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International audience; Myeloproliferative neoplasms (MPN) are mainly sporadic but inherited variants have been associated with higher risk development. Here, we identified an EPOR variant (EPORP488S ) in a large family diagnosed with JAK2V617F -positive polycythaemia vera (PV) or essential thrombocytosis (ET). We investigated its functional impact on JAK2V617F clonal amplification in patients and found that the variant allele fraction (VAF) was low in PV progenitors but increase strongly in mature cells. Moreover, we observed that EPORP488S alone induced a constitutive phosphorylation of STAT5 in cell lines or primary cells. Overall, this study points for searching inherited-risk alleles affecting the JAK2/STAT pathway in MPN.

While gene panel sequencing is becoming widely used for cancer risk prediction, its clinical utility with respect to predicting aggressive prostate cancer (PrCa) is limited by our current understanding of the genetic risk factors associated with predisposition to this potentially lethal disease phenotype. This study included 837 men diagnosed with aggressive PrCa and 7261 controls (unaffected men and men who did not meet criteria for aggressive PrCa). Rare germline pathogenic variants (including likely pathogenic variants) were identified by targeted sequencing of 26 known or putative cancer predisposition genes. We found that 85 (10%) men with aggressive PrCa and 265 (4%) controls carried a pathogenic variant (p &lt, 0.0001). Aggressive PrCa odds ratios (ORs) were estimated using unconditional logistic regression. Increased risk of aggressive PrCa (OR (95% confidence interval)) was identified for pathogenic variants in BRCA2 (5.8 (2.7–12.4)), BRCA1 (5.5 (1.8–16.6)), and ATM (3.8 (1.6–9.1)). Our study provides further evidence that rare germline pathogenic variants in these genes are associated with increased risk of this aggressive, clinically relevant subset of PrCa. These rare genetic variants could be incorporated into risk prediction models to improve their precision to identify men at highest risk of aggressive prostate cancer and be used to identify men with newly diagnosed prostate cancer who require urgent treatment.

In liability law, the victim's contribution to her damage has only been the object of a few studies. It's succinctly understood as an extraneous cause or more precisely as an exemption or lightening cause. However, the study of the victim's contribution to the production of her damage makes it possible to ask what a victim is. In this respect, we have asked ourselves whether the victim who participates in the occurrence of her damage is the author of an event giving rise to it and whether she is civilly liable. In order to do this, we have proceeded to a cross analysis of administrative jurisprudence, in order to grasp the victim's contribution and to define the notions of victim, author and liable. Through this work, we show that the victim who contributes to the production of her damage is the author of a specific event which is not civilly liable. However, the victim bears the consequences that result from her event because her right to repation is called into question. Based on an analysis of positive law and on a theoretical study of extra-contractual civil liability law, our PhD allows us to identify precisely the victim's contribution to the production of her damage as an extraneous cause and to approach it through a new prism by highlighting what a victim is in extra-contractual civil liability law., En droit de la responsabilité civile, la contribution de la victime à la production de son dommage ne fait l'objet que d'un nombre relatif d'études. Elle est succinctement appréhendée comme cause étrangère ou plus précisément comme cause d'exonération ou d'atténuation de responsabilité. Pourtant, l'étude de la contribution de la victime à la production de son dommage permet de s'interroger sur ce qu'est une victime. À ce titre, nous nous sommes demandés si la victime qui participe à la survenance de son dommage est l'auteur d'un fait générateur et si elle est civilement responsable. Pour ce faire, nous avons procédé à une analyse croisée de la jurisprudence administrative et des travaux doctrinaux afin de saisir la contribution de la victime et de définir les notions de victime, d'auteur et de responsable. Par ce travail, nous démontrons que la victime qui contribue à la production de son dommage est l'auteur d'un fait générateur spécifique qui n'est pas civilement responsable. Toutefois, la victime supporte les conséquences qui découlent de son fait générateur en raison de la remise en cause de son droit à réparation. Fondée sur une analyse du droit positif et sur une étude théorique du droit de la responsabilité civile extra-contractuelle, notre thèse permet d'identifier précisément la contribution de la victime à la production de son dommage comme cause étrangère et de l'aborder par un prisme nouveau en mettant en évidence ce qu'est une victime en droit de la responsabilité civile extra-contractuelle.

International audience; In case of suspected hereditary predisposition to digestive cancers, next-generation sequencing can analyze simultaneously several genes associated with an increased risk of developing these tumors. Thus, "Gastro Intestinal" (GI) gene panels are commonly used in French molecular genetic laboratories. Lack of international recommendations led to disparities in the composition of these panels and in the management of patients. To harmonize practices, the Genetics and Cancer Group (GGC)-Unicancer set up a working group who carried out a review of the literature for 31 genes of interest in this context and established a list of genes for which the estimated risks associated with pathogenic variant seemed sufficiently reliable and high for clinical use. Pancreatic cancer susceptibility genes have been excluded. This expertise defined a panel of 14 genes of confirmed clinical interest and relevant for genetic counseling: APC, BMPR1A, CDH1, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, PMS2, POLD1, POLE, PTEN, SMAD4 and STK11. The reasons for the exclusion of the others 23 genes have been discussed. The paucity of estimates of the associated tumor risks led to the exclusion of genes, in particular CTNNA1, MSH3 and NTHL1, despite their implication in the molecular pathways involved in the pathophysiology of GI cancers. A regular update of the literature is planned to up-grade this panel of genes in case of new data on candidate genes. Genetic and epidemiological studies and international collaborations are needed to better estimate the risks associated with the pathogenic variants of these genes either selected or not in the current panel.

