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Mutations of the LMNA gene encoding lamin A/C induce heterogeneous phenotypes ranging from cardiopathies and myopathies to lipodystrophies. The aim of this study was to compare cardiometabolic complications in patients with heterozygous LMNA mutations at the 482nd codon, the 'hotspot' for partial lipodystrophy, with carriers of other, non-R482 LMNA mutations. This study included 29 patients with R482 LMNA mutations, 29 carriers of non-R482 LMNA mutation and 19 control subjects. Cardiac and metabolic phenotypes were compared between groups. A family history of either cardiac implantable electronic devices (CIEDs; P < 0.001) or sudden death (P < 0.01) was more frequent in non-R482 than R482 carriers. The non-R482 carriers also had more abnormalities on electrocardiography and received CIEDs more often than R482 carriers (P < 0.001). On cardiac ultrasound, non-R482 patients had greater frequencies of left atrial enlargement (P < 0.05) and lower left ventricular ejection fractions (P < 0.01) than R482 carriers. In contrast, R482 carriers had lower BMI (P < 0.05), leptin (P < 0.01) and fat mass (P < 0.001), but higher intra-/total abdominal fat-mass ratios (P < 0.001) and prevalences of diabetes (P < 0.01) and hypertriglyceridaemia (P < 0.05) than non-R482 carriers, with a trend towards more coronary artery disease. However, non-R482 carriers had higher intra-/total abdominal fat-mass ratios (P < 0.02) and prevalences of diabetes (P < 0.001) and hypertriglyceridaemia (P < 0.05) than the controls. Non-R482 carriers present more frequently with arrhythmias than R482 carriers, who twice as often have diabetes, suggesting that follow-up for laminopathies could be adjusted for genotype. Non-R482 mutations require ultra-specialized cardiac follow-up, and coronary artery disease should not be overlooked. Although overlapping phenotypes are found, LMNA mutations essentially lead to tissue-specific diseases, favouring genotype-specific pathophysiological mechanisms. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Abstract Aim The adipo-myokine irisin regulates energy expenditure and fat metabolism. LMNA-associated familial partial lipodystrophy (FPLD2) comprises insulin resistance, muscle hypertrophy and lipoatrophy. The aim of this study was to investigate whether irisin could be a biomarker of FPLD2. Patients and methods This case control study included 19 FPLD2 subjects, 13 obese non-diabetic (OND) patients and 19 healthy controls (HC) of normal weight (median BMI: 26, 39 and 22 kg/m2, respectively). Serum irisin and leptin levels, body composition (DXA/MRI) and metabolic/inflammatory parameters were compared in these three groups. Results BMI and MRI intra-abdominal fat significantly differed among these three groups, whereas DXA total fat mass and leptin levels were higher in the OND group, but did not differ between HC and FPLD2. Lipodystrophy patients had higher intra-abdominal/total abdominal fat ratios than the other two groups. Irisin levels were higher in FPLD2 and OND patients than in HC (medians: 944, 934 and 804 ng/mL, respectively). However, irisin/leptin ratios and lean body mass percentages were strikingly higher, and lean mass indices lower, in FPLD2 and HC than in the OND (median irisin/leptin ratios: 137, 166 and 21, respectively). In the entire study group, irisin levels positively correlated with BMI, lean body mass and index, intra-abdominal/total abdominal fat ratio, triglyceride, cholesterol, insulin, glucose and HbA 1c levels. Also, intra-abdominal/total abdominal fat ratio and lean body mass better differentiated the three groups only in female patients. Conclusion Circulating irisin is similarly increased in FPLD2 and OND patients, who are characterized by higher lean body mass regardless of their clearly different fat mass. However, irisin/leptin ratios, strikingly higher in FPLD2 than in OND patients, could help to make the diagnosis and prompt genetic testing in clinically atypical cases. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Copyright of Diabetes & Metabolism is the property of Masson Editeur and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use. This abstract may be abridged. No warranty is given about the accuracy of the copy. Users should refer to the original published version of the material for the full abstract. (Copyright applies to all Abstracts.)

