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Se presenta el caso clínico de una paciente de 10 años diagnosticada con miocardiopatía dilatada, quien registró valores en el índice internacional normalizado (International Normalized Ratio, INR) superiores a 10 con la dosis estándar de acenocumarol, además de otros valores que indicaban el estado incoagulable, lo que obligó a suspender y reiniciar el tratamiento en varias ocasiones. Después de más de 30 días de tratamiento, sorprendentemente se lograron los niveles esperados y estables en el INR con la mitad de a dosis recomendada para una paciente de su edad y peso.Se decidió hacer un análisis farmacogenético retrospectivo del caso mediante RT-PCR con sondas TaqMan™ que incluyó cinco polimorfismos de un solo nucleótido y distinto grado de asociación con la dosis-respuesta a los fármacos antivitamínicos K (AVK): rs2108622 (gen CYP4F2), rs9923231, rs7294 (gen VKORC1), rs1799853 y rs1057910 (gen CYP2C9). La paciente resultó ser homocigota para el rs9923231 (VKORC1) y heterocigota para el rs2108622 (CYP4F2). Se ha evidenciado a nivel nacional e internacional que este perfil genético está fuertemente asociado con una necesidad de dosis menores de antivitamínicos K.En conclusión, el análisis farmacogenético confirmó que la condición genética de la paciente, la cual conlleva una baja expresión de la enzima VKORC1 (blanco terapéutico de los antivitamínicos K), hacía predecible la necesidad de una dosis menor a la establecida según los protocolos clínicos recomendados por la Food and Drug Administration (FDA) y PharmGKB™ para los fármacos cumarínicos.

Resumen Se presenta el caso clínico de una paciente de 10 años diagnosticada con miocardiopatía dilatada, quien registró valores en el índice internacional normalizado (International Normalized Ratio, INR) superiores a 10 con la dosis estándar de acenocumarol, además de otros valores que indicaban el estado incoagulable, lo que obligó a suspender y reiniciar el tratamiento en varias ocasiones. Después de más de 30 días de tratamiento, sorprendentemente se lograron los niveles esperados y estables en el INR con la mitad de la dosis recomendada para una paciente de su edad y peso. Se decidió hacer un análisis farmacogenético retrospectivo del caso mediante RT-PCR con sondas TaqMan™ que incluyó cinco polimorfismos de un solo nucleótido y distinto grado de asociación con la dosis-respuesta a los fármacos antivitamínicos K (AVK): rs2108622 (gen CYP4F2), rs9923231, rs7294 (gen VKORC1), rs1799853 y rs1057910 (gen CYP2C9). La paciente resultó ser homocigota para el rs9923231 (VKORC1) y heterocigota para el rs2108622 (CYP4F2). Se ha evidenciado a nivel nacional e internacional que este perfil genético está fuertemente asociado con una necesidad de dosis menores de antivitamínicos K. En conclusión, el análisis farmacogenético confirmó que la condición genética de la paciente, la cual conlleva una baja expresión de la enzima VKORC1 (blanco terapéutico de los antivitamínicos K), hacía predecible la necesidad de una dosis menor a la establecida según los protocolos clínicos recomendados por la Food and Drug Administration (FDA) y PharmGKB™ para los fármacos cumarínicos. El análisis genotípico previo de la paciente hubiese permitido alcanzar el rango terapéutico más prontamente, evitando potenciales riesgos de hemorragia, lo que demuestra la importancia de los análisis farmacogenéticos en tratamientos de gran variabilidad y estrecho rango terapéutico. Abstract We present the clinical case of a 10-year-old patient diagnosed with dilated cardiomyopathy who registered INR values above 10 upon receiving standard doses of acenocoumarol, as well as other values reported as uncoagulable, forcing the discontinuation and restart of treatment more than once. Expected and stable INR levels were achieved after more than 30 days of treatment, surprisingly with half the recommended dose for a patient of her age and weight. We decided to conduct a retrospective pharmacogenomic analysis including nucleotide genetic polymorphisms (SNPs) with different degrees of association with the dose/response to antivitamin K (AVK) drugs: rs2108622 (gene CYP4F2), rs9923231, rs7294 (gene VKORC1), rs1799853, and rs1057910 (CYP2C9 gene) using TaqMan® RT-PCR. The patient was homozygous for rs9923231 (VKORC1) and heterozygous for rs2108622 (CYP4F2), a genetic profile strongly associated with a requirement of lower AVK doses as shown by national and international evidence. In conclusion, the pharmacogenetic analysis confirmed that this patient's genetic conditions, involving low expression of the VKA therapeutic target, required a lower dose than that established in clinical protocols as recommended by the Food and Drug Administration (FDA) and the PharmGKB® for coumarin drugs. A previous genotypic analysis of the patient would have allowed reaching the therapeutic range sooner, thus avoiding potential bleeding risks. This shows the importance of pharmacogenetic analyses for highly variable treatments with a narrow therapeutic range.