Global climate change is expected to further raise the frequency and severity of extreme events, such as droughts. The effects of extreme droughts on trees are difficult to disentangle given the inherent complexity of drought events (frequency, severity, duration, and timing during the growing season). Besides, drought effects might be modulated by trees’ phenotypic variability, which is, in turn, affected by long‐term local selective pressures and management legacies. Here we investigated the magnitude and the temporal changes of tree‐level resilience (i.e., resistance, recovery, and resilience) to extreme droughts. Moreover, we assessed the tree‐, site‐, and drought‐related factors and their interactions driving the tree‐level resilience to extreme droughts. We used a tree‐ring network of the widely distributed Scots pine (Pinus sylvestris) along a 2,800 km latitudinal gradient from southern Spain to northern Germany. We found that the resilience to extreme drought decreased in mid‐elevation and low productivity sites from 1980–1999 to 2000–2011 likely due to more frequent and severe droughts in the later period. Our study showed that the impact of drought on tree‐level resilience was not dependent on its latitudinal location, but rather on the type of sites trees were growing at and on their growth performances (i.e., magnitude and variability of growth) during the predrought period. We found significant interactive effects between drought duration and tree growth prior to drought, suggesting that Scots pine trees with higher magnitude and variability of growth in the long term are more vulnerable to long and severe droughts. Moreover, our results indicate that Scots pine trees that experienced more frequent droughts over the long‐term were less resistant to extreme droughts. We, therefore, conclude that the physiological resilience to extreme droughts might be constrained by their growth prior to drought, and that more frequent and longer drought periods may overstrain their potential for acclimation., We examined tree growth resilience of Scots pine along a 2,800 km latitudinal gradient from southern Spain to north‐eastern Germany using 615 adult trees from 30 different sites. We found that the resilience of Scots pine to extreme drought decreased in mid‐elevation and low productivity sites from 1980–1999 to 2000–2011 due to more frequent and severe droughts in the later period. We showed that the impact of drought on tree‐level resilience was not dependent on its latitudinal location, but rather on the type of sites trees were growing at and on their growth performances during the pre‐drought period.

Kidney cancer (Renal Cell Carcinoma, RCC) is the 6th most common cancer in adults in France. Familial RCC accounts for only 5% of cases, but their study has led to a better understanding of renal carcinogenesis and the development of new therapies. To date, a dozen predisposing genes have been discovered for RCC. However, for some families, the causal gene has not yet been identified. Therefore my project consisted in the search for new predisposing genes by exome sequencing analysis in 13 of these families. I detected mutations in several candidate genes and focused on the characterization of the NBR1 gene (Next to BRCA1). It encodes for an autophagy cargo receptor that participates in the renewal of cellular components. The studies conducted suggest that the mutation identified in NBR1 may alter its role in autophagy. However, further analyses are required to assess whether it is a new predisposing gene for familial RCC., Le cancer du rein (Renal Cell Carcinoma, RCC) est le 6ème cancer le plus fréquent chez l’adulte en France. Les RCC familiaux ne constituent que 5% des cas, mais leur étude a permis de mieux comprendre la carcinogenèse rénale et de développer de nouvelles thérapies. A ce jour, une dizaine de gènes de prédisposition aux RCC a été identifiée. Or, pour certaines familles, le gène en cause n’a pas été identifié. Mon projet consistait donc à rechercher des nouveaux gènes de prédisposition par l’analyse de séquençage d’exomes chez 13 de ces familles. J’ai détecté des mutations dans plusieurs gènes candidats et me suis focalisée sur la caractérisation du gène NBR1 (Next to BRCA1). Il code un récepteur cargo de l’autophagie qui participe au renouvellement des composants cellulaires. Les études menées suggèrent que la mutation identifiée dans NBR1 peut altérer son rôle dans l’autophagie. Cependant, des analyses complémentaires sont nécessaires afin d’évaluer s’il s’agit d’un nouveau gène de prédisposition aux RCC.

BACKGROUNDEndometriosis is an estrogen-dependent gynecological disorder that affects at least 10% of women of reproductive age. It may lead to infertility and non-specific symptoms such as chronic pelvic pain. Endometriosis screening and diagnosis are difficult and time-consuming. Late diagnosis (with a delay ranging from 3.3 to 10.7 years) is a major problem and may contribute to disease progression and a worse response to treatment once initiated. Efficient screening tests might reduce this diagnostic delay. As endometriosis is presumed to be a complex disease with several genetic and non-genetic pathogenic factors, many researchers have sought to identify polymorphisms that predispose to this condition.OBJECTIVE AND RATIONALEWe performed a systematic review and meta-analysis of the most regularly reported polymorphisms in order to identify those that might predispose to endometriosis and might thus be of value in screening.SEARCH METHODSThe MEDLINE database was searched for English-language publications on DNA polymorphisms in endometriosis, with no date restriction. The PubTator text mining tool was used to extract gene names from the selected publications’ abstracts. We only selected polymorphisms reported by at least three studies, having applied strict inclusion and exclusion criteria to their control populations. No stratification based on ethnicity was performed. All steps were carried out according to PRISMA guidelines.OUTCOMESThe initial selection of 395 publications cited 242 different genes. Sixty-two genes (corresponding to 265 different polymorphisms) were cited at least in three publications. After the application of our other selection criteria (an original case-control study of endometriosis, a reported association between endometriosis and at least one polymorphism, data on women of reproductive age and a diagnosis of endometriosis in the cases established by surgery and/or MRI and confirmed by histology), 28 polymorphisms were eligible for meta-analysis. Only five of the 28 polymorphisms were found to be significantly associated with endometriosis: interferon gamma (IFNG) (CA) repeat, glutathione S-transferase mu 1 (GSTM1) null genotype, glutathione S-transferase pi 1 (GSTP1) rs1695 and wingless-type MMTV integration site family member 4 (WNT4) rs16826658 and rs2235529. Six others showed a significant trend towards an association: progesterone receptor (PGR) PROGINS, interCellular adhesion molecule 1 (ICAM1) rs1799969, aryl-hydrocarbon receptor repressor (AHRR) rs2292596, cytochrome family 17 subfamily A polypeptide 1 (CYP17A1) rs743572, CYP2C19 rs4244285 and peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARG) rs1801282), and 12 showed a significant trend towards the lack of an association: tumor necrosis factor (TNF) rs1799964, interleukin 6 (IL6) rs1800796, transforming growth factor beta 1 (TGFB1) rs1800469, estrogen receptor 1 (ESR1) rs2234693, PGR rs10895068, FSH receptor (FSHR) rs6166, ICAM1 rs5498, CYP1A1 rs4646903, CYP19A1 rs10046, tumor protein 53 (TP53) rs1042522, X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1 (XRCC1) rs25487 and serpin peptidase inhibitor clade E member 1 (SERPINE1) rs1799889; however, for the 18 polymorphisms identified in the latter two groups, further studies of the potential association with the endometriosis risk are needed. The remaining five of the 28 polymorphisms were not associated with endometriosis: glutathione S-transferase theta 1 (GSTT1) null genotype, vascular endothelial growth factor alpha (VEGFA) rs699947, rs833061, rs2010963 and rs3025039.WIDER IMPLICATIONSBy carefully taking account of how the control populations were defined, we identified polymorphisms that might be candidates for use in endometriosis screening and polymorphisms not associated with endometriosis. This might constitute the first step towards identifying polymorphism combinations that predispose to endometriosis (IFNG (CA) repeat, GSTM1 null genotype, GSTP1 rs1695, WNT4 rs16826658 and WNT4 rs2235529) in a large cohort of patients with well-defined inclusion criteria. In turn, these results might improve the diagnosis of endometriosis in primary care. Lastly, our present findings may enable a better understanding of endometriosis and improve the management of patients with this disease.

