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7 results on '"Keck, Mathilde"'

1. LIT01-196, a Metabolically Stable Apelin-17 Analog, Normalizes Blood Pressure in Hypertensive DOCA-Salt Rats via a NO Synthase-dependent Mechanism

Author

Flahault, Adrien, Keck, Mathilde, Girault-Sotias, Pierre-Emmanuel, Esteoulle, Lucie, De Mota, Nadia, Bonnet, Dominique, Llorens-Cortes, Catherine, Neuropeptides centraux et régulations hydrique et cardiovasculaire, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB), Labex MemoLife, École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Collège de France (CdF (institution))-Ecole Superieure de Physique et de Chimie Industrielles de la Ville de Paris (ESPCI Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Labex MemoLife, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire d'Innovation Thérapeutique (LIT), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Keck, Mathilde, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB), École normale supérieure - Paris (ENS Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-École normale supérieure - Paris (ENS Paris), and Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)

Subjects
[SDV]Life Sciences [q-bio], metabolically stable apelin analogs, RM1-950, DOCA-salt hypertensive rats, Quantitative Biology - Neurons and Cognition, FOS: Biological sciences, [SDV.SP.PHARMA] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, APJ, Hypertension, APJ receptor, [SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, Apelin, Neurons and Cognition (q-bio.NC), [SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], Therapeutics. Pharmacology, Metabolically stable apelin analog, [SDV.NEU] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], DOCA-salt rat
Abstract

International audience; Apelin is a neuro-vasoactive peptide that plays a major role in the control of cardiovascular functions and water balance, but has an in-vivo half-life in the minute range, limiting its therapeutic use. We previously developed LIT01-196, a systemically active metabolically stable apelin-17 analog, produced by chemical addition of a fluorocarbon chain to the N-terminal part of apelin-17. LIT01-196 behaves as a potent full agonist for the apelin receptor and has an in vivo half-life in the bloodstream of 28 min after intravenous (i.v.) and 156 min after subcutaneous (s.c.) administrations in conscious normotensive rats. We aimed to investigate the effects of LIT01-196 following systemic administrations on arterial blood pressure, heart rate, fluid balance and electrolytes in conscious normotensive and hypertensive deoxycorticosterone acetate (DOCA)-salt rats. Acute i.v. LIT01-196 administration, in increasing doses, dose-dependently decreases arterial blood pressure with ED 50 values of 9.8 and 3.1 nmol/kg in normotensive and hypertensive rats, respectively. This effect occurs for both via a nitric oxide-dependent mechanism. Moreover, acute s.c. LIT01-196 administration (90 nmol/kg) normalizes arterial blood pressure in conscious hypertensive DOCA-salt rats for more than 7 h. The LIT01-196-induced blood pressure decrease remains unchanged after 4 consecutive daily s.c. administrations of 90 nmol/kg, and does not induce any alteration of plasma sodium and potassium levels and kidney function as shown by the lack of change in plasma creatinine and urea nitrogen levels. Activating the apelin receptor with LIT01-196 may constitute a novel approach for the treatment of hypertension.

Published
2021
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2. Activating the apelin receptor with LIT01-196, a metabolically stable apelin analog, reverses AVP-induced antidiuresis and hyponatremia

Author

Flahault, Adrien, Girault-Sotias, Pierre-Emmanuel, Keck, Mathilde, Alvear-Perez, Rodrigo, De Mota, Nadia, Estéoulle, Lucie, Ramanoudjame, Sridévi, Iturrioz, Xavier, Bonnet, Dominique, Llorens-Cortes, Catherine, Neuropeptides centraux et régulations hydrique et cardiovasculaire, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB), Labex MemoLife, École normale supérieure - Paris (ENS Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Collège de France (CdF (institution))-Ecole Superieure de Physique et de Chimie Industrielles de la Ville de Paris (ESPCI Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-École normale supérieure - Paris (ENS Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Labex MemoLife, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire d'Innovation Thérapeutique (LIT), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB), École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Keck, Mathilde