Resumen Introducción. El citocromo CYP2C9 metaboliza, aproximadamente, el 15 % de los fármacos prescritos. Su gen presenta alelos cuyas frecuencias difieren entre grupos étnicos y poblaciones. Los alelos CYP2C9*2 y CYP2C9*3 dan cuenta de una enzima con actividad disminuida cuya frecuencia no ha sido determinada en la población mestiza peruana. Objetivo. Caracterizar la frecuencia de las variantes *2 (rs1799853) y *3 (rs1057910) del gen CYP2C9 en muestras de población mestiza peruana provenientes de Lima, Tacna y Junín. Materiales y métodos. Se hizo un estudio descriptivo, observacional y prospectivo, con muestreo no probabilístico, por conveniencia e incidental. Se incluyeron 218 sujetos según los criterios de inclusión y exclusión; todos los participantes otorgaron su consentimiento informado. El ADN genómico se obtuvo mediante hisopado de mucosa oral, y la detección de los genotipos para los alelos CYP2C9*2 y CYP2C9*3 se hizo mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real, utilizando sondas TaqMan™. Resultados. Las variantes de CYP2C9*2 y CYP2C9*3 están presentes en la población mestiza peruana con frecuencias de 0,046 y 0,062, respectivamente. El análisis de las frecuencias genotípicas observadas permitió predecir que la frecuencia de fenotipos metabolismo intermedio sería del 15,13 % (CYP2C9*1/*2: 5,96 %; CYP2C9*1/*3: 9,17 %), y la de fenotipos de metabolismo lento, del 3,22 % (CYP2C9*2/*2: 1,38 %; CYP2C9*3/*3: 1,38 %; CYP2C9*2/*3: 0,46 %). Conclusiones. Se lograron determinar las frecuencias genotípicas y alélicas para las variantes *2 y *3 del gen CYP2C9 en una muestra no probabilística de población mestiza peruana. Las frecuencias obtenidas (0,046 y 0,062, respectivamente) están entre las esperadas para una población mestiza sudamericana con ascendencia amerindia, europea, africana y asiática. Abstract Introduction: CYP2C9 metabolizes approximately 15% of the prescribed drugs. Its gene has alleles whose frequencies differ between ethnic groups and populations. The alleles CYP2C9*2 and CYP2C9*3 account for an enzyme with decreased activity and their frequencies have not been determined in the Peruvian mestizo population. Objective: To characterize the frequencies of the allelic variants *2 (rs1799853) and *3 (rs1057910) of CYP2C9 gen in the Peruvian mestizo population from Lima, Tacna y Junín. Materials and methods: We conducted an observational, prospective cross-sectional study with non-probabilistic, by convenience, and incidental sampling. We included 218 subjects according to the inclusion and exclusion criteria, all of whom had signed the informed consent. We obtained the genomic DNA from oral mucosa swab. For the detection of the CYP2C9*2 and CYP2C9*3 genotypes, we used real-time-polymerase chain reaction with TaqMan® probes. Results: The genotyping revealed that CYP2C9*2 and CYP2C9*3 variants have low frequencies (0.046 and 0.062, respectively). The frequency of intermediate metabolizers was 15.13% (CYP2C9*1/*2: 5.96%; CYP2C9*1/*3: 9.17%) and that of slow metabolizers was 3.22% (CYP2C9*2/*2: 1.38%; CYP2C9*3/*3: 1.38%; CYP2C9*2/*3: 0.46%). Conclusions: It was possible to determine the genotypic and allelic frequencies for the variants *2 and *3 of the CYP2C9 gene in a non-probabilistic sample of the Peruvian mestizo population. The frequencies obtained (0.046 and 0.062, respectively) corresponded to those expected for a South American mestizo population with Amerindian, European, African and Asian ancestry.

