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This thesis examines a new way to study the impact of a given pathway on the dynamics of a tissue through Multi-Level Analysis. The analysis is split in two main parts: The first part considers models describing the pathway at the cellular level. Using these models, one can compute in a tractable manner the dynamics of a group of cells, representing it by a multivariate distribution over concentrations of key molecules. % of the distribution of the states of this pathway through groups of cells. The second part proposes a 3d model of tissular growth that considers the population of cell as a set of subpopulations, partitionned such as each subpopulation shares the same external conditions. For each subpopulation, the tractable model presented in the first part can be used. This thesis focuses mainly on the first part, whereas a chapter covers a draft of a model for the second part.; Cette thèse examine une nouvelle façon d'étudier l'impact d'une voie de signalisation donnée sur l'évolution d'un tissu grâce à l'analyse multi-niveaux. Cette analyse est divisée en deux parties principales: La première partie considère les modèles décrivant la voie au niveau cellulaire. A l'aide de ces modèles, on peut calculer de manière résoluble la dynamique d'un groupe de cellules, en le représentant par une distribution multivariée sur des concentrations de molécules clés. La deuxième partie propose un modèle 3d de croissance tissulaire qui considère la population de cellules comme un ensemble de sous-populations, partitionnée de façon à ce que chaque sous-population partage les mêmes conditions externes. Pour chaque sous-population, le modèle résoluble présenté dans la première partie peut être utilisé. Cette thèse se concentre principalement sur la première partie, tandis qu'un chapitre couvre un projet de modèle pour la deuxième partie.

In toxicology, an Adverse Outcome Pathway (AOP) is a conceptual framework that qualitatively describes the existing knowledge on the links between the two anchor points: Mo- lecular Initiating Event (MIE) and Adverse Outcome (AO) at a level of biological organisation relevant for risk assessment. The transformation of an AOP to its quantitative version, qAOP allows to build a powerful risk assessment tool, thanks to its ability to quantitatively predict the AO. This paper presents a new method for modelling qAOP using Dynamic Bayesian Networks (DBN)., En toxicologie, un schéma de mode d’action (AOP : Adverse Outcome Pathway) est un cadre conceptuel qui décrit qualitativement les connaissances existantes concernant les liens entre deux points d’ancrage : un événement initiateur moléculaire (MIE : Molecular Initiating Event) et un résultat défavorable (AO : Adverse Outcome) à un niveau d’organisation biolo- gique pertinent pour l’évaluation du risque. La version quantitative d’un AOP, le qAOP, promet d’être un outil puissant pour l’évaluation des risques, grâce notamment à sa capacité de pré- diction. Cet article présente une méthode de modélisation originale de qAOPs par les réseaux bayésiens dynamiques.

In recent years, pirate attacks against ships or oil fields have continued to multiply and worsen. For example, the attack against the Exxon Mobil platform in 2010 in the coast of Nigeria has resulted in the removal of nineteen crew members and the reduction of 45,000 barrels of daily oil production which resulted in a rise prices internationally.This example is a perfect illustration of the extent of damage on the safety of offshore oil infrastructure.As part of our research, we propose an approach to control and management of the risk of piracy based on the concept of Bayesian networks that enable knowledge representation and calculation of conditional probabilities.A temporal dimension was added by the use of Bayesian networks called "dynamic". These networks, based on Markov chains hidden or Kalman filters, are proving very effective in the field of risk analysis.The application of these networks on piracy was considered, the contributions and limitations will be evaluated as part of this thesis.; Ces dernières années, les attaques de pirates contre des navires ou des champs pétroliers n'ont cessé de se multiplier et de s'aggraver. Pour exemple, l'attaque contre la plateforme Exxon Mobil en 2010 au large du Nigeria s'est soldée par l'enlèvement de dix-neuf membres d'équipage et la réduction de 45.000 barils de sa production pétrolière quotidienne ce qui a engendré une montée des prix à l'échelle internationale.Cet exemple est une parfaite illustration de l'ampleur des dommages sur la sécurité des infrastructures pétrolières offshore.Dans le cadre de notre recherche, nous proposons une démarche de pilotage et de management du risque de piraterie en se basant sur le concept des réseaux bayésiens qui permettent la représentation des connaissances et le calcul des probabilités conditionnelles.Une dimension temporelle a été ajoutée par le recours aux réseaux bayésiens qualifiés de « dynamiques ». Ces réseaux, fondés sur les chaines de Markov cachées ou filtres de Kalman, se révèlent très performants dans le domaine de l'analyse des risques.L'application de ces réseaux au domaine de la piraterie a été envisagée, les apports et les limites seront évalués dans le cadre de cette thèse.

