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International audience; Immunocompromised patients may experience prolonged viral shedding after their initial SARS-CoV-2 infection, however, symptomatic relapses after remission currently remain rare. We herein describe a severe COVID-19 relapse case of a kidney transplant recipient (KTR) following rituximab therapy, 3 months after a moderate COVID-19 infection, despite viral clearance after recovery of the first episode. During the clinical relapse, the diagnosis was established on a broncho-alveolar lavage specimen (BAL) by RT-PCR. The infectivity of the BAL sample was confirmed on a cell culture assay. Whole genome sequencing confirmed the presence of an identical stain (Clade 20A). However, it had an acquired G142D mutation and a larger deletion of 3-amino-acids at position 143-145. These mutations located within the N-terminal domain are suggested to play a role in viral entry. The diagnosis of a COVID-19 relapse should be considered in the setting of unexplained persistent fever and/or respiratory symptoms in KTRs (especially for those after rituximab therapy), even in patients with previous negative naso-pharyngeal SARS-CoV-2 PCR.

Le Rituximab est une biothérapie fréquemment utilisée en pneumologie notamment dans les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) associées aux connectivites malgré l’absence d’essai randomisé. Dans les PID idiopathiques, il existe un rationnel physiopathologique pour soutenir son utilisation mais aucune étude n’a été publiée à ce jour. Méthodes : cette étude rétrospective observationnelle était réalisée chez les patients traités par Rituximab entre janvier 2015 et juin 2020 dans le service de pneumologie au CHU de Montpellier. Le critère de jugement principal était l’évolution de la capacité vitale forcée (CVF) et de la DLCO exprimées en pourcentage de la normale à un an de l’introduction du Rituximab chez les patients atteints de PID idiopathiques et associées à une connectivite. Une analyse de la tolérance était également réalisée chez l’ensemble des patients ayant reçu du Rituximab. Résultats : sur 41 patients ayant reçu du Rituximab pour une PID idiopathique (n = 14) ou associée à une connectivite (n = 27), 26 patients étaient toujours sous Rituximab un an après son introduction. La CVF s’améliorait significativement à un an (mediane (IQ25-75) : 63,5 (49,5-74) vs 76 (49-85), à baseline vs 1 an, respectivement, p = 0.0116). La DLCO était stable après un an de traitement. 20/33 (61 %) patients ont présenté une amélioration de CVF > 10 % ou de DLCO > 15 % entre 6 et 12 mois après introduction du Rituximab et 8 patients avaient une fonction respiratoire stable. 32,7 % des patients ont présenté un évènement indésirable du Rituximab, en majorité de nature infectieuse. Conclusion : notre expérience montre une efficacité du Rituximab dans la prise en charge des PID idiopathiques ou de connectivites, avec une tolérance satisfaisante.

Le rituximab est efficace pour traiter les maladies inflammatoires à médiation immune. Une hypogammaglobulinémie peut apparaitre sous traitement, et majorer le risque infectieux. La littérature à ce sujet étant limitée, une étude de cohorte rétrospective monocentrique a été réalisée, afin de déterminer l’existence d’un surrisque d'infection sévère en cas de survenue d'un déficit en immunoglobulines sous rituximab. 311 patients ont été inclus, avec un suivi rétrospectif de 1623,7 patients-années. 15% des patients ont présenté une infection sévère (2,77 / 100 PA). 68 patients ont développé une hypogammaglobulinémie, principalement pour les IgM (12%) et les IgG (8%). Aucun surrisque infectieux n’a été détecté en cas d'hypogammaglobulinémie acquise. Par contre, le taux d'infection sévère est plus élevé en cas de déficit prévalent au traitement. La corticothérapie, les comorbidités pulmonaires chroniques et le traitement d'une pathologie autre que la polyarthrite rhumatoïde majorent le risque. Après ajustement, les pathologies pulmonaires chroniques et la corticothérapie au cours du suivi sont associées au surrisque d'infection sévère. Au total, l'étude n'a pas montré de majoration du risque d'infection sévère en cas de déficit acquis en immunoglobuline, au contraire d'autres études de cohorte préexistantes. Ces données incitent à poursuivre la surveillance régulière du dosage des immunoglobulines sous rituximab. La conduite à tenir en cas de survenue d'une hypogammaglobulinémie doit être discutée au cas par cas, en prenant en compte les autres traitements associés, et les comorbidités notamment pulmonaires. La recherche d'un point d'appel infectieux doit rester une priorité avant la réalisation d'une perfusion de rituximab.