International audience; What is a victim value in terms of compensation for the harm they suffer? The question is as complex as the answer. Indeed, this issue implies translating into legal and then monetary terms the harm, both physical and moral, directly or indirectly suffered by victims. The right to full reparation for this harm suffered is certainly a fundamental principle of compensation law. However, it must be noticed that this principleis relative. Not every violation necessarily leads to the recognition of the status of victim, and not every victim necessarily has the same right to compensation. This reflection on the value of the victim will be conducted in French law, with elements of comparison in European countries, and will take different examples such as those provided by the recent terrorist attacks on French soil.

Certains cancers peuvent être qualifiés de « phénotypes extrêmes ». Il s’agit soit de formes sporadiques particulièrement précoces, soit de formes familiales avec un excès de cancers dans une même branche parentale. La présence de plusieurs tumeurs primitives, de tumeurs bilatérales ou l'association de plusieurs cancers rares chez un même patient ou au sein d’une même famille, peut également entrer dans cette catégorie. Devant ces présentations, une prédisposition génétique est très fortement suspectée.L'analyse de panels de gènes connus pour être impliqués dans les formes mendéliennes de cancer est la pratique courante pour identifier la mutation responsable d'une prédisposition au cancer. Cependant, elle ne permet d’identifier la mutation responsable de la prédisposition génétique que dans 10% des cas. Il reste donc de nombreuses cas avec une prédisposition génétique au cancer indiscutable mais sans diagnostique moléculaire. Cela représente une difficulté majeure pour les oncogénéticiens souhaitant proposer une surveillance et un conseil génétique des plus adaptés aux patients et à leurs apparentés.Le séquençage de l’exome, de 27 patients présentant des phénotypes extrêmes de cancer, a permis d'identifier 9 gènes candidats pour une prédisposition génétique au cancer :- Trois de ces gènes candidats (ATR, DLC1 et TP53I3) ont été retrouvés à partir de cas familiaux de cancers du sein masculin, un cancer particulièrement rare. Le séquençage ciblé de ces gènes dans une cohorte de réplication a permis d’identifier des récurrences pour ATR et DLC1 et des analyses fonctionnelles ont permis de préciser la pathogénicité des certaines de ces variations.- Deux variations ont été identifiées dans des gènes déjà connus comme responsables de prédisposition génétique au cancer. L’une d’elle a été identifiée dans le gène PALB2 avec une localisation de cancer pulmonaire inhabituelle, diagnostiqué à 26 ans. La seconde est une variation hétérozygote du gène BLM dans un cancer de l’ovaire à 30 ans.- Les quatre autres variations candidates concernent des gènes impliqués dans les processus d’apoptose (BIK et DFFA), de régulation épigénétique (SETD2) ou de régulation de la prolifération cellulaire (FAT4).Ces résultats montrent la pertinence d'utiliser le séquençage d’exome et une approche de phénotypes extrêmes pour identifier des variations rares dans de nouveaux gènes candidats de prédisposition au cancer.

International audience; Diseases, risks of pathological processes and predispositions have been formalized as dispositions. The relations between those pathological dispositions, however, remain unclear. We apply here a recently developed theory of mereology and identity among dispositions to analyze such relations. In particular, we show how a framework for the identity of dispositions leads to a disease being realized not only by its disease course but also by each of its pathological process; how it avoids risk multiplicativism; and how a predisposition can be identified with a risk whose estimated probability is higher than the probability of the risk for a reference class. We discuss how this makes a predisposition always relative to a reference class, to a time-frame and to sources of risk estimates; and we clarify the nature of risk factors.

