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1. The antidiabetic drug glibenclamide exerts direct retinal neuroprotection

Author

Berdugo, Marianne, Delaunay, Kimberley, Naud, Marie-Christine, Guegan, Justine, Moulin, Alexandre, Savoldelli, Michèle, Picard, Émilie, Radet, Lolita, Jonet, Laurent, Djerada, Zoubir, Gozalo, Claire, Daruich, Alejandra, Beltrand, Jacques, Jeanny, Jean-Claude, Kermorvant-Duchemin, Elsa, Crisanti, Patricia, Polak, Michel, Behar-Cohen, Francine, Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université de Paris (UP), Plateforme iCONICS [Paris], Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Lausanne (UNIL), Laboratoire Biotechnologie et Œil, Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Hôpital Hôtel-Dieu [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie [CHU Reims], Centre Hospitalier Universitaire de Reims (CHU Reims), Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie [CHU de Dijon], Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Service d'ophtalmologie [CHU Necker], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU) (Imagine - U1163), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), and Service de Réanimation Néonatale et Pédiatrique

Subjects
[SDV]Life Sciences [q-bio], sense organs, eye diseases
Abstract

International audience; Sulfonylureas, widely used as hypoglycemic agents in adults with type 2 diabetes, have neuroprotective effects in preclinical models of central nervous system injury, and in children with neuropsychomotor impairments linked to neonatal diabetes secondary to ATP-sensitive potassium channel mutations. In the human and rodent retina, we show that the glibenclamide-activated channel sulfonylurea receptor 1 (SUR1) is expressed in the retina and enriched in the macula; we also show that it colocalizes with the potassium channel Kir6.2, and with the cation channel transporter TRPM4. Glibenclamide (glyburide), administered at doses that did not decrease the glycemia, or injected directly into the eye, protected the structure and the function of the retina in various models of retinal injury that recapitulate the pathogenic neurodegenerative events in the diabetic retina. The downregulation of SUR1 using a siRNA suppressed the neuroprotective effects of glibenclamide on excitotoxic stress-induced cell death. The glibenclamide effects include the transcriptional regulation of antioxidant and neuroprotective genes. Ocular glibenclamide could be repurposed for diabetic retinopathy.

Published
2020

2. The antidiabetic drug glibenclamide exerts direct retinal neuroprotection

Author

Berdugo, Marianne, Delaunay, Kimberley, Naud, Marie-Christine, Guegan, Justine, Moulin, Alexandre, Savoldelli, Michèle, Picard, Émilie, Radet, Lolita, Jonet, Laurent, Djerada, Zoubir, Gozalo, Claire, Daruich, Alejandra, Beltrand, Jacques, Jeanny, Jean-Claude, Kermorvant-Duchemin, Elsa, Crisanti, Patricia, Polak, Michel, Behar-Cohen, Francine, Picard, Emilie, Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université Paris Cité (UPCité), Plateforme iCONICS [Paris], Institut du Cerveau = Paris Brain Institute (ICM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Lausanne = University of Lausanne (UNIL), Laboratoire Biotechnologie et Œil, Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Hôpital Hôtel-Dieu [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie [CHU Reims], Centre Hospitalier Universitaire de Reims (CHU Reims), Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie [CHU de Dijon], Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Service d'ophtalmologie [CHU Necker], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU) (Imagine - U1163), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), and Service de Réanimation Néonatale et Pédiatrique

Subjects
[SDV] Life Sciences [q-bio], [SDV]Life Sciences [q-bio], sense organs, eye diseases
Abstract

International audience; Sulfonylureas, widely used as hypoglycemic agents in adults with type 2 diabetes, have neuroprotective effects in preclinical models of central nervous system injury, and in children with neuropsychomotor impairments linked to neonatal diabetes secondary to ATP-sensitive potassium channel mutations. In the human and rodent retina, we show that the glibenclamide-activated channel sulfonylurea receptor 1 (SUR1) is expressed in the retina and enriched in the macula; we also show that it colocalizes with the potassium channel Kir6.2, and with the cation channel transporter TRPM4. Glibenclamide (glyburide), administered at doses that did not decrease the glycemia, or injected directly into the eye, protected the structure and the function of the retina in various models of retinal injury that recapitulate the pathogenic neurodegenerative events in the diabetic retina. The downregulation of SUR1 using a siRNA suppressed the neuroprotective effects of glibenclamide on excitotoxic stress-induced cell death. The glibenclamide effects include the transcriptional regulation of antioxidant and neuroprotective genes. Ocular glibenclamide could be repurposed for diabetic retinopathy.