Dynamic Bayesian networks (DBNs) are a class of probabilistic graphical models that has become a standard tool for modeling various stochastic time-varying phenomena. Probabilistic graphical models such as 2-Time slice BN (2TBNs) are the most used and popular models for DBNs. Because of the complexity induced by adding the temporal dimension, DBN structure learning is a very complex task. Existing algorithms are adaptations of score-based BN structure learning algorithms but are often limited when the number of variables is high. Another limitation of DBN structure learning studies, they use their own benchmarks and techniques for evaluation. The problem in the dynamic case is that we don't find previous works that provide details about used networks and indicators of comparison. We focus in this project on DBN structure learning and its methods of evaluation with respectively another family of structure learning algorithms, local search methods, known by its scalability and a novel approach to generate large standard DBNs and metric of evaluation. We illustrate the interest of these methods with experimental results; Les réseaux bayésiens dynamiques (RBD) sont une classe de modèles graphiques probabilistes qui est devenu un outil standard pour la modélisation de divers phénomènes stochastiques variant dans le temps. A cause de la complexité induite par l'ajout de la dimension temporelle, l'apprentissage de la structure DBN est une tâche très complexe. Les algorithmes existants sont des adaptations des algorithmes d'apprentissage de structure pour les RB basés sur score mais sont souvent limités lorsque le nombre de variables est élevé. Une autre limitation pour les études d'apprentissage de la structure des RBD, ils utilisent leurs propres Benchmarks et techniques pour l' évaluation. Le probl ème dans le cas dynamique, nous ne trouvons pas de travaux antérieurs qui fournissent des détails sur les réseaux et les indicateurs de comparaison utilisés. Nous nous concentrons dans ce projet à l'apprentissage de la structure des RBD et ses méthodes d'évaluation avec respectivement une autre famille des algorithmes d'apprentissage de la structure, les méthodes de recherche locale, et une nouvelle approche de génération des grandes standard RBD et une métrique d'évaluation. Nous illustrons l'intérêt de ces méthodes avec des résultats expérimentaux.

Telemedicine is a new approach of medical practice that is expected to be one of the answers for facing the challenge of chronic diseases management. Development of remote medical surveillance at home relies on our capacity to interpret a growing amount of collected data. In this thesis, we are interested in defining the function that connects the state of the patient to the data given by the different sensors. The main difficulty comes from the uncertainty when assessing the state of the patient. The only reference available is the one that can be given by the medical doctor. We show in this thesis that stochastic modelling and more specifically graphical bayesian formalism allows to treat this question in three ways. The first one consists in representing explicitly the medical expertise. This approach is adapted to the cases in which data is not accessible, and as a consequence, where it is necessary to model directly the diagnosis rules. The second approach that we study is the automatic learning of model parameters that can be performed when enough information is available concerning the expected outputs of the system. Finally, we propose the use of reinforcement for learning medical actions from the observation of the human expert in its everyday practice. Considering the specificity of the medical domain, we study the likelihood criterion for learning an efficient representation of the state space.; La télémédecine est une approche nouvelle de la pratique médicale qui est particulièrement porteuse d'espoir face à l'enjeu sociétal posé par l'incidence croissante des maladies chroniques et l'évolution de la démographie médicale. Le développement de la télésurveillance médicale réalisée grâce au recueil de données physiologiques ou biologiques au domicile du patient implique de développer nos capacités à analyser un volume important de données. Le problème auquel s'intéresse cette thèse est d'établir ou d'apprendre automatiquement la fonction qui lie les données fournies par les capteurs à l'état de santé du patient. La difficulté principale tient à ce qu'il est difficile et souvent impossible d'établir de manière sûre l'état de santé d'un patient, la seule référence disponible étant alors celle que peut donner le médecin traitant. Nous montrons dans cette thèse que la modélisation stochastique et plus particulièrement le formalisme graphique bayésien permet d'aborder cette question sous trois angles complémentaires. Le premier est celui de la représentation explicite de l'expertise médicale. Cette approche est adaptée aux situations dans lesquelles les données ne sont pas accessibles et où il est donc nécessaire de modéliser directement la démarche du médecin. La seconde approche envisagée est celle de l'apprentissage automatique des paramètres du modèles lorsque suffisamment de données sur les sorties attendues sont disponibles. Nous nous intéressons enfin à la possibilité d'apprendre les actions pertinentes par renforcement sous les contraintes de la problématique médicale à savoir d'après l'observation de l'expert dans sa pratique normale. Nous étudions plus spécifiquement l'utilisation de la vraisemblance du modèle pour apprendre une représentation pertinente de l'espace d'états.