The aim of this thesis was to identify by sequencing of exomes new predisposing genes in 2 rare pathologies whose etiology is not well known.The first project involved a family with 3 cases of sarcomas, without mutation of TP53 gene. We identified a pathogenic mutation of the CDKN2A gene, in the 3 cases. Since CDKN2A gene is the major melanoma predisposing gene, we have searched in 3 different collections, sarcoma cases link to CDKN2A mutations. In total, we have identified 8 independent sarcomas cases, carrying a germline mutation of the CDKN2A gene and showed a loss of heterozygosity at the site of the constitutional mutation of CDKN2A in 5/7 cases, thus proving a complete loss of function. Since sarcomas are rare in carriers of CDKN2A mutations, we looked for potential modifying rare variants, by sequencing constitutional exomes of the 8 index cases, and identified 3 variants of the PDGFRA gene. Modeling studies have shown that 2 of these variants could have an impact on the structure of the extracellular domain of the PDGFRA protein. We have thus demonstrated that the CDKN2A gene can predispose to sarcomas and identified PDGFRA as a potential modifier gene. In the second project, we worked on childhood melanomas, of sporadic appearance. Our working hypothesis was that these melanomas occur as a result of a de novo genetic accident. We analyzed constitutional exomes of 41 trios (affected child and his 2 healthy parents). Our bioinformatics analyzes identified the existence of de novo post-zygotic mutations of genes involved in neural crest development or cancer, in 5 cases. More complete analyzes of tumor exomes are underway, as well as functional studies of genes and their mutations, in a chick embryo model.This work improves the understanding of molecular and cellular mechanisms that are deregulated in these diseases, thus opening up new therapeutic perspectives.; Le but de ce travail de thèse a été d’identifier par séquençage d’exomes, de nouveaux gènes de prédisposition dans 2 pathologies rares dont l’étiologie est peu connue. Le 1er projet a porté sur une famille à 3 cas de sarcomes, sans mutation du gène TP53. Nous avons identifié une mutation pathogénique du gène CDKN2A, dans les 3 cas. Le gène CDKN2A étant le gène majeur de prédisposition au mélanome, nous avons recherché parmi 3 collections différentes des cas de sarcomes associés à une mutation du gène CDKN2A. Nous avons identifié 8 cas de sarcomes indépendants, porteurs d’une mutation du gène CDKN2A et montré une perte d’hétérozygotie au niveau du site de la mutation constitutionnelle CDKN2A dans 5/7 cas, montrant ainsi une perte de fonction complète. Les sarcomes étant rares chez les porteurs de mutations CDKN2A, nous avons recherché des variants rares modificateurs potentiels, par séquençages d’exomes constitutionnels des 8 cas index, et identifié 3 variants du gène PDGFRA. Des études de modélisation ont montré que 2 de ces variants, pourraient avoir un impact sur la structure du domaine extracellulaire de la protéine PDGFRA. Nous avons ainsi démontré que le gène CDKN2A peut prédisposer aux sarcomes et identifié PDGFRA comme gène modificateur potentiel.Dans le second projet nous avons travaillé sur les mélanomes de l’enfant, d’apparence sporadique. Notre hypothèse de travail était que ces mélanomes surviennent suite à un accident génétique de novo. Nous avons analysé des exomes constitutionnels de 41 trios (enfant atteint et ses 2 parents sains). Nos analyses bio-informatiques ont montré l’existence de mutations de novo post-zygotiques de gènes impliqués dans le développement de la crête neurale ou le cancer, dans 5 cas. Les analyses plus complètes des exomes tumoraux sont en cours, ainsi que des études fonctionnelles des gènes et de leurs mutations, dans un modèle d’embryon de poulet. Ce travail permettra d’accroitre la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires dérégulés dans ces maladies, ouvrant ainsi, de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Study objectives There is little information about familial aggregation of insomnia; however, this type of information is important to (1) improve our understanding of insomnia risk factors and (2) to design more effective treatment and prevention programs. This study aimed to investigate evidence of familial aggregation of insomnia among first-degree relatives of probands with and without insomnia. Methods Cases (n = 134) and controls (n = 145) enrolled in a larger epidemiological study were solicited to invite their first-degree relatives and spouses to complete a standardized sleep/insomnia survey. In total, 371 first-degree relatives (Mage = 51.9 years, SD = 18.0; 34.3% male) and 138 spouses (Mage = 55.5 years, SD = 12.2; 68.1% male) completed the survey assessing the nature, severity, and frequency of sleep disturbances. The dependent variable was insomnia in first-degree relatives and spouses. Familial aggregation was claimed if the risk of insomnia was significantly higher in the exposed (relatives of cases) compared to the unexposed cohort (relatives of controls). The risk of insomnia was also compared between spouses in the exposed (spouses of cases) and unexposed cohort (spouses of controls). Results The risk of insomnia in exposed and unexposed biological relatives was 18.6% and 10.4%, respectively, yielding a relative risk (RR) of 1.80 (p = .04) after controlling for age and sex. The risk of insomnia in exposed and unexposed spouses was 9.1% and 4.2%, respectively; however, corresponding RR of 2.13 (p = .28) did not differ significantly. Conclusions Results demonstrate evidence of strong familial aggregation of insomnia. Additional research is warranted to further clarify and disentangle the relative contribution of genetic and environmental factors in insomnia.

EPOR mutations are observed in Primary familial and congenital polycythaemia (PFCP) while MPL mutations are found in myeloproliferative neoplasms (MPN). PFCP is an inherited disorder of erythroid progenitor cells resulting in elevated erythrocyte mass. Several mutations of the erythropoietin receptor (EPOR) gene have been associated with PFCP. They are all leading to a premature STOP codon and the truncation of the cytoplasmic COOH-terminal of EPOR. To examine the role of EPOR mutations in the pathogenesis of PFCP, we studied a new EPOR mutation, c.1300dupC (p.Gln434Profs*11). This mutation induced, in primary cells and cell lines, a major hypersensitivity to EPO. This phenotype was not due to the loss of negative regulation domains or an internalisation default, contrary to the current hypothesis, but rather due to conformational modification inducing the stabilisation of the mutant at the cell membrane.In the second part of this work, an EPOR mutation, Pro488Ser, was studied in a myeloproliferative neoplasms (MPN) family. Only a mild spontaneous STAT5 activation was observed in cell lines. Murine models and/or iPSC will be developed in order to test the hypothesis of a cooperation between EPOR P488S and JAK2 V617F. In the last part of this project, 2 rare MPL mutants, Tyr591Asn and Ser204Pro, identified in 3 triple negative ET patients were functionally studied. A weak gain of function was observed, suggesting that these mutants have to be associated to other genetic abnormalities to develop a phenotype.; Le récepteur à l’érythropoïétine (EPOR) peut être muté dans les érythrocytoses congénitales tandis que des mutations de MPL, récepteur à la thrombopoiétine, sont observées dans certains néoplasmes myéloprolifératifs (NMP). L’érythrocytose congénitale touche exclusivement les progéniteurs érythroïdes et se traduit par une polyglobulie isolée. Des mutations d’EPOR sont décrites dans environ 12% des cas. La première partie de cette thèse reposait sur l’étude fonctionnelle d’une mutation d’EPOR, jamais décrite, c.1300dupC (p.Gln434Profs*11). Ce mutant est responsable, dans les cellules primaires et les lignées cellulaires, d’une hypersensibilité majeure à l’EPO qui n’est pas due à la perte de sites de régulation négative du signal ou à un défaut d’internalisation du récepteur, contrairement aux données de la littérature, mais à une stabilisation d’EPOR à la membrane cellulaire par probable changement conformationnel. Dans la seconde partie, un variant d’EPOR Pro488Ser a été étudié au sein d’une famille de NMP. Seule une activation spontanée faible de STAT5 a pu être mise en évidence dans les lignées cellulaires. Des modèles murins et/ou d’iPSC seront développés dans l’hypothèse d’une coopération entre EPOR P488S et JAK2V617F. Enfin, dans la dernière partie de ce travail, nous avons réalisé une étude fonctionnelle de 2 mutations rares de MPL, Tyr591Asn et Ser204Pro, identifiées chez 3 patients TE triples négatifs. Seul un gain de fonction faible a été mis en évidence, suggérant que ces mutations doivent être associées à d’autres anomalies génétiques pour entrainer l’apparition d’un phénotype.

