1. Extracellular ATP and CD39 Activate cAMP-Mediated Mitochondrial Stress Response to Promote Cytarabine Resistance in Acute Myeloid Leukemia
- Author
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Margherita Ghisi, Jerome Tamburini, Marie Sabatier, Massimiliano Bardotti, Francisco Azuaje, Jean-Charles Portais, Christian Récher, Carine Joffre, Lucille Stuani, Pierre-Luc Mouchel, Camille Laurent, Marie-Laure Nicolau-Travers, Fetta Mazed, Claudie Bosc, Nathalie Nicot, Nesrine Aroua, Mathilde Gotanègre, Jean-Emmanuel Sarry, Estelle Saland, Clément Larrue, Floriant Bellvert, Fabienne De Toni, Latifa Jarrou, Mohsen Hosseini, Charlotte Syrykh, Ryan Gwilliam, François Vergez, Tony Kaoma, Sarah Gandarillas, Muriel Picard, Thomas Farge, Emeline Boet, Nathalie Bonnefoy, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole (IUCT Oncopole - UMR 1037), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Université de Genève = University of Geneva (UNIGE), Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales (CREFRE), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Pôle Anesthésie Réanimation [CHU de Toulouse], Service d'anatomopathologie, Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Toulouse Biotechnology Institute (TBI), Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Toulouse (UT)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Luxembourg Institute of Health (LIH), Canceropole GSO 2014-E07, Région Auvergne-Rhone-AlpesRégion Bourgogne-Franche-ComteRégion Hauts-de-FranceRégion Nouvelle-Aquitaine, Fondation Toulouse Cancer Santé, Plan Cancer 2014-BioSys, Fondation ARC, Fondation de France, ANR-11-LABX-0068,TOUCAN,Analyse intégrée de la résistance dans les cancers hématologiques(2011), ANR-11-PHUC-0001,CAPTOR,Cancer et Pharmacologie : Projet de Toulouse-Oncopole et de sa Région(2011), CHU Toulouse [Toulouse]-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CHU Toulouse [Toulouse], Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Université de Genève (UNIGE), Intensive Care Unit, Department of Anesthesiology and Critical Care, Rangueil Hospital, Centre Hospitalier Universitaire, Toulouse, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse], and Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
- Subjects
0301 basic medicine ,Male ,Cell ,[SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer ,03 medical and health sciences ,0302 clinical medicine ,Downregulation and upregulation ,In vivo ,Antigens, CD ,hemic and lymphatic diseases ,medicine ,Humans ,Ectonucleotidase ,Cytotoxicity ,business.industry ,Apyrase ,Cytarabine ,Myeloid leukemia ,Middle Aged ,3. Good health ,Mitochondria ,Leukemia, Myeloid, Acute ,030104 developmental biology ,medicine.anatomical_structure ,Oncology ,Cell culture ,Drug Resistance, Neoplasm ,030220 oncology & carcinogenesis ,Cancer research ,Female ,business ,medicine.drug - Abstract
Relapses driven by chemoresistant leukemic cell populations are the main cause of mortality for patients with acute myeloid leukemia (AML). Here, we show that the ectonucleotidase CD39 (ENTPD1) is upregulated in cytarabine-resistant leukemic cells from both AML cell lines and patient samples in vivo and in vitro. CD39 cell-surface expression and activity is increased in patients with AML upon chemotherapy compared with diagnosis, and enrichment in CD39-expressing blasts is a marker of adverse prognosis in the clinics. High CD39 activity promotes cytarabine resistance by enhancing mitochondrial activity and biogenesis through activation of a cAMP-mediated adaptive mitochondrial stress response. Finally, genetic and pharmacologic inhibition of CD39 ecto-ATPase activity blocks the mitochondrial reprogramming triggered by cytarabine treatment and markedly enhances its cytotoxicity in AML cells in vitro and in vivo. Together, these results reveal CD39 as a new residual disease marker and a promising therapeutic target to improve chemotherapy response in AML. Significance: Extracellular ATP and CD39–P2RY13–cAMP–OxPHOS axis are key regulators of cytarabine resistance, offering a new promising therapeutic strategy in AML. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1426
- Published
- 2020