Published
2020

3. Accréditation du criblage toxicologique : recommandations du groupe SFBC — SFTA

Author

Maeva Wendremaire, Mireille Bartoli, Nathalie Allibe, Carine Garcia-Hejl, Emilie Roman, Jérôme Guitton, Catherine Ganière, Jérôme Grosjean, Franck Saint-Marcoux, Damien Richard, Sabine Cohen, Jean-Michel Gaulier, Emuri Abe, Antony Citterio-Quentin, Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), CHU Grenoble, Laboratoire de biochimie, Service de Pharmacologie Médicale [CHU Clermont-Ferrand], CHU Gabriel Montpied [Clermont-Ferrand], CHU Clermont-Ferrand-CHU Clermont-Ferrand, Centre hospitalier régional Metz-Thionville (CHR Metz-Thionville), Service de Pharmacologie, toxicologie et pharmacovigilance [CHU Limoges], CHU Limoges, Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie [CHU de Dijon], and Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)

Subjects
03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Health, Toxicology and Mutagenesis, [SDV]Life Sciences [q-bio], 010401 analytical chemistry, 030216 legal & forensic medicine, Toxicology, 01 natural sciences, 0104 chemical sciences, 3. Good health
Abstract

Resume Le criblage toxicologique est une approche specifique de la toxicologie analytique qui fait appel a des outils analytiques tels que la CG-SM, la CL-UV (barrette de diodes) ou la CL-SM. Le criblage toxicologique permet la detection et l’identification simultanees d’un grand nombre de composes. Les resultats peuvent etre bases sur l’emploi d’une ou de plusieurs techniques. Dans le cadre du processus d’accreditation des examens de biologie medicale selon la norme NF EN ISO 15189, le groupe issu des societes savantes SFTA et SFBC recommande une demarche pour accrediter le criblage toxicologique. En effet, la complexite de l’accreditation de cette analyse provient en particulier du nombre eleve de composes susceptibles d’etre detectes. Les parametres de validation sont discutes dans le cadre specifique du criblage toxicologique en considerant deux approches distinctes : l’identification des composes ou l’identification et l’estimation d’une zone de concentration.