EPOR mutations are observed in Primary familial and congenital polycythaemia (PFCP) while MPL mutations are found in myeloproliferative neoplasms (MPN). PFCP is an inherited disorder of erythroid progenitor cells resulting in elevated erythrocyte mass. Several mutations of the erythropoietin receptor (EPOR) gene have been associated with PFCP. They are all leading to a premature STOP codon and the truncation of the cytoplasmic COOH-terminal of EPOR. To examine the role of EPOR mutations in the pathogenesis of PFCP, we studied a new EPOR mutation, c.1300dupC (p.Gln434Profs*11). This mutation induced, in primary cells and cell lines, a major hypersensitivity to EPO. This phenotype was not due to the loss of negative regulation domains or an internalisation default, contrary to the current hypothesis, but rather due to conformational modification inducing the stabilisation of the mutant at the cell membrane.In the second part of this work, an EPOR mutation, Pro488Ser, was studied in a myeloproliferative neoplasms (MPN) family. Only a mild spontaneous STAT5 activation was observed in cell lines. Murine models and/or iPSC will be developed in order to test the hypothesis of a cooperation between EPOR P488S and JAK2 V617F. In the last part of this project, 2 rare MPL mutants, Tyr591Asn and Ser204Pro, identified in 3 triple negative ET patients were functionally studied. A weak gain of function was observed, suggesting that these mutants have to be associated to other genetic abnormalities to develop a phenotype., Le récepteur à l’érythropoïétine (EPOR) peut être muté dans les érythrocytoses congénitales tandis que des mutations de MPL, récepteur à la thrombopoiétine, sont observées dans certains néoplasmes myéloprolifératifs (NMP). L’érythrocytose congénitale touche exclusivement les progéniteurs érythroïdes et se traduit par une polyglobulie isolée. Des mutations d’EPOR sont décrites dans environ 12% des cas. La première partie de cette thèse reposait sur l’étude fonctionnelle d’une mutation d’EPOR, jamais décrite, c.1300dupC (p.Gln434Profs*11). Ce mutant est responsable, dans les cellules primaires et les lignées cellulaires, d’une hypersensibilité majeure à l’EPO qui n’est pas due à la perte de sites de régulation négative du signal ou à un défaut d’internalisation du récepteur, contrairement aux données de la littérature, mais à une stabilisation d’EPOR à la membrane cellulaire par probable changement conformationnel. Dans la seconde partie, un variant d’EPOR Pro488Ser a été étudié au sein d’une famille de NMP. Seule une activation spontanée faible de STAT5 a pu être mise en évidence dans les lignées cellulaires. Des modèles murins et/ou d’iPSC seront développés dans l’hypothèse d’une coopération entre EPOR P488S et JAK2V617F. Enfin, dans la dernière partie de ce travail, nous avons réalisé une étude fonctionnelle de 2 mutations rares de MPL, Tyr591Asn et Ser204Pro, identifiées chez 3 patients TE triples négatifs. Seul un gain de fonction faible a été mis en évidence, suggérant que ces mutations doivent être associées à d’autres anomalies génétiques pour entrainer l’apparition d’un phénotype.

Heroin addiction is a public health problem. In this thesis, we studied the involvment of genes in risk factors of heroin addiction. We worked on multiple genes involved in the heroin mechanisms of action and addiction disease. We come to the conclusion that heroin addiction disease is not due to a single gene. The predisposition of heroin addiction seems to be the combination of environmental and genetic factors.; L'addiction à l'héroïne est un problème de santé publique important. Au cours de cette thèse, nous nous sommes interrogé sur l'implication de certains gènes comme facteurs de risque dans le développement d'une addiction à l'héroïne. Pour cela, nous avons étudié au sein de cette thèse de nombreux gènes d'intérêt. Ces gènes ont été sélectionnés pour leur rôle au sein des mécanismes d'action de l'héroïne et de la pathologie d'addiction. De nombreuses études se sont intéressées à ces différents gènes. Cette thèse rassemble les résultats et conclusions obtenus au sein de ces études. L'ensemble de ces recherches nous enseigne qu'un gène spécifique ne peut être défini comme l'unique responsable d'une pathologie d'addiction. Il semblerait que cela soit plutôt dû à une conjonction de plusieurs facteurs environnementaux et génétiques.

La leucémie est un cancer qui atteint les cellules souches sanguines. La fréquence des leucémies est relativement faible mais, chez l’enfant, c’est le type de cancer le plus fréquent. Le développement de la maladie est multi-étapes ; depuis vingt ans, les preuves d’une initiation prénatale des leucémies aiguës de l’enfant se sont accumulées. Les facteurs qui induisent la formation d’une cellule leucémique sont vraisemblablement multiples : facteurs génétiques et/ou environnementaux. Très peu d’entre eux sont établis comme facteurs de risque certains. La découverte récente des polymorphismes liés au risque de leucémies aiguës de l’enfant modifie profondément le champ de la recherche sur les causes de ces maladies. Certains des facteurs de risque environnementaux suspectés pourraient modifier l'effet de ces gènes, et inversement, ces gènes pourraient influer sur l'effet de ces facteurs environnementaux au niveau de l'organisme.

La leucémie est un cancer qui atteint les cellules souches sanguines. La fréquence des leucémies est relativement faible mais, chez l’enfant, c’est le type de cancer le plus fréquent. Le développement de la maladie est multi-étapes ; depuis vingt ans, les preuves d’une initiation prénatale des leucémies aiguës de l’enfant se sont accumulées. Les facteurs qui induisent la formation d’une cellule leucémique sont vraisemblablement multiples : facteurs génétiques et/ou environnementaux. Très peu d’entre eux sont établis comme facteurs de risque certains. La découverte récente des polymorphismes liés au risque de leucémies aiguës de l’enfant modifie profondément le champ de la recherche sur les causes de ces maladies. Certains des facteurs de risque environnementaux suspectés pourraient modifier l'effet de ces gènes, et inversement, ces gènes pourraient influer sur l'effet de ces facteurs environnementaux au niveau de l'organisme.