Tuberculosis is a health problem worldwide with one-third of the population infected with the Mycobacterium tuberculosis bacilli. The first-line of treatment for tuberculosis includes the drugs Isoniazid (INH) and Rifampicin (RIF) metabolized in the liver. Drug metabolism is directly related to the genetic variation of NAT2 and CYP2E1 (associated with INH metabolism) and AADAC (associated with RIF metabolism), and the effects produced in an individual may be a fast, intermediate or slow metobolizer. Polymorphisms in genes of people in standard tuberculosis treatment can cause effects on drug metabolism with consequences of hepatotoxicity and even drug resistance. Countries have began clinical trials focusedon personalization of tuberculosis treatment to reduce the consequences for patients in treatment. In countries like Peru, where high rates of tuberculosis are recorded and therefore more people in treatment, the pharmacogenomic of individuals becomes a crucial tool for an optimum tuberculosis treatment. This review highlights the importance of having pharmacogenomic studies and having the identification of polymorphisms associated to the metabolism of theanti-tuberculosis drugs in our Peruvian population. La tuberculosis es un problema de salud Pública a nivel mundial con un tercio de la población infectada por el bacilo Mycobacterium tuberculosis. El tratamiento de primera línea incluye a las drogas isoniazida (INH) y rifampicina (RIF) metabolizadas en el hígado. La metabolización de drogas está directamente relacionada con la variación genética de NAT2 y CYP2E1 (asociados a metabolismo de INH) y AADAC (asociados a metabolismo de RIF), y los efectos pueden producir que un individuo sea metabolizador rápido, intermedio o lento. Los polimorfismos en genes de personas con tratamiento estándar de tuberculosis pueden ocasionar efectos en el metabolismo de drogas con consecuencias de hepatoxicidad e, incluso, posible drogorresistencia. Algunos países han empezado ensayos clínicos enfocados en la personalización del tratamiento a tuberculosis para reducir las consecuencias en pacientes en tratamiento. En países como el Perú, donde se registran altos índices de tuberculosis y, por consiguiente, más población en tratamiento, la farmacogenómica de individuos se convierte en una herramienta crucial para un óptimo tratamiento. La presente revisión destaca la importancia de tener estudios en farmacogenómica e identificar los polimorfismos asociados al metabolismo de las drogas antituberculosas en nuestra población peruana.

Introducción. La validación de los factores predictores de la sensibilidad a la warfarina es importante para evitar las hemorragias asociadas con la terapia anticoagulante. En los estudios previos hechos en Colombia con polimorfismos de los genes VKORC1 y CYP2C9 , se reportaban algoritmos con rendimientos diferentes para explicar la variación de las dosis, pero no se evaluaba la predicción de la sensibilidad a la warfarina. Objetivo. Determinar la exactitud del análisis farmacogenético de los polimorfismos *2 y *3 en el gen CYP2C9 y 1639G>A en el gen VKORC1 para predecir la sensibilidad a la warfarina en pacientes del Hospital Militar Central, un centro de referencia que atiende pacientes de diferentes lugares de Colombia. Materiales y métodos. Se recopilaron los datos demográficos y clínicos de 130 pacientes que habían recibido una dosis estable de warfarina durante más de dos meses. Se obtuvieron sus genotipos mediante un análisis de curvas de fusión , y, después de verificar el equilibrio de Hardy-Weinberg de los polimorfismos, se hizo un análisis estadístico con enfoque multivariado y predictivo. Resultados. Se construyó un modelo farmacogenético que explicó el 52,8 % de la variación de la dosis (pA (pA polymorphisms in predicting patients´ sensitivity to warfarin at the Hospital Militar Central , a reference center for patients born in different parts of Colombia. Materials and methods: Demographic and clinical data were obtained from 130 patients with stable doses of warfarin for more than two months. Next, their genotypes were obtained through a melting curve analysis. After verifying the Hardy-Weinberg equilibrium of the genotypes from the polymorphisms, a statistical analysis was done, which included multivariate and predictive approaches. Results: A pharmacogenetic model that explained 52.8% of dose variation (pA (p