Published
2019

4. Immediate Hypersensitivity to Contrast Agents: The French 5-year CIRTACI Study

Author

Dominique Herbin, Jacques Dalmas, Frédéric Berard, Jean-Luc Bourrain, Laurence Monnier-Cholley, Laurent Lemaitre, P. Girardin, Agnès Lillo-Le-Louet, Christian Julien, Lydie Guenard Bilbault, François Wessel, Jean Pierre Cercueil, Charles Veyret, Yvonne Delaval, Hélène Oesterle, Liliane Metge, Sylvie Beot, Béatrice Cavestri, Laurent Laborie, Philippe Bertrand, Arielle Crombe-Ternamian, Evelyne Collet, Evelyne Bloch Morot, Nicolas Mennesson, Claude Jacquot, Francis Veillon, Ingrid Topenot, Christine Caron-Poitreau, Brigitte Nicolie, Olivier Clément, Marie-Madeleine Lucas, Martine Audebert, Christine Fabre, Musa Sesay, Jacques Giron, Frédérique Rety-Jacob, Geneviève Meites, Francisque Leynadier, Xavier Leclerc, Pascal Larroche, Catherine Sgro, Claude Depriester, Alain Didier, Laurence Guilloux, Francine Paisant-Thouveny, Gisèle Occelli, Philippe Sarlieve, Sandrine Katsahian, Juliette Bouffard, Stéphane Guez, D. Laroche, Jean-Pierre Louvel, Corinne Fourre-Jullian, Claude Lambert, Yves Berthezene, Denis Vincent, Nicolas Grenier, Charles Dzviga, Cécile Rochefort-Morel, Yannick Meunier, Marie-France Defrance, Odile Theissen, Pascal Demoly, Michel Panuel, Eric Decoux, Cyrille Hoarau, Béatrice Benabes-Jezraoui, Marie-France Carette, Mariano Musacchio, Jean-François Heautot, Benoît Dupas, Benoit Wallaert, Denis-André Charpin, Gilbert Ferretti, Camille Nevoret, Pascale Dewachter, Marion Gouitaa, Patrice Taourel, Pascale Depriester, Yves Benoit, Bruno Boyer, Jocelyne Valfrey, Nadine Railhac, Martine Drouet, Nathalie Louvier, Claudie Mouton-Faivre, Catherine Roy, Marie-Claude Vergnaud, Nathalie Gunera-Saad, Marc Zins, Patrick Terrier, Dominique Dupre-Goetchebeur, Service de Radiologie [CHU HEGP], Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC - UMR-S U970), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Biomnis Laboratory, Service de Médecine Interne [CHU HEGP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Centre de référence des syndromes drépanocytaires majeurs, CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), CHU Amiens-Picardie, Hôpital Edouard Herriot [CHU - HCL], Hospices Civils de Lyon (HCL), Service d'immunologie [Centre Hospitalier Lyon Sud - HCL], Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Hôpital de la Croix-Rousse [CHU - HCL], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), CHU Grenoble, Institut de Cancérologie de Lorraine - Alexis Vautrin [Nancy] (UNICANCER/ICL), UNICANCER, Service de dermatologie et allergologie [CHU Tenon], CHU Tenon [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Hôpital Albert Calmette, Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Service de radiologie et d'Imagerie médicale diagnostique et thérapeutique (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Hôpital Nord [CHU - APHM], Service de Dermatologie (CHU de Dijon), CH Martigues, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Centre hospitalier Saint-Joseph [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), CHU Pontchaillou [Rennes], Université de Montpellier (UM), Service de pneumologie [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse]-Hôpital Larrey [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Hôpital Morvan - CHRU de Brest (CHU - BREST ), Service de radiologie [Saint-Etienne], CHU Saint-Etienne-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM), Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes (CHU Nîmes), Institut des Neurosciences de Montpellier - Déficits sensoriels et moteurs (INM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Service central de radiologie et d'imagerie médicale, CHU Grenoble-Hôpital Michallon, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), Hôpital Purpan [Toulouse], Hôpital Pellegrin, CHU Bordeaux [Bordeaux]-Groupe hospitalier Pellegrin, Service de radiologie et imagerie médicale [Rennes] = Radiology [Rennes], Centre Hospitalier Public du Cotentin (CHPC), Service de néphrologie et immunologie clinique [CHRU Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau-Université de Tours (UT), Clinique de réanimation médicale, Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-CHU Grenoble-Hôpital Michallon, CHU Saint-Etienne, Département de radiologie [Brest] (DR - Brest), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest (CHRU Brest), Services de neuroradiologie [Lille], Hôpital Roger Salengro [Lille]-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Hôpital Claude Huriez [Lille], CHU Lille, Service de Radiologie [CHU Rouen], CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU), Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), Hôpital de Rangueil, Service de réanimation médicale [CHU Rouen], Hôpital Charles Nicolle [Rouen]-CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU), Service de Radiologie [CHU Saint-Antoine], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Saint-Antoine [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU), Hôpital pasteur [Colmar], Centre Hospitalier Universitaire de Nice (CHU Nice), CHU Strasbourg, Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie [CHU de Dijon], Service de pneumologie, allergologie, mucoviscidose pédiatrique [Rouen], Service de radiologie [Strasbourg], CHU Strasbourg-Hôpital de Hautepierre [Strasbourg], Service de Médecine générale [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Service de pneumologie [Nantes], Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), Sorbonne Université-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Groupe hospitalier Paris Saint-Joseph - Hôpital, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon), Service de radiologie et imagerie médicale [Rennes], Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Hôpital Pontchaillou-CHU Pontchaillou [Rennes], Centre Hospitalier Public du Cotentin [Cherbourg-Octeville] (CHPC), Service de Néphrologie et d’Immunologie Clinique [CHRU Tours], Hôpital Bretonneau-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), Hôpital Jean Minjoz, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université-Sorbonne Université, Herrada, Anthony, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), CHU Saint-Etienne-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM), Institut des Neurosciences de Montpellier (INM), CH Centre Hospitalier Public du Cotentin (CHPC), Hôpital Charles Nicolle [Rouen], Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Rouen, Centre de référence des syndromes drépanocytaires majeurs-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Service de néphrologie et immunologie clinique [CHRU Tours] (EA4245 UT), and Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau-Université de Tours