Subjects
[SDV] Life Sciences [q-bio], [SDV.SP.PHARMA] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, [SDV]Life Sciences [q-bio], [SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, hormones, hormone substitutes, and hormone antagonists
Abstract

International audience; Abstract Apelin and arginine-vasopressin (AVP) are conversely regulated by osmotic stimuli. We therefore hypothesized that activating the apelin receptor (apelin-R) with LIT01-196, a metabolically stable apelin-17 analog, may be beneficial for treating the Syndrome of Inappropriate Antidiuresis, in which AVP hypersecretion leads to hyponatremia. We show that LIT01-196, which behaves as a potent full agonist for the apelin-R, has an in vivo half-life of 156 minutes in the bloodstream after subcutaneous administration in control rats. In collecting ducts, LIT01-196 decreases dDAVP-induced cAMP production and apical cell surface expression of phosphorylated aquaporin 2 via AVP type 2 receptors, leading to an increase in aqueous diuresis. In a rat experimental model of AVP-induced hyponatremia, LIT01-196 subcutaneously administered blocks the antidiuretic effect of AVP and the AVP-induced increase in urinary osmolality and induces a progressive improvement of hyponatremia. Our data suggest that apelin-R activation constitutes an original approach for hyponatremia treatment.

Published
2021
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3. Novel CLCNKB mutations causing Bartter syndrome affect channel surface expression Human Mutation

Author

Keck, Mathilde, Andrini, Olga, Lahuna, Olivier, Burgos, Johanna, Cid, L Pablo, Sepúlveda, Francisco, L'Hoste, Sébastien, Blanchard, Anne, Vargas-Poussou, Rosa, Lourdel, Stéphane, Teulon, Jacques, Cid, L. Pablo, L‘Hoste, Sébastien, Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Centre de Recherche des Cordeliers (CRC), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centro de Estudios Científicos (CECs), Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S 872)), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris Descartes - Faculté de Médecine (UPD5 Médecine), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Service de Génétique [AP-HP Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris], Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Max Planck Institute for Biophysical Chemistry (MPI-BPC), Max-Planck-Gesellschaft, Service de génétique [CHU HEGP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), UFR Médecine [Santé] - Université Paris Cité (UFR Médecine UPCité), Université Paris Cité (UPCité), Centre d'Investigation Clinique - Epidemiologie Clinique/essais Cliniques [CHU HEGP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC (UMR_S 970/ U970)), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Évolution, Écologie et Paléontologie (Evo-Eco-Paleo) - UMR 8198 (Evo-Eco-Paléo), Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Nantes - UFR Odontologie, Université de Nantes (UN), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Paris - UFR Médecine Paris Centre [Santé] (UP Médecine Paris Centre), Université de Paris (UP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Service de Pharmacologie, toxicologie et pharmacovigilance [CHU Limoges], CHU Limoges, University of California [San Diego] (UC San Diego), University of California, Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC - UMR-S U970), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Physiologie [Georges-Pompidou], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Université de Paris - Faculté de Médecine Paris Centre (UP Médecine Paris Centre), Centro de Estudios Científicos, Valdivia, Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)

