz clinical frequency (~1.5 T). Thanks to their dual modality, cell internalization of the nanoassemblies in mesothelioma cancer cells could be evidenced both by confocal fluorescence microscopy and magnetophoresis. A 72 h follow-up showed efficient uptake after 24 h with no notable cell mortality. These studies again pointed out the distinct behavior of RAFT polyelectrolyte-coated bimodal nanoassemblies that internalize at a slower rate with no adverse cytotoxicity. Extension to multicellular tumor cell spheroids that mimic solid tumors revealed successful internalization of the nanoassemblies in the periphery cells, which provides efficient deep-imaging labels thanks to their induced T2* contrast, large emission Stokes shift and bright dot-like signal, popping out of the strong spheroid autofluorescence.

Published
2017

8. DLL4 conveys Notch-dependent signals achieving selective macrophage differentiation or death

Author

Pagie, S., Pabois, Angélique, Gérard, N., Laboisse, Christian, Pattier, Sabine, Hulin, Philippe, Nedellec, Steven, Toquet, Claire, Charreau, Béatrice, Le Bihan, Sylvie, Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie (U1064 Inserm - CRTI), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), and Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)

Subjects
[SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, cardiovascular system, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Abstract

International audience; Molecular mechanisms underlying vascular and inflammatory cell network at endothelial and macrophage levels are still unclear. Here we found that microvascular inflammation associates with changes in Notch signaling at endothelium/monocyte interface including loss of endothelial Notch4 and the acquisition of the Notch ligand Dll4 in both cell types. We showed that endothelial DLL4 induces circulating monocytes to polarize into a M1-type pro-inflammatory macrophages (CD40highCD64highCD200Rlow HLADRlowCD11blow) eliciting the production of IL-6. Dll4 and IL-6 are both Notch-dependent and are required for macrophage polarization through selective down and upregulation of M2and M1-type markers, respectively. Subsequently, we investigated the ability of DLL4 to interfere with M2 polarization. We found that DLL4 triggers a specific alteration of the IL-4 induced M2 phenotype through a significant inhibition of M2 markers (CD11b, CD206, CD200R). DLL4 also induces caspase3/7-dependent apoptosis specifically in M2 differentiating macrophages while DLL1 had no effect. DLL4 signals via Notch1 and DLL4mediated apoptosis is Notch-dependent. Fully differentiated M2 macrophages became resistant to DLL4 action. DLL4 upregulates gene expression, upon M2 upon differentiation, affecting the Notch pattern (Notch1, 3, Jag1) and activity (Hes1), transcription (IRF5, STAT1) that associates with decrease in Akt but not STAT6 phosphorylation. In conclusion, our findings reveal an interplay between DLL4/Notch and IL-6/IL-6R or IL-4/IL-4R signaling pathways supporting M1 differentiation and impairing M2 differentiation via apoptosis.

Published
2017

9. LIME, a new molecule associated with cytoskeleton is involved in stimulatory properties of DC

Author

Le Texier, Laëtitia, Durand, Justine, Lavault, Amélie, Hulin, Philippe, Collin, Olivier, Le Bras, Yvan, Cuturi, Maria-Cristina, Chiffoleau, Elise, Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie (U1064 Inserm - CRTI), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Plateforme MicroPicell [Nantes], Université de Nantes (UN), Plateforme bioinformatique GenOuest [Rennes], GESTION DES DONNÉES ET DE LA CONNAISSANCE (IRISA-D7), Institut de Recherche en Informatique et Systèmes Aléatoires (IRISA), CentraleSupélec-Télécom Bretagne-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-École normale supérieure - Rennes (ENS Rennes)-Université de Bretagne Sud (UBS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National des Sciences Appliquées - 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Subjects
[SDV.BBM.GTP]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN], [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Abstract

International audience; Dendritic cells are sentinels of the immune system distributed throughout the body, that following danger signals will migrate to secondary lymphoid organs to induce effector T cell responses. We have identified, in a rodent model of graft rejection, a new molecule expressed by dendritic cells that we have named LIMLE (RGD1310371). To characterize this new molecule, we analyzed its regulation of expression and its function. We observed that LIMLE mRNAs were rapidly and strongly up regulated in dendritic cells following inflammatory stimulation. We demonstrated that LIMLE inhibition does not alter dendritic cell maturation or cytokine production following Toll-like-receptor stimulation. However, it reduces their ability to stimulate effector T cells in a mixed leukocyte reaction or T cell receptor transgenic system. Interestingly, we observed that LIMLE protein localized with actin at some areas under the plasma membrane. Moreover, LIMLE is highly expressed in testis, trachea, lung and ciliated cells and it has been shown that cilia formation bears similarities to formation of the immunological synapse which is required for the T cell activation by dendritic cells. Taken together, these data suggest a role for LIMLE in specialized structures of the cytoskeleton that are important for dynamic cellular events such as immune synapse formation. In the future, LIMLE may represent a new target to reduce the capacity of dendritic cells to stimulate T cells and to regulate an immune response.

Published
2014

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