Subjects
medicine.medical_specialty, Allergy, Tryptase, Gastroenterology, Culprit, 030218 nuclear medicine & medical imaging, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Internal medicine, medicine, Clinical severity, lcsh:R5-920, [SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, biology, business.industry, General Medicine, medicine.disease, 3. Good health, 030228 respiratory system, chemistry, biology.protein, Intradermal test, Plasma histamine, lcsh:Medicine (General), business, Histamine, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Research Paper
Abstract

International audience; Background:Iodinated and gadolinium-based contrast media (ICM; GBCM) induce immediate hypersensitivity (IH) reactions. Differentiating allergic from non-allergic IH is crucial; allergy contraindicates the culprit agent for life. We studied frequency of allergic IH among ICM or GBCM reactors.Methods:Patients were recruited in 31 hospitals between 2005 and 2009. Clinical symptoms, plasma histamine and tryptase concentrations and skin tests were recorded. Allergic IH was diagnosed by intradermal tests (IDT) with the culprit CM diluted 1:10, "potentially allergic" IH by positive IDT with pure CM, and non-allergic IH by negative IDT.Findings:Among 245 skin-tested patients (ICM = 209; GBCM = 36), allergic IH to ICM was identified in 41 (19.6%) and to GBCM in 10 (27.8%). Skin cross-reactivity was observed in 11 patients with ICM (26.8%) and 5 with GBCM (50%). Allergy frequency increased with clinical severity and histamine and tryptase concentrations (p 50% of life-threatening ones. GBCM and ICM triggered comparable IH reactions in frequency and severity. Cross-reactivity was frequent, especially for GBCM. We propose considering skin testing with pure contrast agent, as it is more sensitive than the usual 1:10 dilution criteria.

Published
2018

5. 5-FU therapeutic drug monitoring as a valuable option to reduce toxicity in patients with gastrointestinal cancer

Author

Adele Cueff, Madeline Devaux, Julie Vincent, François Ghiringhelli, Leila Bengrine-Lefevre, Aurélie Bertaut, Katarzyna Morawska, Françoise Goirand, Antonin Schmitt, Laurine Marceau, Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc ( CRLCC - CGFL ), Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie [CHU de Dijon], Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), UNICANCER, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] (LNC), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, and Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)

Subjects
medicine.medical_specialty, medicine.medical_treatment, therapeutic drug monitoring, adverse event, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, 030226 pharmacology & pharmacy, Gastroenterology, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Pharmacokinetics, Internal medicine, Medicine, Dosing, Gastrointestinal cancer, 5-FU, Adverse effect, Body surface area, Chemotherapy, medicine.diagnostic_test, business.industry, [SDV.MHEP.HEG]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hépatology and Gastroenterology, medicine.disease, 3. Good health, GI cancer, Oncology, Tolerability, Therapeutic drug monitoring, 030220 oncology & carcinogenesis, [ SDV.MHEP.HEG ] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hépatology and Gastroenterology, business, pharmacokinetics, Research Paper
Abstract

// Katarzyna Morawska 1 , Francoise Goirand 2, 3 , Laurine Marceau 1 , Madeline Devaux 1 , Adele Cueff 1 , Aurelie Bertaut 1, 3 , Julie Vincent 1 , Leila Bengrine-Lefevre 1 , Francois Ghiringhelli 1, 3 and Antonin Schmitt 1, 3 1 Centre Georges-Francois Leclerc, Dijon, France 2 Laboratoire de Pharmacologie/Toxicologie, CHU de Dijon, Dijon, France 3 INSERM U1231, University of Burgundy Franche-Comte, Dijon, France Correspondence to: Antonin Schmitt, email: antonin.schmitt@u-bourgogne.fr Keywords: 5-FU; therapeutic drug monitoring; adverse event; GI cancer; pharmacokinetics Received: September 29, 2017 Accepted: January 23, 2018 Published: January 30, 2018 ABSTRACT Aims: 5-FU is used as the main backbone of chemotherapy regimens for patients with colorectal and other gastrointestinal cancers. Despite development of new strategies that allowed enhancing clinical effectiveness and tolerability of 5-FU, 10–30% of patients treated with 5-FU-based regimens experience severe treatment-related toxicity. In our study, we evaluated the 5-FU exposure-toxicity relationship and investigated the efficacy of PK-guided dosing in increasing tolerability of 5-FU-based chemotherapy. Results: 50.7% of patients required dose adjustments after cycle 1. Percentage of patients within 5-FU AUC range was 49.3%, 66.9%, 61.0% at cycle 1, 2 and 3 respectively ( p = 0.002 cycle 1 vs cycle 2). At all 3 cycles, lower incidences of grade I/II toxicities were observed for patients below or within range compared with those above range (19.4% vs 41.3%, p < 0.001 respectively). Conclusions: Our analysis confirms that the use of BSA-guided dosing results in highly variable 5-FU exposure and strongly suggests that PK-guided dosing can improve tolerability of 5-FU based chemotherapy in patients with gastrointestinal cancers, thus supporting 5-FU therapeutic drug monitoring. Methods: 155 patients with gastrointestinal cancers, who were to receive 5-FU-based regimens were included in our study. At cycle 1, the 5-FU dose was calculated using patient’s Body Surface Area (BSA) method. A blood sample was drawn on Day 2 to measure 5-FU concentration. At cycle 2, the 5-FU dose was adjusted using a PK-guided dosing strategy targeting a plasma AUC range of 18–28 mg•h/L, based on cycle 1 concentration. Assessments of toxicity was performed at the beginning of every cycle.