Subjects
chloride channel, Patch-Clamp Techniques, outer medullary collecting duct, [SDV]Life Sciences [q-bio], NPPB, CLCNKB, 2′-stilbene disulfonic acid disodium salt, MESH: Recombinant Proteins, ClC family, 4′-diisothiocyanato-2, MESH: Syndrome, MESH: Animals, ClC familly, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, ClC-K1, distal convoluted tubule, DCT, DPC, Hydrogen-Ion Concentration, Middle Aged, MESH: Infant, DIDS, Phenotype, MESH: Young Adult, MESH: HEK293 Cells, MESH: Kidney Tubules, Female, 5-nitro-2-(3-phenylpropylamino) benzoic acid, connecting tubule, OMCD, Adult, kidney, CNT, Bartter, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, CLCNKB, ClC family, Bartter, 2-(phenylamino) benzoic acid, 4′-diisothiocyanato-2, 2′-stilbene disulfonic acid disodium salt, 5-nitro-2-(3-phenylpropylamino) benzoic acid, CCD, CNT, CTAL, Chloride channel, ClC, ClC-K, ClC-K1, DCT, DIDS, DPC, Kidney, NPPB, OMCD, Patch-clamp, connecting tubule, cortical collecting duct, cortical thick ascending limb, distal convoluted tubule, kidney chloride channel, outer medullary collecting duct, cortical collecting duct, MESH: Oocytes, Young Adult, Chloride Channels, CTAL, MESH: Xenopus laevis, ClC, MESH: Patch-Clamp Techniques, Humans, Point Mutation, CCD, MESH: Point Mutation, MESH: Humans, MESH: Chloride Channels, Bartter Syndrome, MESH: Male, cortical thick ascending limb, Mutation, Calcium, MESH: Sodium Potassium Chloride Symporter Inhibitors, kidney chloride channel, 2-(phenylamino) benzoic acid, Patch-clamp, ClC-K
Abstract

International audience; ClC-Kb, a member of the ClC family of Cl(-) channels/transporters, plays a major role in the absorption of NaCl in the distal nephron. CLCNKB mutations cause Bartter syndrome type 3, a hereditary renal salt-wasting tubulopathy. Here, we investigate the functional consequences of a Val to Met substitution at position 170 (V170M, α helix F), which was detected in eight patients displaying a mild phenotype. Conductance and surface expression were reduced by ~40-50 %. The regulation of channel activity by external H(+) and Ca(2+) is a characteristic property of ClC-Kb. Inhibition by external H(+) was dramatically altered, with pKH shifting from 7.6 to 6.0. Stimulation by external Ca(2+) on the other hand was no longer detectable at pH 7.4, but was still present at acidic pH values. Functionally, these regulatory modifications partly counterbalance the reduced surface expression by rendering V170M hyperactive. Pathogenic Met170 seems to interact with another methionine on α helix H (Met227) since diverse mutations at this site partly removed pH sensitivity alterations of V170M ClC-Kb. Exploring other disease-associated mutations, we found that a Pro to Leu substitution at position 124 (α helix D, Simon et al., Nat Genet 1997, 17:171-178) had functional consequences similar to those of V170M. In conclusion, we report here for the first time that ClC-Kb disease-causing mutations located around the selectivity filter can result in both reduced surface expression and hyperactivity in heterologous expression systems. This interplay must be considered when analyzing the mild phenotype of patients with type 3 Bartter syndrome.

Published
2014
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4. Functional analysis of novel CLC-KB mutations causing Bartter syndrome

Author

Keck, Mathilde, Centre de Recherche des Cordeliers ( CRC (UMR_S 872) ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, Jacques Teulon, Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S 872)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Bupmc, Theses

Subjects
tubule distal, électrophysiologie, [SDV.MHEP.PHY] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Tissues and Organs [q-bio.TO], [ SDV.MHEP.PHY ] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Tissues and Organs [q-bio.TO], [SDV.MHEP.PHY]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Tissues and Organs [q-bio.TO], luminescence, syndrome de Bartter, CLC-KB, mutations pathogènes
Abstract