Introducción. El levonorgestrel, un progestágeno sintético usado para endometriosis, dismenorrea y anticoncepción de emergencia, es rápida y completamente absorbido en el tubo digestivo. Su metabolismo es principalmente hepático, mediante las enzimas CYP3A4 y CYP3A5. Objetivo. El presente estudio tuvo como objetivo evaluar la asociación entre la farmacocinética de levonorgestrel y las variantes alélicas de CYP3A4*1B y CYP3A5*3. Materiales y métodos. En un grupo de 17 mujeres adultas sanas, que firmaron un consentimiento informado, se practicó genotipificación para CYP3A4*1B y CYP3A5*3 mediante PCR. Posteriormente, las voluntarias fueron sometidas a un estudio farmacocinético donde, luego de 12 horas de ayuno, recibieron una dosis de 0,75 mg de levonorgestrel. Se extrajeron muestras sanguíneas seriadas (0 a 24 horas) y se determinaron las concentraciones de levonorgestrel mediante un método validado de UPLC-ms/ms, para luego obtener los parámetros farmacocinéticos. Todos los procedimientos consideraron los aspectos éticos de la Declaración de Helsinki y las buenas prácticas clínicas. Resultados. Las frecuencias genotípicas observadas para el grupo de estudio fueron 11,8 % para *1B/*1B; 5,8 % para *1/*1B, y 82,4 % para *1/*1 de CYP3A4*1B. Para CYP3A5*3, las frecuencias genotípicas fueron 70,5 % para *3/*3; 23,5 % para *1/*3, y 6,5 % para *1/*1. Se observa una interesante variabilidad entre las voluntarias que sugiere una relación con las variantes genéticas CYP3A, pero que no permite establecer una asociación estadísticamente significativa, presumiblemente debido al bajo número de individuos homocigotos mutados de CYP3A4 y silvestres de CYP3A5. Conclusiones. Los polimorfismos genéticos podrían ser factores relevantes en la determinación de la variabilidad entre pacientes en las concentraciones plasmáticas de levonorgestrel, lo cual, sin embargo, no pudo ser establecido estadísticamente en este estudio. Por lo tanto, resulta necesario continuar este tipo de estudios con mayor número de voluntarios para establecer una asociación entre la variabilidad observada y la presencia de estos polimorfismos. Introduction.Levonorgestrel a synthetic progestagen used for endometriosis, dysmenorrhea and emergency contraception, is quickly and completely absorbed in the digestive tract. levonorgestrel is predominantly metabolised through hepatic routes that utilise the CYP3A system (CYP3A4 and CYP3A5). Objective.This study aimed to evaluate the association between variant alleles of CYP3A4*1B and CYP3A5*3 polymorphisms and the pharmacokinetics of levonorgestrel. Materials and methods. A group of 17 adult female healthy volunteers who signed an informed consent were genotyped for CYP3A4 and CYP3A5 through PCR-RFLP. Volunteers were submitted to pharmacokinetic analysis where, after a 12-hour overnight fast, they received a single oral dose of 0.75 mg of levonorgestrel. Serial blood samples were obtained (0 to 24 hours), and levonorgestrel concentrations were determined by UPLC-MS/MS to determine pharmacokinetic parameters. The procedures employed herein were performed according to the Declaration of Helsinki and Good Clinical Practices standards. Results. Observed genotype frequencies in the studied group for CYP3A4*1B were 11.8% for *1B/*1B, 5.8% for *1/*1B and 82.4% for *1/*1. CYP3A5*3 frequencies were 70.5% for *3/*3, 23.5% for *1/*3 and 6.5% for *1/*1. A high pharmacokinetic variability between volunteers was observed, but no statistical association of pharmacokinetic parameters was found within the studied CYP3A4/5 polymorphisms. Conclusions. Genetic polymorphisms could be important factors in determining inter-patient variability in plasma levonorgestrel concentrations, which in this study were not significantly associated with the presence of CYP3A4*1B and CYP3A5*3 polymorphisms. Therefore, due to the significant inter-patient variability that we observed during the course of this study, it is necessary to carry out studies with larger number of volunteers.