Published
2018

6. Intra-arterial Idarubicin_lipiodol without embolization in hepatocellular carcinoma: the LIDA-B phase I trial

Author

Antonin Schmitt, Lauranne Piron, Côme Lepage, Jean-Louis Jouve, Marianne Latournerie, Christophe Cassinotto, Maeva Wendremaire, Romaric Loffroy, Anne Minello, Boris Guiu, Franck Bonnetain, Jean-Pierre Cercueil, Mathieu Boulin, Institut de recherche en cancérologie de Montpellier ( IRCM ), Université Montpellier 1 ( UM1 ) -CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Montpellier ( UM ), Service d'Hépato-Gastro-Entérologie (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Equipe EPICAD (LNC - U1231), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc ( CRLCC - CGFL ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ), Carcinogénèse épithéliale : facteurs prédictifs et pronostiques - UFC ( CEF2P / CARCINO ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ) -Université Bourgogne Franche-Comté ( UBFC ) -Université de Franche-Comté ( UFC ), Service de radiologie et d'Imagerie médicale diagnostique et thérapeutique (CHU de Dijon), Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie [CHU de Dijon], Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), CHU Montpellier, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] (LNC), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), UNICANCER, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), Carcinogénèse épithéliale : facteurs prédictifs et pronostiques - UFC (EA 3181) (CEF2P / CARCINO), Université de Franche-Comté (UFC), and Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon)

Subjects
Male, medicine.medical_specialty, Abdominal pain, Carcinoma, Hepatocellular, Maximum Tolerated Dose, Hepatocellular carcinoma, Cmax, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Gastroenterology, 030218 nuclear medicine & medical imaging, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Ethiodized Oil, Phase I, Pharmacokinetics, Chemolipiodolization, Internal medicine, medicine, Idarubicin, Humans, Decompensation, Adverse effect, Aged, Antibiotics, Antineoplastic, Hepatology, business.industry, Liver Neoplasms, Middle Aged, medicine.disease, 3. Good health, Treatment Outcome, Injections, Intra-Arterial, 030220 oncology & carcinogenesis, Lipiodol, Quality of Life, Emulsions, Female, medicine.symptom, Safety, business, medicine.drug
Abstract