Bartter's syndrome type III results from loss-of-function mutations in the CLCNKB gene that encodes the CLC-KB chloride channel. To date, few CLCNKB mutations have been fully functionally investigated. In this study, we have investigated the functional consequences of novel CLCNKB mutations (collected by the Department of Genetics of the European Georges Pompidou Hospital) in Xenopus laevis oocytes, HEK293T and MDCK cells, in terms of electrical activity and surface expression. We have demonstrated that all mutations decreased plasma membrane expression and conductance of CLC-KB in similar proportions, indicating that altered cell surface expression is the main functional defect caused by CLCNKB mutations. However, some mutations also alter external pH and calcium sensitivity. The physiological relevance of these regulations is open to question, but clearly, their alteration could have a pathological impact. In conclusion, this functional study highlights the essential role of CLC-KB in the preservation of sodium balance and provides new clues for finding specific therapeutic drugs that would be able to restore sufficient function of CLC-KB in patients with Bartter's syndrome type III. Moreover, functional analysis of mutations is an extremely powerful tool for structure-function studies. In association with the search of new partners, it should allow discovering the physiological regulations of this channel that are almost unknown., Le syndrome de Bartter de type III résulte de mutations du gène CLCNKB codant le canal chlorure CLC-KB. Un grand nombre de mutations a été répertorié, mais peu d'entre elles ont été caractérisées fonctionnellement. Devant ce manque de données, nous nous sommes fixés comme objectif de procéder à une analyse fonctionnelle des mutations de CLCNKB pour tenter d'approfondir davantage les mécanismes de régulation de CLC-KB. Ce travail a nécessité l'emploi de trois systèmes d'expression hétérologue, les ovocytes de Xenopus laevis et les lignées cellulaires rénales HEK293T et MDCK, afin de procéder à des analyses électrophysiologiques et des expériences de biologie cellulaire. Nous démontrons que toutes les mutations étudiées altèrent l'expression membranaire de la protéine et que la conductance résiduelle est proportionnée à cette expression. Ainsi, la réduction des courants provient d'une réduction du nombre de canaux et non d'une altération majeure de la conduction ou de la régulation. Nous rapportons également que certaines mutations modifient la sensibilité au pH et au calcium extracellulaires du CLC-KB. Cette altération peut avoir un impact pathologique majeur. En conclusion, cette étude fonctionnelle montre le rôle essentiel du CLC-KB dans le maintien de la balance sodée et laisse entrevoir un espoir thérapeutique à long terme de restauration des anomalies précisément identifiées. Enfin, l'analyse de mutations est un outil extrêmement puissant pour les études structure-fonction. Associée à la recherche de nouveaux partenaires, elle devrait permettre de découvrir les régulations physiologiques de ce canal, pour l'heure presqu'inconnues.

Published
2012

5. QGC606: A Best-in-Class Orally Active Centrally Acting Aminopeptidase A Inhibitor Prodrug for Treating Heart Failure Following Myocardial Infarction

Author

Solène E. Boitard, Mathilde Keck, Robin Deloux, Pierre-Emmanuel Girault-Sotias, Yannick Marc, Nadia De Mota, Delphine Compere, Onnik Agbulut, Fabrice Balavoine, Catherine Llorens-Cortes, Neuropeptides centraux et régulations hydrique et cardiovasculaire, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB), Labex MemoLife, École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Collège de France (CdF (institution))-Ecole Superieure de Physique et de Chimie Industrielles de la Ville de Paris (ESPCI Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Labex MemoLife, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Quantum Genomics [Paris, France] (QG), Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Keck, Mathilde

Subjects
Heart Failure, Male, Ventricular Remodeling, Myocardium, [SDV]Life Sciences [q-bio], Myocardial Infarction, Glutamyl Aminopeptidase, Fibrosis, [SDV] Life Sciences [q-bio], Mice, Ramipril, [SDV.SP.PHARMA] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, [SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, Animals, Humans, Prodrugs, RNA, Messenger, Cardiology and Cardiovascular Medicine
Abstract