International audience; ContextMultiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1) is an autosomal dominant inherited syndrome, related to mutations in the MEN1 gene. Controversial data suggest that the nonsynonymous p.Ala541Thr variant, usually considered as a non-pathogenic polymorphism, may be associated with an increased risk of MEN1-related lesions in carriers.ObjectiveThe aim of this study was to evaluate the pathogenic influence of the p.Ala541Thr variant on clinical and functional outcomes.Patients and methodsWe analysed a series of 55 index patients carrying the p.Ala541Thr variant. Their clinical profile was compared to that of 117 MEN1 patients. The biological impact of the p.Ala541Thr variant on cell growth was additionally investigated on menin-deficient Leydig cell tumour (LCT)10 cells generated from Men1+/Men1− heterozygous knock-out mice, and compared with wild type (WT).ResultsThe mean age at first appearance of endocrine lesions was similar in both p.Ala541Thr carriers and MEN1 patients, but no p.Ala541Thr patient had more than one cardinal MEN1 lesion at initial diagnosis. A second MEN1 lesion was diagnosed in 13% of MEN1 patients and in 7% of p.Ala541Thr carriers in the year following preliminary diagnosis. Functional studies on LCT10 cells showed that overexpression of the p.Ala541Thr variant did not inhibit cell growth, which is in direct contrast to results obtained from investigation of WT menin protein.ConclusionTaken together, these data raise the question of a potential pathogenicity of the p.Ala541Thr missense variant of menin that commonly occurs within the general population. Additional studies are required to investigate whether it may be involved in a low-penetrance MEN1 phenotype.; ContexteLa néoplasie endocrinienne multiple de type 1, NEM1, est une affection à transmission autosomique dominante qui associe chez un même patient ou ses apparentés des tumeurs des parathyroïdes, du pancréas endocrine et de l’hypophyse. Des données controversées suggèrent que le variant Ala541Thre pourrait avoir un rôle pathogénique, et pourrait être associé à un risque accru de développer des lésions de MEN1.ObjectifsLe but de cette étude était d’évaluer les atteintes cliniques et fonctionnelles du variant p.Ala541Thr.Patients et méthodesNous avons analysé une série de 55patients porteurs du variant p.Ala541Thr. Leur présentation clinique a été comparée à celle de 117patients MEN1. L’effet biologique de ce variant sur la croissance cellulaire a été également étudié dans un modèle cellulaire issus de tumeurs de cellules de Leydig déficientes en MEN1 (LCT10).RésultatsL’âge moyen à la première lésion est similaire dans les 2groupes p.Ala541Thr et MEN1, mais aucun des patients p.Ala541Thr n’avait plus d’une lésion au diagnostic. Une deuxième lésion a été diagnostiquée chez 13% des MEN1et 7% des p.Ala541Thr l’année qui a suivi le diagnostic initial. Les études fonctionnelles montrent que la réexpression du variant p.Ala541Thr ne permet pas d’inhiber la croissance cellulaire, contrairement à ce qui a été observé avec la protéine sauvage.ConclusionsCe travail vient perturber le concept de polymorphisme et de leur potentielle non-pathogénicité. Des études complémentaires sont cependant nécessaires afin de déterminer si ce variant peut-être impliqué dans la survenue d’un phénotype MEN1de faible pénétrance.

La leucémie est un cancer qui atteint les cellules souches sanguines. La fréquence des leucémies est relativement faible mais, chez l’enfant, c’est le type de cancer le plus fréquent. Le développement de la maladie est multi-étapes ; depuis vingt ans, les preuves d’une initiation prénatale des leucémies aiguës de l’enfant se sont accumulées. Les facteurs qui induisent la formation d’une cellule leucémique sont vraisemblablement multiples : facteurs génétiques et/ou environnementaux. Très peu d’entre eux sont établis comme facteurs de risque certains. La découverte récente des polymorphismes liés au risque de leucémies aiguës de l’enfant modifie profondément le champ de la recherche sur les causes de ces maladies. Certains des facteurs de risque environnementaux suspectés pourraient modifier l'effet de ces gènes, et inversement, ces gènes pourraient influer sur l'effet de ces facteurs environnementaux au niveau de l'organisme.

Multiple Sclerosis (MS) is a multifactorial disease, resulting from an interaction between genetics and unknown environmental factors. During the last years, the identification of several predisposing genetic polymorphisms constituted a real breakthrough in the understanding of MS genetic architecture. In 2011, a large international study identified 57 non-MHC genomic regions associated with MS susceptibility. However, the genetic part of the disease explained by these factors was evaluated to only be 17% of total MS heritability. During my PhD, I leaded or participated to several projects aiming to identify the so-called " missing heritability ", based on different strategies: to increase the sample sizes in order to amplify the statistical power of the studies, to identify the causative variants within previously highlighted genomic regions, to study un-investigated genomic regions and genetic interactions between variants of a same biological pathway, to study the individual genetic burden. One of the projects extended the number of MS non-MHC-variants to 110, increasing the known part of heritability from 17% to 23%. In order to go further in MS genetics, other hypotheses should be explored, as (a) the identification of variants specific to one sub-population (French, English ...), (b) the identification of new risk variants localized in previously highlighted regions in populations of non-carriers of known risk alleles of these regions, (c) the study of the Copy-Number Variations. Finally, the major challenge of next years will be to correlate genetic risk variants to functional effects and to comprehensive MS Phenome., La Sclérose En Plaques (SEP) est une maladie multifactorielle résultant de l'interaction de facteurs environnementaux, aujourd'hui inconnus, et de facteurs génétiques. Ces dernières années, la recherche génétique a connu de grandes avancées. En 2011, une importante étude internationale permis d'identifier 57 régions non-HLA de prédisposition à la SEP, expliquant ainsi 17% de sa composante génétique, les 83% restants étant appelés " héritabilité manquante ". Au cours de mon doctorat, j'ai mené ou participé à différents projets dans le but d'identifier cette héritabilité manquante et dont les hypothèses reposaient sur l'augmentation de la taille des échantillons pour augmenter la puissance statistique des études, l'identification des variants causaux des régions génomiques mises en évidence lors des études précédentes, l'étude des régions non investiguées jusqu'à présent et des variants interagissant au sein d'un même réseau biologique et l'étude de charge génétique individuelle. Un des projets auquel j'ai participé a permis d'augmenter le nombre de variants connus associés à la SEP à 110, hors HLA. Cependant, 77% de la composante génétique de la maladie reste encore à identifier. D'autres hypothèses sont à explorer comme par exemple l'identification de variants de prédisposition spécifiques à une sous-population, l'identification de variants de risque localisés dans des régions déjà connues mais qui ne seraient présents que chez les individus non-porteurs des allèles de risque déjà identifiés dans ces régions. Le défi majeur des années à venir sera de corréler les variants de risque à leurs effets fonctionnels et des profils génétiques spécifiques à un phénome SEP exhaustif.