Background & Aims Idarubicin shows high cytotoxicity against hepatocellular carcinoma (HCC) cells, a high hepatic extraction ratio, and high lipophilicity leading to stable emulsions with lipiodol. A dose-escalation phase I trial of idarubicin_lipiodol (without embolisation) was conducted in patients with cirrhotic HCC to estimate the maximum-tolerated dose (MTD) and to assess the safety, efficacy, and pharmacokinetics of the drug, and the health-related quality of life achieved by patients. Methods Patients underwent two sessions of treatment with a transarterial idarubicin_lipiodol emulsion without embolisation. The idarubicin dose was escalated according to a modified continuous reassessment method. The MTD was defined as the dose closest to that causing dose-limiting toxicity (DLT) in 20% of patients. Results A group of 15 patients were enrolled, including one patient at 10 mg, four patients at 15 mg, seven patients at 20 mg, and three patients at 25 mg. Only two patients experienced DLT: oedematous ascitic decompensation and abdominal pain at 20 and 25 mg, respectively. The calculated MTD of idarubicin was 20 mg. The most frequent grade ≥3 adverse events were biological. One month after the second session, the objective response rate was 29% (complete response, 0%; partial response, 29%) based on modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumours. The median time to progression was 5.4 months [95% confidence limit (CI) 3.0–14.6 months] and median overall survival was 20.6 months (95% CI 5.7–28.7 months). Pharmacokinetic analysis of idarubicin showed that the mean Cmax of idarubicin after intra-arterial injection of the idarubicin-lipiodol emulsion is approximately half the Cmax after intravenous administration. Health-related quality of life results confirmed the good safety results associated with use of the drug. Conclusions The MTD of idarubicin was 20 mg after two chemolipiodolisation sessions. Encouraging safety results, and patient responses and survival were observed. A phase II trial has been scheduled. Lay summary There is a need for transarterial regimens that improve the responses and survival of patients with unresectable HCC. In this phase I trial, we showed that two sessions of treatment with a transarterial idarubicin_lipiodol emulsion without embolisation was well tolerated and gave promising efficacy in terms of tumour control and patient survival.

Published
2018

7. Improved stability of lipiodol–drug emulsion for transarterial chemoembolisation of hepatocellular carcinoma results in improved pharmacokinetic profile: Proof of concept using idarubicin

Author

Astrid Herrero, Fabrizio Panaro, Diane-Charlotte Imbs, Boris Guiu, Audrey Fohlen, Alban Denys, Antonin Schmitt, E. Delhom, Maeva Wendremaire, Jean-Pierre Cercueil, Mathieu Boulin, Centre d'épidémiologie des populations ( CEP ), Université de Bourgogne ( UB ) -Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc ( CRLCC - CGFL ), CHU Saint-Eloi, Service de radiologie et d'Imagerie médicale diagnostique et thérapeutique (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie [CHU de Dijon], Departement de Pathologie, Institut Claudius Regaud,Toulouse, Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer, Département de Radiologie [Caen], CHU Caen-Université de Caen Normandie ( UNICAEN ), Normandie Université ( NU ) -Normandie Université ( NU ), Département de chirurgie digestive et transplantation, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] ( CHRU Montpellier ) -CHU Saint-Eloi, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois [Lausanne] ( CHUV ), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), UFR des Sciences de Santé (Université de Bourgogne), Université de Bourgogne (UB), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Lipides - Nutrition - Cancer (U866) (LNC), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Bourgogne (UB)-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Individualisation des traitements des cancers ovariens (ITCO), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut Universitaire du Cancer Toulouse - Oncopôle (IUCT), Service de Radiologie [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Imagerie et Stratégies Thérapeutiques des pathologies Cérébrales et Tumorales (ISTCT), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service Médico-Chirurgical des Maladies de l'Appareil Digestif et de Transplantation Hépatique, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois [Lausanne] (CHUV), Centre d'épidémiologie des populations (CEP), Université de Bourgogne (UB)-Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), UNICANCER-UNICANCER, Département radiologie diagnostique et interventionnelle Saint Eloi [CHRU Montpellier], Pôle Digestif [CHRU Montpellier], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole (IUCT Oncopole - UMR 1037), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpital Saint Eloi (CHRU Montpellier), Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB), and Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM)

Subjects
Male, Lipiodol, Hepatocellular carcinoma, [SDV]Life Sciences [q-bio], 030218 nuclear medicine & medical imaging, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Ethiodized Oil, 0302 clinical medicine, Prospective Studies, Antibiotics, Antineoplastic, Liver Neoplasms, Intraarterial adriamycin, General Medicine, Intravenous adriamycin, 3. Good health, Treatment Outcome, Eluting beads, Emulsion, Female, 030211 gastroenterology & hepatology, Radiology, Delivery, medicine.drug, medicine.medical_specialty, Carcinoma, Hepatocellular, Efficacy, Cmax, Drug emulsion, 03 medical and health sciences, Embolization, Pharmacokinetics, Transarterial chemoembolisation, medicine, Humans, Idarubicin, Radiology, Nuclear Medicine and imaging, Doxorubicin, Chemoembolization, Therapeutic, Transcatheter arterial chemoembolization, Aged, business.industry, medicine.disease, Randomized controlled-trial, Release, business
Abstract