Telemedicine is a new approach of medical practice that is expected to be one of the answers for facing the challenge of chronic diseases management. Development of remote medical surveillance at home relies on our capacity to interpret a growing amount of collected data. In this thesis, we are interested in defining the function that connects the state of the patient to the data given by the different sensors. The main difficulty comes from the uncertainty when assessing the state of the patient. The only reference available is the one that can be given by the medical doctor. We show in this thesis that stochastic modelling and more specifically graphical bayesian formalism allows to treat this question in three ways. The first one consists in representing explicitly the medical expertise. This approach is adapted to the cases in which data is not accessible, and as a consequence, where it is necessary to model directly the diagnosis rules. The second approach that we study is the automatic learning of model parameters that can be performed when enough information is available concerning the expected outputs of the system. Finally, we propose the use of reinforcement for learning medical actions from the observation of the human expert in its everyday practice. Considering the specificity of the medical domain, we study the likelihood criterion for learning an efficient representation of the state space; La télémédecine est une approche nouvelle de la pratique médicale qui est particulièrement porteuse d'espoir face à l'enjeu sociétal posé par l'incidence croissante des maladies chroniques. Le développement de la télésurveillance médicale réalisée grâce au recueil de données physiologiques ou biologiques au domicile du patient implique de développer nos capacités à analyser un volume important de données. Le problème auquel s'intéresse cette thèse est d'établir ou d'apprendre automatiquement la fonction qui lie les données fournies par les capteurs à l'état de santé du patient. La difficulté principale tient à ce qu'il est difficile d'établir de manière sûre l'état de santé d'un patient, la seule référence disponible étant alors celle que peut donner le médecin traitant. Nous montrons dans cette thèse que la modélisation stochastique et plus particulièrement le formalisme graphique bayésien permet d'aborder cette question sous trois angles complémentaires. Le premier est celui de la représentation explicite de l'expertise médicale. Cette approche est adaptée aux situations dans lesquelles les données ne sont pas accessibles et où il est donc nécessaire de modéliser directement la démarche du médecin. La seconde approche envisagée est celle de l'apprentissage automatique des paramètres du modèles lorsque suffisamment de données sur les sorties attendues sont disponibles. Nous nous intéressons enfin à la possibilité d'apprendre les actions pertinentes par renforcement sous les contraintes de la problématique médicale à savoir d'après l'observation de l'expert dans sa pratique normale