Introducción. La warfarina es un anticoagulante de difícil manejo por su estrecho margen terapéutico y los numerosos factores que influyen en la respuesta. Objetivo. Determinar la contribución de variables demográficas, clínicas y genéticas sobre las dosis de mantenimiento de warfarina en pacientes colombianos. Materiales y métodos. Se incluyeron 145 adultos de ambos sexos, en anticoagulación estable con International Normalized Ratio (INR) entre 2 y 3, al menos, durante dos meses, sin cambio en las dosis de warfarina ni en el preparado comercial. Previa firma del consentimiento informado de cada voluntario, se registró su edad, sexo, peso, talla, tabaquismo, enfermedades concomitantes, medicación simultánea, INR, dosis de warfarina, su indicación y nombre comercial. Cada paciente se tipificó para los genes CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 y PROC, y en 59 de ellos, se cuantificaron las concentraciones séricas de warfarina. La genotipificación y la cuantificación sanguínea se hicieron mediante minisecuenciación y HPLC, respectivamente. Resultados. Los factores de edad, medicación simultánea con inhibidores (amiodarona, sertralina, fluoxetina) o inductores enzimáticos (fenitoína, carbamacepina), los alelos rs1799853 (*2) y rs1057910 (*3) del gen CYP2C9, así como rs9923231 del gen VKORC1, se asociaron con las dosis de warfarina requeridas para conseguir anticoagulación con INR de 2 a 3. Dichas variables se incluyeron en un modelo de regresión lineal múltiple que permitiera predecir la dosis semanal de warfarina, y se obtuvo un algoritmo que explica el 47,4% de la variabilidad en las dosis. Conclusión. La consideración de las variables clínicas y las farmacogenéticas puede mejorar la relación entre seguridad y eficacia de la warfarina, aunque la adopción de un algoritmo de dosificación farmacogenético requiere información obtenida con ensayos clínicos. Introduction.Warfarin is an anticoagulant that is difficult to administer because of its narrow therapeutic margin and the numerous factors that influence patient response. Objective. Demographic, clinical and genetic variables were characterized to establish the appropriate maintenance dosages of warfarin. Materials and methods. The Colombian patients consisted of 145 adults of both sexes. They were in stable anticoagulation status with international normalized ratio between 2 and 3 for at least two months, and without changes in the warfarin commercial preparation or in the dosage. After signing the informed consent, the following data was recorded for each volunteer: age, gender, weight, height, smoker status, co-morbidity, co-medication, International Normalized Ratio (INR), warfarin dose, and commercial brand. Each patient was typed for genes CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 and PROC; for 59 patients, the serum levels of warfarin were quantified. The genotyping and the blood quantification were performed by mini-sequencing and HPLC methods, respectively. Results. Age, co-medication with enzymatic inhibitors (amiodarone, sertraline, fluoxetine) or inducers (phenytoin, carbamazepine), and the alleles rs1799853 (*2) and rs1057910 (*3) of the CYP2C9 gene, as well as rs9923231 of the VKORC1 gene were associated with warfarin dose required to achieve anticoagulation with INR of 2-3. These variables were included in a multiple linear regression model for predicting the optimum dose/week of warfarin. This resulted in an algorithm that explained 47.4% of the variability in the dose responses. Conclusion: Clinical and pharmacogenetic variables provided a basis for improving the safety and effective dosage of warfarin; however, the use of a pharmacogenetic algorithm will require patient data obtained during clinical trials.

El objetivo del estudio fue determinar la frecuencia de las variantes del gen CYP2D6: *4, *6 y *10 y predecir el fenotipo metabolizador en una muestra de 145 individuos no consanguíneos, aparentemente sanos, residentes del estado Aragua, Venezuela. Los genotipos fueron determinados mediante ensayos de reacción en cadena de la polimerasa seguidos de digestión con endonucleasas de restricción. La predicción del fenotipo metabolizador se realizó con base al sistema Activity score. Las frecuencias de CYP2D6 *4, *6 y *10 fueron de 14,5%, 0,3% y 1%, respectivamente; un porcentaje significativo de individuos fueron categorizados como metabolizador rápido heterocigoto/metabolizador intermedio (23,5%) y metabolizador lento (4,1%). Esta información tiene impacto clínico potencial, porque CYP2D6 interviene en el metabolismo de fármacos de prescripción frecuente como: carvedilol, captopril, cloroquina, codeína, fluoxetina, fluvastatina, haloperidol, idarrubicina, indinavir, imatinib, loperamida, nifedipina, ondansetrón y tamoxifeno The aim of this study was to determine the CYP2D6: * 4, * 6 and * 10 gene variants frequency and to predict the metabolizer phenotype in a sample of 145 unrelated apparently healthy individuals residing in the state of Aragua, Venezuela. Genotypes were determined by Polymerase chain reaction assays followed by restriction endonucleases digestion. The metabolizer phenotype prediction was made based on the activity score system. The frequencies of CYP2D6 * 4, * 6 and * 10 allelic variants were 14.5%, 0.3% and 1%. A significant percentage of individuals were categorized as heterozygote-extensive/intermediate (23.5%) and poor metabolizers (4.1%), this information has potential clinical impact, because the CYP2D6 protein is involved in the metabolism of drugs frequently prescribed as: carvedilol, captopril, chloroquine, codeine, fluoxetine, fluvastatin, haloperidol, idarubicin, indinavir, imatinib, loperamide, nifedipine, ondansetron and tamoxifen