CERVOXY COLL ACL CLIN; International audience; OBJECTIVES: To investigate the relationship between the improved stability of an anticancer drug-lipiodol emulsion and pharmacokinetic (PK) profile for transarterial chemoembolisation (TACE) of hepatocellular carcinoma (HCC).METHODS: The stability of four doxorubicin- or idarubicin-lipiodol emulsions was evaluated over 7 days. PK and clinical data were recorded after TACE with the most stable emulsion in eight unresectable HCC patients, after institutional review board approval.RESULTS: The most stable emulsion was the one that combined idarubicin and lipiodol (1:2 v:v). At 7 days, the percentages of aqueous, persisting emulsion and oily phases were 50-0-50, 33-0-67, 31-39-30, and 10-90-0 for the doxorubicin-lipiodol (1:1 v:v), doxorubicin-lipiodol (1:2 v:v), idarubicin-lipiodol (1:1 v:v), and the idarubicin-lipiodol (1:2 v:v) emulsion, respectively. After TACE, mean idarubicin Cmax and AUC0-24h were 12.5 ± 9.4 ng/mL and 52 ± 16 ng/mL*h. Within 24 h after injection, 40% of the idarubicin was in the liver, either in vessels, tumours, or hepatocytes. During the 2 months after TACE, no clinical grade >3 adverse events occurred. One complete response, five partial responses, one stabilisation, and one progression were observed at 2 months.CONCLUSION: This study showed a promising and favourable PK and safety profile for the idarubicin-lipiodol (1:2 v:v) emulsion for TACE.KEY POINTS:• Transarterial chemoembolisation (TACE) regimens that improve survival in hepatocellular carcinoma are needed. • Improved emulsion stability for TACE resulted in a favourable pharmacokinetic profile. • Preliminary safety and efficacy data for the idarubicin-lipiodol emulsion for TACE were encouraging.

Published
2016

8. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical efficacy of omalizumab for the treatment of asthma

Author

Françoise Goirand, Marc Bardou, Maxime Luu, Philippe Bonniaud, Lipides - Nutrition - Cancer (U866) ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon ( ENSBANA ), Plateforme d’Investigation Technologique [Centre d’Investigation Clinique 1432 module Plurithématique - Dijon] ( PIT ), Cognition, Action, et Plasticité Sensorimotrice [Dijon - U1093] ( CAPS ), Université de Bourgogne ( UB ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Bourgogne ( UB ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre d'Investigation Clinique 1432 (Dijon) - Module Plurithématique : Périnatalité Cancérologie Handicap et Ophtalmologie ( CIC-P803 ), Université de Bourgogne ( UB ) -Direction Générale de l'Organisation des Soins (DGOS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Direction Générale de l'Organisation des Soins (DGOS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Service d'Hépato-Gastro-Entérologie (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Service des maladies respiratoires [CHU de Dijon], and Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie [CHU de Dijon]

Subjects
Time Factors, Allergic asthma, Omalizumab, Review, Uncontrolled Asthma, Toxicology, Immunoglobulin E, law.invention, Real-World, Randomized-Trial, 0302 clinical medicine, Quality of life, Randomized controlled trial, Life, law, 030212 general & internal medicine, Anti-Asthmatic Agents, Child, Children, biology, General Medicine, IgE, medicine.drug, Anti-Ige, Adult, Monoclonal antibody, Ige-Mediated Asthma, medicine.medical_specialty, Adolescent, Injections, Subcutaneous, Severe Persistent, 03 medical and health sciences, Pharmacokinetics, Internal medicine, medicine, Humans, [ SDV.BBM ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Asthma, Pharmacology, business.industry, Allergens, medicine.disease, Clinical trial, [ SDV.SP ] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences, 030228 respiratory system, Pharmacodynamics, Immunology, biology.protein, Quality of Life, Therapy, business, Severe Allergic-Asthma
Abstract

IF 2.598; International audience; Omalizumab is a subcutaneously administrated monoclonal anti-IgE antibody indicated in adults, adolescents and children 6 years of age and older with moderate to severe allergic asthma uncontrolled by conventional pharmacological treatments and sensitization to at least one perennial allergen. Area covered: This drug evaluation summarizes published data on pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of omalizumab, on clinical efficacy and safety, including real-world evidence, and provides a medico-economic evaluation of the drug. Expert opinion: Omalizumab represents an efficient therapeutic option for the management of patients with uncontrolled moderate/severe allergic asthma. It provides a significant reduction in the asthma exacerbation rate with a steroid-sparing effect, an improvement in quality of life in adults and adolescents, despite a lack of evidence about its efficacy specifically in severe allergic asthma. Clinical trials have demonstrated its efficacy in the pediatric population but further real-life evidence is expected to better characterize long-term effects in this population. There is still some debate about the optimal treatment duration but, to date, it is recommended not to stop the treatment as cessation has resulted in symptom recurrence. Omalizumab is an expensive treatment, but a key therapeutic option when used for uncontrolled severe allergic asthma.