International audience; (Civ. 2e, 28 juin 2012, n° 11-18.720, F-D)

Thanks to an investigation in psychopathological speeches dealing with the entry into psychosis in cases of chronic delusion, we emphasize on the existence of two referential paradigms. The first part examines the different hypothesis linked to the paradigm of the appearance, from the founders of psychiatry to the modern hypothesis of stress-vulnerability which gives a great importance to the thesis of a biological predisposition. The second part, which is focused on the structural approach, deals with the clinic of the entry into psychosis and its psychological mechanisms in Freud's corpus and in Lacan's teachings which gave birth to the concept of triggering of psychosis seen as a subjective structure. The third part dedicated to the study of the conditions of the entry into psychosis, its clinic and its auto-therapeutic methods enables us to develop an argumentation in favour of the triggering of psychosis. Finally, in the fourth part, we will develop the main treatments adapted to the entry into psychosis giving a great part to the clinician's role in the meeting with his subject and the mobilization of his resources. We will develop there a criticism of the notions of prevention and early detection of psychosis.; Grâce à une investigation des discours psychopathologiques traitant de l'entrée dans la psychose, dans le cadre des délires chroniques, nous ferons valoir l'existence de deux paradigmes référentiels. La première partie examinera les différentes hypothèses constitutives du paradigme de l'apparition, depuis celles des fondateurs de la psychiatrie jusqu'à celles contemporaines des modèles de stress-vulnérabilité, où prévaut la thèse d'une prédisposition biologique. La seconde partie centrée sur l'approche structurale portera sur la clinique de l'entrée dans la psychose et ses mécanismes psychiques dans le corpus freudien et l'enseignement lacanien. C'est de celui-ci qu'émergera le concept de déclenchement de la psychose, celle-ci y étant appréhendée comme structure subjective. La troisième partie consacrée à l'étude des conditions d'entrées dans la psychose, de sa clinique et de ses modes auto-thérapeutiques, nous permettra de développer une argumentation en faveur de la conceptualité du déclenchement de la psychose. Enfin dans une quatrième partie, nous présentons les principales thérapeutiques de l'entrée dans la psychose en faisant valoir la place du clinicien dans sa rencontre du sujet et la mobilisation de ses ressources. Nous y développerons une critique des notions de prévention et de détection précoces de la psychose.

Thanks to an investigation in psychopathological speeches dealing with the entry into psychosis in cases of chronic delusion, we emphasize on the existence of two referential paradigms. The first part examines the different hypothesis linked to the paradigm of the appearance, from the founders of psychiatry to the modern hypothesis of stress-vulnerability which gives a great importance to the thesis of a biological predisposition. The second part, which is focused on the structural approach, deals with the clinic of the entry into psychosis and its psychological mechanisms in Freud's corpus and in Lacan's teachings which gave birth to the concept of triggering of psychosis seen as a subjective structure. The third part dedicated to the study of the conditions of the entry into psychosis, its clinic and its auto-therapeutic methods enables us to develop an argumentation in favour of the triggering of psychosis. Finally, in the fourth part, we will develop the main treatments adapted to the entry into psychosis giving a great part to the clinician's role in the meeting with his subject and the mobilization of his resources. We will develop there a criticism of the notions of prevention and early detection of psychosis.; Grâce à une investigation des discours psychopathologiques traitant de l'entrée dans la psychose, dans le cadre des délires chroniques, nous ferons valoir l'existence de deux paradigmes référentiels. La première partie examinera les différentes hypothèses constitutives du paradigme de l'apparition, depuis celles des fondateurs de la psychiatrie jusqu'à celles contemporaines des modèles de stress-vulnérabilité, où prévaut la thèse d'une prédisposition biologique. La seconde partie centrée sur l'approche structurale portera sur la clinique de l'entrée dans la psychose et ses mécanismes psychiques dans le corpus freudien et l'enseignement lacanien. C'est de celui-ci qu'émergera le concept de déclenchement de la psychose, celle-ci y étant appréhendée comme structure subjective. La troisième partie consacrée à l'étude des conditions d'entrées dans la psychose, de sa clinique et de ses modes auto-thérapeutiques, nous permettra de développer une argumentation en faveur de la conceptualité du déclenchement de la psychose. Enfin dans une quatrième partie, nous présentons les principales thérapeutiques de l'entrée dans la psychose en faisant valoir la place du clinicien dans sa rencontre du sujet et la mobilisation de ses ressources. Nous y développerons une critique des notions de prévention et de détection précoces de la psychose.

International audience; (Civ. 2e, 13 juill. 2006, Gines c/ Matmut et autre, n° 05-16.645, FS-D)

This review synthesizes the available knowledge on drought-disease interactions in forest trees with a focus on (1) evidence and patterns of drought-disease interactions, (2) current understanding of processes and mechanisms, and (3) three well documented cases studies. The first part is based on the analysis of a database of slightly more than one hundred studies, obtained by keyword searches combining drought, diseases or pathogens, and forest trees. A large majority of published studies referred to a positive association between drought and disease, i.e. disease favoured by drought or drought and disease acting synergistically on tree health status, with a predominance of canker/dieback diseases, caused by pathogens like Botryosphaeria, Sphaeropsis, Cytospora and Biscognauxia (Hypoxylon). The type of disease-related variables (incidence vs. severity) and the intensity and timing of water stress were shown to be significant factors affecting the drought- infection interaction. Interactions with other abiotic stresses and species-specific and genetic effects, related to host or pathogen, have also been reported. Direct effects of drought on pathogens are generally negative, although most fungal pathogens exhibit an important plasticity and can grow at water potentials well below the minimum for growth of their host plants. Studies on indirect effects of drought on pathogens through other community interactions are still relatively scarce. Positive drought-infection effects can mostly be explained by indirect effects of drought on host physiology. The predisposition and the multiple stress hypotheses are presented, as well as recent developments in the study of the molecular basis of abiotic and biotic stress, and their interactions. Sphaeropsis sapinea on pines, Biscognauxia mediterranea on oaks and root pathogens in declines associated with drought provide illustrative examples, treated as case studies, of pathogens of current significance associated with drought. The conclusion highlights some knowledge gaps, e.g. the role of latent parasites and the shift to a pathogenic stage, or t, Cette revue synthétise les connaissances actuelles sur les interactions entre sécheresse et maladies chez les arbres forestiers, avec trois grandes parties : (1) description des types d’interaction ; (2) connaissances acquises sur les mécanismes impliqués ; (3) trois études de cas bien étudiées. La première partie est basée sur l’analyse d’une base de données d’une centaine d’études, sélectionnées par recherche sur mots clés. La plupart de ces études se rapportent à des maladies favorisées par la sécheresse ou à un effet synergique entre sécheresse et maladie sur l’état sanitaire des arbres, avec une prédominance de maladies à chancres ou de rameaux, causées par des espèces des genres Botryosphaeria, Sphaeropsis, Cytospora et Biscognauxia (Hypoxylon). Un effet significatif de l’intensité et de la durée du stress est montré dans certains cas sur le développement des maladies. Les effets de la sécheresse peuvent être différents selon qu’il s’agit de variables liées à l’incidence ou à la sévérité de la maladie. Des interactions avec d’autres stress abiotiques ou en relation avec des effets génétiques ou spécifiques ont également été décrits. Les effets directs de la sécheresse sur les pathogènes sont généralement négatifs, mais les champignons montrent une grande plasticité et peuvent généralement se développer à des potentiels hydriques inférieurs à ceux inhibant la croissance de leurs hôtes. Les effets positifs entre sécheresse et infection s’expliquent principalement par des effets indirects sur la physiologie des hôtes. Les hypothèses sur la prédisposition et les stress multiples sont présentées, ainsi que les développements récents sur les bases moléculaires des stress et de leurs interactions. Les trois études de cas concernent Sphaeropsis sapinea sur pins, Biscognauxia mediterranea sur chênes et l’interaction entre pathogènes racinaires et sécheresse dans les dépérissements. Dans la conclusion, quelques perspectives de recherche à privilégier sont mentionnées, comme le rôle et la biologie des parasites latents, ou la génétique de quelques groupes fongiques. Sur un plan pratique, la nécessité de limiter la dissémination des parasites, particulièrement cruciale dans le cas des parasites latents, est soulignée