Gene regulatory networks are collections of genes that interact, whether directly or indirectly, with each other and with other substances in the cell. Such gene-to-gene interactions play an important role in a variety of biological processes, as they regulate the rate and degree to which genes are transcribed and proteins are created. By measuring gene expression over time, it may be possible to reverse engineer, or infer, the structure of the gene network involved in a particular cellular process. With the development of microarray and next-generation sequencing technologies, it has become possible to conduct longitudinal experiments to measure the expression of thousands of genes simultaneously over time. However, due to the high dimensionality of gene expression data, the limited number of biological replicates and time points typically measured, and the complexity of biological systems themselves, the problem of reverse engineering networks from transcriptomic data demands a specialized suite of appropriate statistical tools and methodologies. Two methods are proposed that use directed graphical models of stochastic processes, known as dynamic Bayesian networks, and first-order linear models to represent gene regulatory networks. In the first method, an algorithm is developed based on a hierarchical Bayesian framework for a Gaussian state space model. Hyperparameters are estimated using an empirical Bayes procedure, and parameter posterior distributions determine the presence or absence of gene-to-gene interactions. In the second method, a simulation-based approach known as Approximate Bayesian Computing based on Markov Chain Monte Carlo sampling is modified to the context of gene regulatory networks. Because no likelihood calculation is required, this method permits inference even for networks where no distributional assumptions are made. The performance of the proposed approaches is investigated via simulations, and both methods are applied to real longitudinal expression data. The two methods, while not comparable, are complementary, and help illustrate the need for a variety of network inference methods adapted for different contexts.; Les réseaux de gènes régulateurs représentent un ensemble de gènes qui interagissent, directement ou indirectement, les uns avec les autres ainsi qu'avec d'autres produits cellulaires. Comme ces interactions réglementent le taux de transcription des gènes et la production subséquente de protéines fonctionnelles, l'identification de ces réseaux peut conduire à une meilleure compréhension des systèmes biologiques complexes. Les technologies telles que les puces à ADN (microarrays) et le séquençage à ultra-haut débit (RNA sequencing) permettent une étude simultanée de l'expression des milliers de gènes chez un organisme, soit le transcriptome. En mesurant l'expression des gènes au cours du temps, il est possible d'inférer (soit "reverse-engineer") la structure des réseaux biologiques qui s'impliquent pendant un processus cellulaire particulier. Cependant, ces réseaux sont en général très compliqués et difficilement élucidés, surtout vu le grand nombre de gènes considérés et le peu de répliques biologiques disponibles dans la plupart des données expérimentales. Dans ce travail, nous proposons deux méthodes pour l'identification des réseaux de gènes régulateurs qui se servent des réseaux Bayésiens dynamiques et des modèles linéaires. Dans la première méthode, nous développons un algorithme dans un cadre bayésien pour les modèles linéaires espace-état (state-space model). Les hyperparamètres sont estimés avec une procédure bayésienne empirique et une adaptation de l'algorithme espérance-maximisation. Dans la deuxième approche, nous développons une extension d'une méthode de Approximate Bayesian Computation basé sur une procédure de Monte Carlo par chaînes de Markov pour l'inférence des réseaux biologiques. Cette méthode échantillonne des lois approximatives a posteriori des interactions gène-à-gène et fournit des informations sur l'identifiabilité et le robustesse des structures sous-réseaux. La performance des deux approches est étudié via un ensemble de simulations, et les deux sont appliqués aux données transcriptomiques.

Gene regulatory networks are collections of genes that interact, whether directly or indirectly, with each other and with other substances in the cell. Such gene-to-gene interactions play an important role in a variety of biological processes, as they regulate the rate and degree to which genes are transcribed and proteins are created. By measuring gene expression over time, it may be possible to reverse engineer, or infer, the structure of the gene network involved in a particular cellular process. With the development of microarray and next-generation sequencing technologies, it has become possible to conduct longitudinal experiments to measure the expression of thousands of genes simultaneously over time. However, due to the high dimensionality of gene expression data, the limited number of biological replicates and time points typically measured, and the complexity of biological systems themselves, the problem of reverse engineering networks from transcriptomic data demands a specialized suite of appropriate statistical tools and methodologies. Two methods are proposed that use directed graphical models of stochastic processes, known as dynamic Bayesian networks, and first-order linear models to represent gene regulatory networks. In the first method, an algorithm is developed based on a hierarchical Bayesian framework for a Gaussian state space model. Hyperparameters are estimated using an empirical Bayes procedure, and parameter posterior distributions determine the presence or absence of gene-to-gene interactions. In the second method, a simulation-based approach known as Approximate Bayesian Computing based on Markov Chain Monte Carlo sampling is modified to the context of gene regulatory networks. Because no likelihood calculation is required, this method permits inference even for networks where no distributional assumptions are made. The performance of the proposed approaches is investigated via simulations, and both methods are applied to real longitudinal expression data. The two methods, while not comparable, are complementary, and help illustrate the need for a variety of network inference methods adapted for different contexts.; Les réseaux de gènes régulateurs représentent un ensemble de gènes qui interagissent, directement ou indirectement, les uns avec les autres ainsi qu'avec d'autres produits cellulaires. Comme ces interactions réglementent le taux de transcription des gènes et la production subséquente de protéines fonctionnelles, l'identification de ces réseaux peut conduire à une meilleure compréhension des systèmes biologiques complexes. Les technologies telles que les puces à ADN (microarrays) et le séquençage à ultra-haut débit (RNA sequencing) permettent une étude simultanée de l'expression des milliers de gènes chez un organisme, soit le transcriptome. En mesurant l'expression des gènes au cours du temps, il est possible d'inférer (soit "reverse-engineer") la structure des réseaux biologiques qui s'impliquent pendant un processus cellulaire particulier. Cependant, ces réseaux sont en général très compliqués et difficilement élucidés, surtout vu le grand nombre de gènes considérés et le peu de répliques biologiques disponibles dans la plupart des données expérimentales. Dans ce travail, nous proposons deux méthodes pour l'identification des réseaux de gènes régulateurs qui se servent des réseaux Bayésiens dynamiques et des modèles linéaires. Dans la première méthode, nous développons un algorithme dans un cadre bayésien pour les modèles linéaires espace-état (state-space model). Les hyperparamètres sont estimés avec une procédure bayésienne empirique et une adaptation de l'algorithme espérance-maximisation. Dans la deuxième approche, nous développons une extension d'une méthode de Approximate Bayesian Computation basé sur une procédure de Monte Carlo par chaînes de Markov pour l'inférence des réseaux biologiques. Cette méthode échantillonne des lois approximatives a posteriori des interactions gène-à-gène et fournit des informations sur l'identifiabilité et le robustesse des structures sous-réseaux. La performance des deux approches est étudié via un ensemble de simulations, et les deux sont appliqués aux données transcriptomiques.