International audience; Background: Blockade of brain renin-angiotensin system (RAS) overactivity by firibastat, the first centrally acting aminopeptidase A (APA) inhibitor prodrug, has already demonstrated its effectiveness in improving cardiac function after myocardial infarction (MI). We developed QGC606, a more potent and more selective APA inhibitor prodrug and studied its effects after long-term oral administration in mice post-MI.Methods: Two days after MI induced by the left anterior descending artery ligation, adult male mice were randomized into 4 groups to receive oral treatment during 4 weeks with vehicle; QGC606; firibastat; or the angiotensin-I converting enzyme inhibitor ramipril, used as positive control.Results: Four weeks post-MI, brain APA was overactivated in vehicle-treated MI mice. QGC606 treatment normalized brain APA hyperactivity to control values measured in sham-operated mice. Four weeks post-MI, QGC606-treated mice had higher left ventricular (LV) ejection fractions, significantly smaller LV end-systolic diameter and volume, significantly lower HF biomarkers mRNA expression (Myh7 and Anf) and plasma N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP) and noradrenaline levels than saline-treated mice. QGC606 treatment significantly improved the dP/dt max and min, LV end-diastolic pressure without affecting blood pressure (BP), whereas we observed a decrease in BP in ramipril-treated mice. We observed also a reduction of cardiac fibrosis, highlighted by lower connective tissue growth factor mRNA levels and a reduction of both the fibrotic area and MI size in QGC606-treated mice.Conclusions: Chronic oral QGC606 administration in post-MI mice showed beneficial effects in improving cardiac function and reducing cardiac remodeling and fibrosis but, unlike ramipril, without lowering BP.

Published
2022
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6. A new Kunitz‐type snake toxin family associated with an original mode of interaction with the vasopressin 2 receptor

Author

Laura Droctové, Justyna Ciolek, Christiane Mendre, Amélia Chorfa, Paola Huerta, Chrystelle Carvalho, Charlotte Gouin, Manon Lancien, Goran Stanajic‐Petrovic, Lorine Braco, Guillaume Blanchet, Gregory Upert, Gregory De Pauw, Peggy Barbe, Mathilde Keck, Gilles Mourier, Bernard Mouillac, Servent Denis, Ricardo C. Rodríguez de la Vega, Loïc Quinton, Nicolas Gilles, Service d'Ingénierie Moléculaire pour la Santé (ex SIMOPRO) (SIMoS), Médicaments et Technologies pour la Santé (MTS), Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Montpellier (UM), Laboratory of Mass Spectrometry, GIGA, Université de Liège, Ecologie Systématique et Evolution (ESE), AgroParisTech-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), This work was supported by the French Atomic and Alternative Energies and La Ligue contre le Cancer for financial support and for the Amelia Chorfa PhD programme funding., and Keck, Mathilde

Subjects
Pharmacology, Proteomics, Receptors, Vasopressin, Peptide sequencing, Snake venom, Vasopressins, [SDV]Life Sciences [q-bio], Antagonist, V2R, Kunitz peptide, Rats, [SDV] Life Sciences [q-bio], Peptide synthesis, [SDV.SP.PHARMA] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, [SDV.TOX]Life Sciences [q-bio]/Toxicology, [SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, Animals, Elapidae, Peptides, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Snake Venoms
Abstract

International audience; Background and Purpose: Venomous animals express numerous Kunitz-type peptides. The mambaquaretin-1 (MQ1) peptide identified from the Dendroaspis angusticeps venom is the most selective antagonist of the arginine-vasopressin V2 receptor (V2R) and the only unique Kunitz-type peptide active on a GPCR. We aimed to exploit other mamba venoms to enlarge the V2R-Kunitz peptide family and gain insight into the MQ1 molecular mode of action.Experimental Approach: We used a bio-guided screening assay to identify novel MQs and placed them phylogenetically. MQs were produced by solid-phase peptide synthesis and characterized in vitro by binding and functional tests and in vivo by diuresis measurement in rats.Key Results: Eight additional MQs were identified with nanomolar affinities for the V2R, all antagonists. MQs form a new subgroup in the Kunitz family, close to the V2R non-active dendrotoxins and to two V2R-active cobra toxins. Sequence comparison between active and non-active V2R Kunitz peptides highlighted five positions, among which four are involved in V2R interaction and belong to the two large MQ1 loops. We finally determined that eight positions, part of these two loops, interact with the V2R. The variant MQ1-K39A showed a higher affinity for the hV2R, but not for the rat V2R.Conclusions and Implications: A new function and mode of action is associated with the Kunitz peptides. The number of MQ1 residues involved in V2R binding is large and may explain its absolute selectivity. MQ1-K39A represents the first step in the improvement of the MQ1 design from a medicinal perspective.

