1. C910 chemical compound inhibits the traffiking of several bacterial AB toxins with cross-protection against influenza virus
- Author
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Yu Wu, Nassim Mahtal, Eléa Paillares, Léa Swistak, Sara Sagadiev, Mridu Acharya, Caroline Demeret, Sylvie Van Der Werf, Florence Guivel-Benhassine, Olivier Schwartz, Serena Petracchini, Amel Mettouchi, Lucie Caramelle, Pierre Couvineau, Robert Thai, Peggy Barbe, Mathilde Keck, Priscille Brodin, Arnaud Machelart, Valentin Sencio, François Trottein, Martin Sachse, Gaëtan Chicanne, Bernard Payrastre, Florian Ville, Victor Kreis, Michel-Robert Popoff, Ludger Johannes, Jean-Christophe Cintrat, Julien Barbier, Daniel Gillet, Emmanuel Lemichez, TROTTEIN, François, Caractérisation d'un composé antitoxines bactériennes à large spectre - - ToxProtect_Larg_Spectr2019 - ANR-19-ASTR-0001 - ASTRID - VALID, Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases - - IBEID2010 - ANR-10-LABX-0062 - LABX - VALID, Research Laboratory on Drugs and Therapeutic Innovation - - LERMIT2010 - ANR-10-LABX-0033 - LABX - VALID, Toxines bactériennes - Bacterial Toxins, Université Paris Cité (UPCité)-Microbiologie Intégrative et Moléculaire (UMR6047), Institut Pasteur [Paris] (IP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut Pasteur [Paris] (IP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service d'Ingénierie Moléculaire pour la Santé (ex SIMOPRO) (SIMoS), Médicaments et Technologies pour la Santé (MTS), Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Service de Chimie Bio-Organique et de Marquage (SCBM), Seattle Children's Research Institute [Seattle, WA, USA], Génétique Moléculaire des Virus à ARN - Molecular Genetics of RNA Viruses (GMV-ARN (UMR_3569 / U-Pasteur_2)), Institut Pasteur [Paris] (IP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Virus et Immunité - Virus and immunity, Université Paris-Saclay, Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 (CIIL), Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Lille, Plateforme BioImagerie Ultrastructurale – Ultrastructural BioImaging Platform (UTechS UBI), Institut Pasteur [Paris] (IP), Institut des Maladies Métaboliques et Casdiovasculaires (UPS/Inserm U1297 - I2MC), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Chimie biologique des membranes et ciblage thérapeutique (CBMCT - UMR 3666 / U1143), Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), This work was funded by the joint ministerial program of Research and Development against Chemical, Biological, Radiological, Nuclear and Explosive risks ( CBRNE ), grants from the Agence Nationale de la Recherche ( ANR-19-ASTR-0001 ), Labex IBEID ( ANR-10-LABX-62-IBEID ), and the French Alternative Energies and Atomic Energy Commission ( CEA ). N.M., E.P., L.C., and F.V. were supported by DGA-MRIS/AID scholarships with CEA or Pasteur. SIMoS and SCBM are members of the Laboratory of Excellence LERMIT and were supported by a grant from the Agence Nationale de la Recherche ( ANR-10-LABX-33 )., ANR-19-ASTR-0001,ToxProtect_Larg_Spectr,Caractérisation d'un composé antitoxines bactériennes à large spectre(2019), ANR-10-LABX-0062,IBEID,Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases(2010), ANR-10-LABX-0033,LERMIT,Research Laboratory on Drugs and Therapeutic Innovation(2010), Virus et Immunité - Virus and immunity (CNRS-UMR3569), and Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
- Subjects
[SDV] Life Sciences [q-bio] ,Biological sciences ,Multidisciplinary ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,Microbiology - Abstract
International audience; The development of anti-infectives against a large range of AB-like toxin-producing bacteria includes the identification of compounds disrupting toxin transport through both the endolysosomal and retrograde pathways. Here, we performed a high-throughput screening of compounds blocking Rac1 proteasomal degradation triggered by the Cytotoxic Necrotizing Factor-1 (CNF1) toxin, which was followed by orthogonal screens against two toxins that hijack the endolysosomal (diphtheria toxin) or retrograde (Shiga-like toxin 1) pathways to intoxicate cells. This led to the identification of the molecule C910 that induces the enlargement of EEA1-positive early endosomes associated with sorting defects of CNF1 and Shiga toxins to their trafficking pathways. C910 protects cells against eight bacterial AB toxins and the CNF1-mediated pathogenic Escherichia coli invasion. Interestingly, C910 reduces influenza A H1N1 and SARS-CoV-2 viral infection in vitro. Moreover, parenteral administration of C910 to mice resulted in its accumulation in lung tissues and a reduction in lethal influenza infection.
- Published
- 2022
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