International audience; Venetoclax (Ven), an orally administered, potent BCL-2 inhibitor, has demonstrated efficacy in chronic lymphocytic leukaemia (CLL) in combination with rituximab (R) or obinutuzumab (G). Our aim was to investigate the addition of bendamustine (B) to these Ven-containing regimens in relapsed/refractory (R/R) or first-line (1L) CLL. This multi-arm, non-randomized, open-label, phase 1b study was designed to evaluate the maximum tolerated dose (MTD) and safety/tolerability of Ven with BR/BG, with 3+3 dose-escalation followed by safety expansion. Patients received Ven (schedule A) or BR/BG first (schedule B) to compare safety and determine dose/schedule for expansion. Six Ven-BR/-BG cycles were to be administered, then Ven monotherapy until disease progression (R/R) or fixed-duration 1-year treatment (1L). Overall, 33 R/R and 50 1L patients were enrolled. No dose-limiting toxicities were observed (doses 100–400-mg), and the MTD was not reached. Safety was similar between schedules; no tumour lysis syndrome (TLS) occurred during dose-finding. Schedule B and Ven 400-mg were chosen for expansion. The most frequent grade 3–4 toxicity was neutropenia: R/R 64%, 1L Ven-BR 85%, 1L Ven-BG 55%. Grade 3–4 infection rate was: R/R 27%, 1L Ven-BR 0%, 1L Ven-BG 27%. During expansion, one clinical and two laboratory TLS cases occurred. Fewer than half the patients completed six combination therapy cycles with all study drugs; rates of bendamustine discontinuation were high. Overall response rate was 91% in R/R and 100% in 1L patients (16/49 1L patients received Ven for >1 year). In conclusion, addition of bendamustine to Ven-R/-G increased toxicity without apparent efficacy benefit.

International audience; To investigate the frequency and risk factors of postoperative complications in RA patients treated with tocilizumab (TCZ).METHODS: the French registry REGATE recruited 1496 RA patients receiving TCZ in routine care. Data from patients treated with TCZ who underwent surgery were reviewed. Frequency of post-surgery complications was collected and compared in patients with and without complications in order to identify factors associated with complications. Similar analysis was performed in patients with postoperative infection.RESULTS: we identified 167 patients who underwent 175 surgical procedures including 103 orthopaedic surgeries (58.9%). The patients were mainly women (84%) with a mean disease duration of 14.96±11.29 years. The mean delay between surgery and the last TCZ infusion was 4.94±1.74 weeks. Fifteen patients experienced 15 complications (8.6%) with 10 severe infections including 5 surgical site infections (33.3%). There was no significant difference between patients with and without complications. In multivariate analysis, previous treatment with rituximab in the previous year tended to be associated with postoperative complications (OR: 3.27, IC95% 0.92–11.49, p=0.06). Concerning postoperative infections, diabetes mellitus tended to be associated with this complication (OR: 3.73, IC95% 0.88–15.79, p=0.06) in multivariate analysis.CONCLUSIONS: in RA patients treated with TCZ in perfusion, the rate of surgical complications was low: 8.6%. The median time between surgery and last infusion was relatively short according to half-life of TCZ but did not influence the rate of postoperative complications.