Published
2022
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7. The ClC-K2 Chloride Channel Is Critical for Salt Handling in the Distal Nephron

Author

Yohan Bignon, Nicolas Picard, Régine Chambrey, Antje K. Huebner, J. Christopher Hennings, Olga Andrini, Mathilde Keck, Marc Paulais, Thomas J. Jentsch, Dominique Eladari, Nicolas Cornière, Christian A. Hübner, Jacques Teulon, Irma Karen Lopez Cayuqueo, Friedrich-Schiller-Universität Jena, Centre de Recherche des Cordeliers (CRC), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC - UMR-S U970), Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centro de Estudios Científicos (CECs), Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion (CHU La Réunion), Leibniz Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakolgie = Leibniz Institute for Molecular Pharmacology [Berlin, Allemagne] (FMP), Leibniz Association, Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie, Zentrum fuer Molekulare Neurobiologie, Universität Hamburg (UHH)-Institut für Molekulare Neuropathobiologie, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Keck, Mathilde, Institute of Human Genetics, Jena University Hospital, Friedrich Schiller University, Jena, Germany, Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université Paris Cité (UPCité), Centro de Estudios Científicos, Valdivia, Centre hospitalier Félix-Guyon [Saint-Denis, La Réunion], Université Paris Cité - UFR Médecine [Santé] (UPCité UFR Médecine), Université Paris Cité (UPCité), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Physiologie et pharmacologie vasculaire et rénale, IFR58-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université de Paris (UP), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Université de Paris - UFR Médecine Paris Centre [Santé] (UP Médecine Paris Centre), and Université de Paris (UP)

Subjects
0301 basic medicine, medicine.medical_specialty, Sodium Chloride Symporter Inhibitors, [SDV]Life Sciences [q-bio], Anion Transport Proteins, 030232 urology & nephrology, Metabolic alkalosis, Sodium Chloride, Bartter syndrome, [SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, Mice, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Chloride Channels, Furosemide, Internal medicine, medicine, [SDV.MHEP.PHY]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Tissues and Organs [q-bio.TO], Bartter-s syndrome, chloride channels, ion transport, transgenic mouse, Animals, Distal convoluted tubule, Diuretics, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Mice, Knockout, business.industry, urogenital system, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, Nephrons, General Medicine, medicine.disease, [SDV] Life Sciences [q-bio], [SDV.BBM.BP]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biophysics, Bartter's syndrome, Basic Research, 030104 developmental biology, Endocrinology, medicine.anatomical_structure, Nephrology, Chloride channel, business, Cotransporter, Homeostasis, medicine.drug
Abstract

International audience; Chloride transport by the renal tubule is critical for blood pressure (BP), acid-base, and potassium homeostasis. Chloride uptake from the urinary fluid is mediated by various apical transporters, whereas basolateral chloride exit is thought to be mediated by ClC-Ka/K1 and ClC-Kb/K2, two chloride channels from the ClC family, or by KCl cotransporters from the SLC12 gene family. Nevertheless, the localization and role of ClC-K channels is not fully resolved. Because inactivating mutations in ClC-Kb/K2 cause Bartter syndrome, a disease that mimics the effects of the loop diuretic furosemide, ClC-Kb/K2 is assumed to have a critical role in salt handling by the thick ascending limb. To dissect the role of this channel in detail, we generated a mouse model with a targeted disruption of the murine ortholog ClC-K2. Mutant mice developed a Bartter syndrome phenotype, characterized by renal salt loss, marked hypokalemia, and metabolic alkalosis. Patch-clamp analysis of tubules isolated from knockout (KO) mice suggested that ClC-K2 is the main basolateral chloride channel in the thick ascending limb and in the aldosterone-sensitive distal nephron. Accordingly, ClC-K2 KO mice did not exhibit the natriuretic response to furosemide and exhibited a severely blunted response to thiazide. We conclude that ClC-Kb/K2 is critical for salt absorption not only by the thick ascending limb, but also by the distal convoluted tubule.

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2017
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