International audience; This review synthesizes the available knowledge on drought-disease interactions in forest trees with a focus on (1) evidence and patterns of drought-disease interactions, (2) current understanding of processes and mechanisms, and (3) three well documented cases studies. The first part is based on the analysis of a database of slightly more than one hundred studies, obtained by keyword searches combining drought, diseases or pathogens, and forest trees. A large majority of published studies referred to a positive association between drought and disease, i.e. disease favoured by drought or drought and disease acting synergistically on tree health status, with a predominance of canker/dieback diseases, caused by pathogens like Botryosphaeria, Sphaeropsis, Cytospora and Biscognauxia (Hypoxylon). The type of disease-related variables (incidence vs. severity) and the intensity and timing of water stress were shown to be significant factors affecting the drought- infection interaction. Interactions with other abiotic stresses and species-specific and genetic effects, related to host or pathogen, have also been reported. Direct effects of drought on pathogens are generally negative, although most fungal pathogens exhibit an important plasticity and can grow at water potentials well below the minimum for growth of their host plants. Studies on indirect effects of drought on pathogens through other community interactions are still relatively scarce. Positive drought-infection effects can mostly be explained by indirect effects of drought on host physiology. The predisposition and the multiple stress hypotheses are presented, as well as recent developments in the study of the molecular basis of abiotic and biotic stress, and their interactions. Sphaeropsis sapinea on pines, Biscognauxia mediterranea on oaks and root pathogens in declines associated with drought provide illustrative examples, treated as case studies, of pathogens of current significance associated with drought. The conclusion highlights some knowledge gaps, e.g. the role of latent parasites and the shift to a pathogenic stage, or t; Cette revue synthétise les connaissances actuelles sur les interactions entre sécheresse et maladies chez les arbres forestiers, avec trois grandes parties : (1) description des types d’interaction ; (2) connaissances acquises sur les mécanismes impliqués ; (3) trois études de cas bien étudiées. La première partie est basée sur l’analyse d’une base de données d’une centaine d’études, sélectionnées par recherche sur mots clés. La plupart de ces études se rapportent à des maladies favorisées par la sécheresse ou à un effet synergique entre sécheresse et maladie sur l’état sanitaire des arbres, avec une prédominance de maladies à chancres ou de rameaux, causées par des espèces des genres Botryosphaeria, Sphaeropsis, Cytospora et Biscognauxia (Hypoxylon). Un effet significatif de l’intensité et de la durée du stress est montré dans certains cas sur le développement des maladies. Les effets de la sécheresse peuvent être différents selon qu’il s’agit de variables liées à l’incidence ou à la sévérité de la maladie. Des interactions avec d’autres stress abiotiques ou en relation avec des effets génétiques ou spécifiques ont également été décrits. Les effets directs de la sécheresse sur les pathogènes sont généralement négatifs, mais les champignons montrent une grande plasticité et peuvent généralement se développer à des potentiels hydriques inférieurs à ceux inhibant la croissance de leurs hôtes. Les effets positifs entre sécheresse et infection s’expliquent principalement par des effets indirects sur la physiologie des hôtes. Les hypothèses sur la prédisposition et les stress multiples sont présentées, ainsi que les développements récents sur les bases moléculaires des stress et de leurs interactions. Les trois études de cas concernent Sphaeropsis sapinea sur pins, Biscognauxia mediterranea sur chênes et l’interaction entre pathogènes racinaires et sécheresse dans les dépérissements. Dans la conclusion, quelques perspectives de recherche à privilégier sont mentionnées, comme le rôle et la biologie des parasites latents, ou la génétique de quelques groupes fongiques. Sur un plan pratique, la nécessité de limiter la dissémination des parasites, particulièrement cruciale dans le cas des parasites latents, est soulignée

"Chantier qualité spécifique "Auteurs Externes" département de Génétique animale : uniquement liaison auteur au référentiel HR-Access "; International audience

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Avis; Avis du Comité d'éthique de l'Inserm

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Les troubles locomoteurs chez les volailles de chair se présentent sous des formes cliniques très variées qu’il convient d’identifier avant toute autre investigation. Les différentes études menées à leur sujet confirment toutes que le facteur génétique est important dans la prédisposition à des maladies telles que la dyschondroplasie tibiale ou l’angulation varus-valgus du tarse, et que la sélection contre ces entités s’avère donc prometteuse. La qualité du tissu osseux est largement impliquée dans le processus conduisant à des déformations osseuses. Elle permet d’expliquer la prédisposition aux déformations pathologiques des animaux issus de croisements à forte vitesse de croissance, même si d’autres facteurs doivent également être pris en compte., Meat type fowl is often affected by weakness and each kind of disorder (lameness, abnormal angulation of the limb, bone abnormalities) has to be identified before further investigations. Several studies demonstrate that genetic components are very important in the pathogenesis of disease such as tibial dyschondroplasia or varus valgus angulation and that large improvements can be obtained by genetic selection against those disorders. Poor bone quality is widespread among fast-growing fowl and induces a high occurrence of pathological bone deformities, but other tissues are probably involved in the pathogenesis of leg disorders.

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