Objective: to investigate the risk of diverticulitis and gastrointestinal perforation (GIP) in patients with rheumatoid arthritis (RA) treated with tocilizumab (TCZ) compared to rituximab (RTX) and abatacept (ABA). Methods: we conducted a population-based study using three observational french registries evaluating the effectiveness and the safety of RTX, ABA, and TCZ in RA patients. Using a propensity score approach, we compared the risk of diverticulitis or GIP in these patients.Results: twenty-one vs 20 diverticulitis (corresponding incidence = 5.3 vs 2.3/1000 person-years) and 9 vs 10 GIP (2.3 vs 1.1/1000 person-years) occurred respectively in TCZ treated patients (n=1496) compared to RTX or ABA (n=3005). Based on inverse probability weighting, there were an increased risk of diverticulitis (OR 4.16 [95% CI 2.66-6.50]) and GIP (3.96 [2.18-7.20]) in TCZ treated patients compared to RTX and ABA. In a subgroup analysis, we observed an increased risk of GIP due to diverticulitis but not to any other etiology. Compared to RTX and ABA, diverticulitis and GIP among TCZ patients occurred earlier after the last perfusion (p=0.01), with atypical clinical presentation (slow transit in 30%, p=0.04) and lower acute phase reactants when the event occurred (C-reactive protein: 31.2±58.4 vs 88.2±89.6 mg/L, p=0.005).Conclusion: TCZ was associated with an increased risk of diverticulitis, GIP and GIP due to diverticulitis but not to other etiologies compared to RTX and ABA. Our study confirmed an increased risk of GIP in RA patients treated with TCZ that could be explained by an increased risk of diverticulitis with disconcerting clinical presentation.; Il existe un risque de perforation digestive chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) traités par tocilizumab (TCZ) en comparaison aux traitements conventionnels synthétiques (csDMARDs) ou aux anti-TNFα (TNFi) (2,3). Néanmoins, une étude plus récente n’a pas retrouvé d’augmentation de ce risque en comparaison aux TNFi ni aux autres biothérapies (rituximab (RTX) ou abatacept (ABA)) (4). Notre objectif était de comparer le risque de diverticulite et de perforation digestive sous TCZ en comparaison au RTX et à l’ABA dans la PR à partir des données des registres de la société française de rhumatologie (SFR). Patients et méthodes : nous avons analysé les données de patients atteints de PR (répondant aux critères ACR 1987), suivis prospectivement dans 3 registres français évaluant l’efficacité et la tolérance du TCZ (REGATE), du RTX (AIR-PR) et de l’ABA (ORA) dans 107 centres français, de septembre 2005 à août 2013. Parmi les événements indésirables (EI) recensés, nous avons identifié les EI correspondant à des diverticulites ou des perforations digestives, puis nous avons collecté les données cliniques et paracliniques de ces EI à partir d’une fiche de recueil de donnée établie à priori et envoyée dans les différents centres. Nous avons comparé le risque de diverticulite et de perforation digestive sous TCZ en comparaison aux autres biothérapies (RTX et ABA « poolés »), après pondération sur l’inverse du score de propension visant à contrôler l’éventuel biais d’indication portant sur le possible choix préférentiel entre les biothérapies selon les caractéristiques et facteurs de risque propres du patient (variables inclues dans le score de propension : âge, sexe, diabète, néoplasie, score de comorbidité de Charlson, nombre de DMARDs et d'anti-TNF antérieurs, antécédent d'anti-TNF, durée d’évolution de la PR, corticothérapie à l’inclusion, association à un traitement de fond conventionnel, DAS28 moyen durant le suivi).Résultats : parmi 4501 patients inclus (exposition 12 700, 8 patients-années (PA)), nous avons identifié 41 diverticulites et 19 perforations digestives, correspondant respectivement à une incidence de 3,23 et 1,50/1000 PA dans la population totale, et plus spécifiquement à 5,3 et 2,3/1000 PA sous TCZ. À partir des données pondérées sur l’inverse du score de propension, nous avons identifié une augmentation du risque de diverticulite (Odd ratio (OR) 4,0 [2,6-6,3], p

Objectifs : la fréquence et les conséquences des anticorps anti-médicaments contre le rituximab (RTX-HACA) sont mal connues dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) et encore moins dans les autres maladies auto-immunes systémiques (sMAI). Notre objectif était d’évaluer la fréquence, les conséquences et les facteurs prédictifs des RTX-HACA dans la PR et les autres sMAI. Méthodes : tous les patients traités par rituximab (RTX) de 2012 à 2017 dans notre centre de référence tertiaire de maladies auto-immunes systémiques présentant une PR ou une autre sMAI ont été étudiés rétrospectivement. Les patients pour qui une recherche de RTX-HACA a été effectuée ont été identifiés. Résultats : 199 patients ont été traités par RTX (n=124 PR et n=75 autres sMAI). Parmi les 62 patients (31,1%) pour qui les RTX-HACA ont été dosés, la fréquence de ceux-ci étaient de 2,4% et 14,7% dans la PR et dans les sMAI respectivement (p=0,0026). La majorité des patients immunisés avaient présenté des réactions à partir de la deuxième perfusion de RTX (11 patients sur les 14 immunisés) ou une perte d’efficacité (2/14). Les facteurs prédictifs d’immunisation étaient d’avoir une PR plutôt qu’une autre sMAI (78,6% vs 21,4%, p=0,026, OR ajusté=5,35[1.43 – 54.75] et l’origine africaine (57,1% vs 4,2%, p

Background Epstein-Barr virus (EBV) displays oncogenic properties, particularly in the immunocompromised host. Notably, hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) recipients with a detectable blood EBV viral load (BEBVL) are considered at higher risk of post-transplant lymphoproliferative diseases (PTLD). Therefore, BEBVL is monitored after HSCT, and preemptive rituximab may be used in patients with high values. However, little is known about post-HSCT BEBVL dynamics, and the threshold that should lead to anti-CD20 therapy is poorly defined. Methods We retrospectively analyzed the post-HSCT BEBVL of 332 adult HSCT recipients in our center from 2005 to 2013, including the effect of rituximab. Results Detection of BEBVL > 100, 1000, 5000, 10,000, and 50,000 copies/mL occurred in respectively 77.7%, 69.6%, 37.0%, 27.1%, and 7.5% of the patients after a respective median time of 9, 14, 15, 16, and 14 weeks. No BEBVL threshold was associated with an overall survival difference. Seventy-eight patients received rituximab, with a BEBVL decrease in most. Among patients with detectable BEBVL, long-term survival did not differ in rituximab-treated and non-treated, except for patients with BEBVL ≥50,000. Only 1 case of PTLD was observed. Conclusions BEBVL is frequently detectable after HSCT, but suggests no strong association with survival. Preemptive rituximab therapy threshold remains to be defined. This article is protected by copyright. All rights reserved.