Published
2016

9. In Vivo Efficacy of Ceftaroline Fosamil in a Methicillin-Resistant Panton-Valentine Leukocidin-Producing Staphylococcus aureus Rabbit Pneumonia Model

Author

Gerard Lina, François Vandenesch, Cédric Badiou, Pierre-Emmanuel Charles, Davy Hayez, Oana Dumitrescu, Sonia Da Silva, Delphine Labrousse, Lionel Piroth, Pascal Guerard, Pascal Chavanet, Donald Biek, Delphine Croisier-Bertin, Vivexia S.A.R.L. [Gemeaux], Cerexa, Inc, Pathogénie des Staphylocoques – Staphylococcal Pathogenesis, Centre International de Recherche en Infectiologie - UMR (CIRI), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie [CHU de Dijon], Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Agroécologie [Dijon], Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Département d'infectiologie (CHU de Dijon), Pathogénie des Staphylocoques – Staphylococcal Pathogenesis (StaPath), École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Cerexa, Inc. (Oakland, CA, USA), subsidiary of Forest Laboratories, Inc. (New York, NY, USA). Cerexa, Inc., Cerexa, Pfizer, Astellas, Roche, bio-Merieux, Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre International de Recherche en Infectiologie ( CIRI ), École normale supérieure - Lyon ( ENS Lyon ) -Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre National de Référence des Staphylocoques, Hospices Civils de Lyon ( HCL ), Service de Réanimation Médicale (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital du Bocage, and Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ) -Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ) -Pôle des Pathologies Lourdes

Subjects
Male, Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus, [SDV]Life Sciences [q-bio], Bacterial Toxins, Exotoxins, Biology, medicine.disease_cause, Microbiology, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, Leukocidins, Streptococcus pneumoniae, medicine, Animals, Ceftaroline fosamil, Experimental Therapeutics, Pharmacology (medical), 030304 developmental biology, Pharmacology, 0303 health sciences, [ SDV ] Life Sciences [q-bio], 030306 microbiology, Bacterial pneumonia, Clindamycin, Pneumonia, Staphylococcal Infections, biochemical phenomena, metabolism, and nutrition, medicine.disease, bacterial infections and mycoses, Anti-Bacterial Agents, Cephalosporins, 3. Good health, Infectious Diseases, chemistry, Staphylococcus aureus, Linezolid, Vancomycin, bacteria, Rabbits, Panton–Valentine leukocidin, medicine.drug
Abstract

Ceftaroline, the active metabolite of the prodrug ceftaroline fosamil, is a cephalosporin with broad-spectrum in vitro activity against Gram-positive organisms, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae (MDRSP), and common Gram-negative pathogens. This study investigated the in vivo activity of ceftaroline fosamil compared with clindamycin, linezolid, and vancomycin in a severe pneumonia model due to MRSA-producing Panton-Valentine leukocidin (PVL). A USA300 PVL-positive clone was used to induce pneumonia in rabbits. Infected rabbits were randomly assigned to no treatment or simulated human-equivalent dosing with ceftaroline fosamil, clindamycin, linezolid, or vancomycin. Residual bacterial concentrations in the lungs and spleen were assessed after 48 h of treatment. PVL expression was measured using a specific enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Ceftaroline, clindamycin, and linezolid considerably reduced mortality rates compared with the control, whereas vancomycin did not. Pulmonary and splenic bacterial titers and PVL concentrations were greatly reduced by ceftaroline, clindamycin, and linezolid. Ceftaroline, clindamycin, and linezolid were associated with reduced pulmonary tissue damage based on significantly lower macroscopic scores. Ceftaroline fosamil, clindamycin, and, to a lesser extent, linezolid were efficient in reducing bacterial titers in both the lungs and spleen and decreasing macroscopic scores and PVL production compared with the control.

Published
2014

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