Colloque avec actes et comité de lecture. internationale.; International audience; In this paper we propose a new approach to language modeling based on dynamic Bayesian networks. The principle idea of our approach is to find the dependence relations between variables that represent different linguistic units (word, class, concept, ...) that constitutes a language model. In the context of this paper the linguistic units that we consider are syntactic classes and words. Our approach should not be considered as a model combination technique. Rather, it is an original and coherent methodology that processes words and classes in the same model. We attempt to identify and model the dependence of words and classes on their linguistic context. Our ultimate goal is to devise an automatic mechanism that extracts the best dependence relations between a word and its context, i.e., lexical and syntactic. Preliminary results are very encouraging, in particular the model in which a word depends not only on previous word but also on syntactic classes of two previous words. This model outperforms the bi-gram model.

Colloque avec actes et comité de lecture. internationale.; International audience; In this paper we propose a new approach to language modeling based on dynamic Bayesian networks. The principle idea of our approach is to find the dependence relations between variables that represent different linguistic units (word, class, concept, ...) that constitutes a language model. In the context of this paper the linguistic units that we consider are syntactic classes and words. Our approach should not be considered as a model combination technique. Rather, it is an original and coherent methodology that processes words and classes in the same model. We attempt to identify and model the dependence of words and classes on their linguistic context. Our ultimate goal is to devise an automatic mechanism that extracts the best dependence relations between a word and its context, i.e., lexical and syntactic. Preliminary results are very encouraging, in particular the model in which a word depends not only on previous word but also on syntactic classes of two previous words. This model outperforms the bi-gram model.

Colloque avec actes et comité de lecture. internationale.; International audience; State-of-the-art automatic speech recognition (ASR) systems are based on probabilistic modelling of the speech signal using Hidden Markov Models. The limitations of these systems under real life conditions arose a question about the robustness of the underlying acoustic modelling methodology. The scope of my thesis is to explore the formalism of Probabilistic Graphical Models, particularly Dynamic Bayesian Networks, from a theoretical and practical point of view, with the aim of developing reliable models of speech and of developing robust ASR systems.

Colloque avec actes et comité de lecture. internationale.; International audience; A formal framework is proposed for defining data fusion processes and particularly a notion of qualified gain in a data fusion process is proposed: gain in representation, completeness, accuracy and certainty. These notions are applied to a medical monitoring and diagnosis problem where a dynamic Bayesian network (DBN) is used to modelize time series of observations and evolving states. The model aims at giving a daily diagnosis. Our experiments are under way by using data of an already existing system collected on kidney disease patients. Results will be characterized using our notion of qualified gains.