1. The expanding spectrum of COL2A1 gene variants IN 136 patients with a skeletal dysplasia phenotype
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Albert David, Chloé Quélin, Clarisse Baumann-Morel, Eric Bieth, Bruno Dumont, Judith Melki, Elise Shaeffer, Yves Alembik, Fabienne Giuliano, Christel Thauvin, Nicolas Chassaing, Sophie Julia, Anne-Lise Delezoide, Marine Lebrun, Tiffany Busa, Geneviève Baujat, David Geneviève, Séverine Audebert, Yline Capri, Patricia Blanchet, Martine Le Merrer, Sandrine Marlin, Mouna Barat-Houari, Marianne Till, Nicole Philip, Laurence Faivre, Patrick Calvas, Karine Nguyen, Alice Masurel, Vidrica Ciorca, François Cartault, Jacqueline Vigneron, Alice Goldenberg, Jelena Martinovic, Monique Mozelle-Nivoix, Renaud Touraine, Ghislaine Plessis, Marie-Line Jacquemont, Jean-Luc Alessandri, Delphine Dupin-Deguine, Valérie Cormier-Daire, Aurélie Fabre, Jeanne Amiel, Marie Brechard, Bertrand Isidor, Salima El Chehadeh, Sylvie Odent, Isabelle Touitou, Josseline Kaplan, Dominique Martin-Coignard, Lucile Pinson, Sabine Sigaudy, Christine Coubes, Didier Lacombe, Frédéric Tm Them, Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB), Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Hôpital de Hautepierre [Strasbourg], Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion (CHU La Réunion), Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement (Inserm U781), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Génétique [Purpan], CHU Toulouse [Toulouse]-Hôpital Purpan [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse], Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle (GMGF), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Département de génétique, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Service de Génétique [CHU La Réunion], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Service de Biologie du Développement, Service de génétique médicale, Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Hôpital l'Archet, Service de génétique [Rouen], CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU), Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes], Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Service de génétique médicale [Toulouse], Imagine - Institut des maladies génétiques (IMAGINE - U1163), Université de Bordeaux (UB)-CHU Bordeaux [Bordeaux]-Groupe hospitalier Pellegrin, CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Service de génétique, Centre Hospitalier Le Mans (CH Le Mans), Service de foetopathologie, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), CHU Dijon, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)-Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Hôpital Bicêtre, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Bicêtre, Département de génétique médicale [Hôpital de la Timone - APHM], Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Service de Génétique, Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Service de Génétique [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Service de génétique clinique [Rennes], Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-CHU Pontchaillou [Rennes]-hôpital Sud, Service de cytogénétique constitutionnelle, Hospices Civils de Lyon (HCL)-CHU de Lyon-Centre Neuroscience et Recherche, Service de Génétique Clinique Chromosomique et Moléculaire, CHU Saint-Etienne-Hôpital Nord - Saint-Etienne, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut de génétique humaine (IGH), Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques ( UM2 ) -Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] ( CHRU Montpellier ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] ( CHRU Montpellier ), Service de cytogénétique, CHU Strasbourg-Hôpital de Hautepierre [Strasbourg], Service de Réanimation Néonatale et Pédiatrique, CHD Félix Guyon, Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement ( Inserm U781 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle ( GMGF ), Aix Marseille Université ( AMU ) -Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), Service de Genetique, Service de Génétique Clinique, Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), CHU Rouen-Université de Rouen Normandie ( UNIROUEN ), Normandie Université ( NU ) -Normandie Université ( NU ), Université de Nantes ( UN ) -Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion ( CHU La Réunion ), Imagine - Institut des maladies génétiques ( IMAGINE - U1163 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université de Bordeaux ( UB ) -CHU Bordeaux [Bordeaux]-Groupe hospitalier Pellegrin, CH Le Mans, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ) -Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Bicêtre, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ) -Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) -Aix Marseille Université ( AMU ), Institut de Génétique et Développement de Rennes ( IGDR ), Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ), CHU Caen-Hôpital Clémenceau, Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -CHU Pontchaillou [Rennes]-Hôpital Sud, Hospices Civils de Lyon ( HCL ) -CHU de Lyon-Centre Neuroscience et Recherche, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy ( CHRU Nancy ), Université de Montpellier ( UM ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] ( CHRU Montpellier ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Service Génétique Médicale [CHU Toulouse], Institut Fédératif de Biologie (IFB), Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Pôle Biologie [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université de Rennes (UR)-CHU Pontchaillou [Rennes]-hôpital Sud, and Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne] (CHU ST-E)
- Subjects
0301 basic medicine ,Proband ,Male ,Candidate gene ,Hearing Loss, Sensorineural ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,Biology ,Osteochondrodysplasias ,Article ,03 medical and health sciences ,symbols.namesake ,Kniest dysplasia ,Protein Domains ,Genetics ,medicine ,Humans ,Connective Tissue Diseases ,Collagen Type II ,Genetics (clinical) ,Sanger sequencing ,[ SDV ] Life Sciences [q-bio] ,Arthritis ,Collagen Diseases ,Retinal Detachment ,medicine.disease ,Phenotype ,Human genetics ,3. Good health ,Pedigree ,030104 developmental biology ,Amino Acid Substitution ,Dysplasia ,Spondyloepiphyseal dysplasia congenita ,symbols ,Female - Abstract
International audience; Heterozygous COL2A1 variants cause a wide spectrum of skeletal dysplasia termed type II collagenopathies. We assessed the impact of this gene in our French series. A decision tree was applied to select 136 probands (71 Stickler cases, 21 Spondyloepiphyseal dysplasia congenita cases, 11 Kniest dysplasia cases, and 34 other dysplasia cases) before molecular diagnosis by Sanger sequencing. We identified 66 different variants among the 71 positive patients. Among those patients, 18 belonged to multiplex families and 53 were sporadic. Most variants (38/44, 86%) were located in the triple helical domain of the collagen chain and glycine substitutions were mainly observed in severe phenotypes, whereas arginine to cysteine changes were more often encountered in moderate phenotypes. This series of skeletal dysplasia is one of the largest reported so far, adding 44 novel variants (15%) to published data. We have confirmed that about half of our Stickler patients (46%) carried a COL2A1 variant, and that the molecular spectrum was different across the phenotypes. To further address the question of genotype-phenotype correlation, we plan to screen our patients for other candidate genes using a targeted next-generation sequencing approach.European Journal of Human Genetics advance online publication, 2 December 2015; doi:10.1038/ejhg.2015.250
- Published
- 2016
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