International audience; Current preclinical dosimetric models often fail to take account of the complex nature of absorbed dose distribution typical of in vitro clonogenic experiments in targeted radionuclide therapy. For this reason, clonogenic survival is often expressed as a function of added activity rather than the absorbed dose delivered to cells/cell nuclei. We designed a multi-cellular dosimetry model that takes into account the realistic distributions of cells in the Petri dish, for the establishment of survival curves as a function of the absorbed dose. General-purpose software tools were used for the generation of realistic, randomised 3D cell culture geometries based on experimentally determined parameters (cell size, cell density, cluster density, average cluster size, cell cumulated activity). A mixture of Monte Carlo and analytical approaches was implemented in order to achieve as accurate as possible results while reducing calculation time. The model was here applied to clonogenic survival experiments carried out to compare the efficacy of Betalutin®, a novel 177Lu-labelled antibody radionuclide conjugate for the treatment of non-Hodgkin lymphoma, to that of 177Lu-labelled CD20-specific (rituximab) and non-specific antibodies (Erbitux) on lymphocyte B cells. The 3D cellular model developed allowed a better understanding of the radiative and non-radiative processes associated with cellular death. Our approach is generic and can also be applied to other radiopharmaceuticals and cell distributions.

Objectives: We compared the ability of antibodies against cyclic citrullinated peptides (anti-CCP2), against mutated citrullinated vimentin (anti-MCV) and against citrullinated fibrinogen (AhFibA) to predict 1 year rapid radiographic progression (RRP; total Sharp score variation ≥5 points), in early rheumatoid arthritis (RA).Methods: We analysed 566 patients from the ESPOIR cohort with early RA fulfilling the 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) criteria at year 1. We assayed the 3 anticitrullinated peptide antibodies (ACPA) tests on baseline sera. We compared the performance of these 3 ACPA tests to predict first-year RRP, by comparing areas under the receiver operating characteristic curves (ROCs). We assessed the 1 year RRP risk by ACPA titres. We used a logistic multivariate regression to analyse RRP risk in terms either of ACPA positivity or titre: high (>3 times the N cut-off) and low (1 to 3N).Results: 145 patients displayed RRP. Areas under the ROCs were similar (0.60) for the 3 tests. High ACPA titres were associated with 1 year RRP, whatever the test was, and with similar ORs. Low+ anti-MCV titres were not associated with 1-year RRP, whereas low+ anti-CCP2 titres (p=0.0226) and low+ AhFibA titres (p=0.0332) were significantly associated. In multivariate analysis, 1 year RRP was associated with anti-CCP2 positivity (p, ObjectifsNous avons comparé la capacité des anticorps anti-CCP2, anti vimentine citrullinée mutée (anti-MCV) et anti fibrinogène humain citrulliné (AhFibA), à prédire la progression radiographique rapide à 1 an (RRP; variation du score de Sharp total ≥ 5 points), dans la polyarthrite rhumatoïde débutante (PR). MéthodesNous avons analysé 566 patients de la cohorte ESPOIR, présentant une PR débutante satisfaisant aux critères 2010 ACR/EULAR à la première année. La prédiction de la RRP à 1 an a été analysée par des courbes ROC pour les 3 ACPA évalués par sérologie à l’inclusion. Nous avons évalué l’association entre les titres d’ACPA et le risque de RRP à 1 an. Une régression logistique multivariée a été utilisée pour analyser le risque de RRP, en termes de positivité ou de titre élevé (>3 fois le seuil de positivité N) et faible (1 à 3N) des ACPA. RésultatsLes aires sous les courbes ROC étaient similaires (0,60) pour les 3 anticorps. Les titres faibles d’anti-MCV n’étaient pas associés à la RRP, contrairement aux titres faibles d’anti-CCP2 (p=0,0226) et d’AhFibA (p=0,0332). En analyse multivariée, la RRP à 1 an était associée aux titres élevés d’anti-MCV (p

Context: Idiopathic childhood steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS) remains a therapeutic challenge, since remission is maintained thanks to steroid and immunosuppressants with significant drug toxicity. The aim of this study was to investigate the short and long-term efficacy and safety of Rituximab (RTX), an anti-CD20 monoclonal antibody, in idiopathic childhood SDNS. Methods: We retrospectively collected clinical and biological data of 33 children with idiopathic SDNS treated with RTX, leading to a minimal B-cell depletion of 15 months. Results: At the end of a median follow-up after B-cell recovery of 27 months [20–45], the complete remission rate (no relapse after B-cell recovery) reached 73%. In addition, we observed a significant decrease in cumulative treatment duration (steroid and immunosuppressants) after RTX (p