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Introduction Les hypoglycémies organiques paranéoplasiques (HOP) sont rares. Exceptionnellement, des auto anticorps anti récepteur insuline (ACRI), ont été impliqués. Ces situations ont été mal caractérisées au plan mécanistique. Les ACRI provoquent habituellement, un tableau clinico-biologique d'insulino-résistance extrême : le syndrome d'insulinorésistance type B. Nous décrivons ici un cas rarissime où une HOP est liée à la présence d'ACRI, en l'absence d'insulinorésistance. Matériels et Méthodes La présence d'ACRI est mesurée par la technique d'inhibition de liaison de l'insuline radio iodée sur des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary cells) sur-exprimant les récepteurs de l'insuline. Les immunoglobulines du sérum sont purifiées par précipitation au sulfate d'ammonium. Après incubation du sérum ou de la fraction isolée d'immunoglobuline avec les cellules CHO, les protéines d'intérêt de la voie de signalisation du récepteur de l'insuline sont analysées par western blot (AKT/PKB, IRS1, IRß, ERK1/2 phosphorylés ou non). Cas cliniques Mme D. 87 ans, sans insuffisance hépatique ni surrénale, présentait des hypoglycémies sévères (1,9 mmol/l) nécessitant une perfusion permanente de G10 %. L'insulinémie et le peptide C étaient effondrés (1 μU/ml et < 0,1ng/ml) éliminant un insulinome ou une hypoglycémie iatrogène. La recherche par western blot de big-IGF2 était négative. Il n'y avait pas d'auto-anticorps anti insuline circulants. Nous avons retrouvé dans son sérum, des ACRI capables d'inhiber significativement la liaison insuline/récepteur (42 % de liaison insuline/récepteur contre 92 % chez le témoin). Nous avons authentifié leur caractère stimulant en confirmant l'activation de 2 voies de signalisation du récepteur insuline (activation de la phosphorylation d'IRS1ß, AKT/PKB et ERK1/2). L'administration de prednisone à 1 mg/kg a permis une régression spectaculaire des hypoglycémies permettant le sevrage du G10 % ainsi qu'une disparition des ACRI. Parallèlement, nous avons découvert une néoplasie biliaire (myélome et lymphome ont été écartés). Conclusions Il s'agit d'un cas exceptionnel, très bien documenté au plan mécanistique, d'hypoglycémies par ACRI paranéoplasique sans insulinorésistance avec une réponse clinique/biologique remarquable aux corticoïdes liée à la diminution des ACRI. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Le traitement par leptine recombinante humaine (metreleptine) améliore les paramètres métaboliques chez les patients atteints de syndromes lipodystrophiques. Ses effets sur la structure du tissu adipeux et sur l'inflammation systémique n'ont pas été étudiés. Patients et Méthodes Dix-huit patients diabétiques atteints de lipodystrophie partielle ( n = 12, mutations LMNA dans 9 cas) ou généralisée ( n = 6, mutations d'AGPAT2 dans 5 cas) sévèrement hypoleptinémiques ont été inclus dans un programme compassionnel. Les paramètres métaboliques, inflammatoires et les scores de stéatose et de fibrose hépatique ont été mesurés. Une biopsie de tissu adipeux sous-cutané abdominal a été réalisée chez 10 patients, avant et un an après traitement. Les caractéristiques histologiques, dont la présence de macrophages ainsi que l'expression des transcrits des facteurs de transcription adipocytaires ont été étudiés en parallèle de celles du tissu adipeux de cinq contrôles. Résultats Le traitement a permis une diminution de l'HbA 1c , des triglycérides, et une amélioration de l'insulino-sensibilité. De plus, il a permis une diminution significative des concentrations sériques de CRPus, d'orosomucoide et de ferritine. Il induit une amélioration des enzymes hépatiques, des scores de steatotest et defibrotest, marqueurs de stéatose et de fibrose hépatiques respectivement. Le tissu adipeux des patients lipodystrophiques, comparé à du tissu adipeux sous-cutané témoin, est constitué de lobules dystrophiques désorganisés, présentant des adipocytes de taille hétérogène et une fibrose étendue. L'expression des facteurs de transcription adipocytaires PPARG et SREBP 1c est diminuée dans le tissu adipeux des patients alors que. l'infiltration macrophagique, évaluée par immunomarquage CD68 et CD163, est augmentée. Après un an de traitement par metreleptine, les anomalies de structure et d'expression ne sont pas significativement modifiées. En revanche, l'infiltration macrophagique des tissus adipeux lipoatrophiques, est significativement diminuée. Conclusions Le traitement par metreleptine améliore non seulement les paramètres métaboliques mais également les paramètres inflammatoires adipocytaires, hépatiques et systémiques chez les patients lipodystrophiques. Cette baisse pourrait contribuer à l'amélioration des paramètres métaboliques. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Les syndromes lipodystrophiques d'origine génétique ou acquise se caractérisent principalement par une lipoatrophie généralisée ou partielle associée à une insulinorésistance sévère, une stéatose hépatique, une hypertriglycéridémie et une hypoleptinémie. Le traitement par leptine recombinante (metreleptine) améliore les paramètres métaboliques chez ces patients. Nous avons testé l'effet du traitement par metreleptine sur les concentrations de PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9), un inhibiteur endogène du récepteur au LDL. Patients et Méthodes Seize patients diabétiques lipodystrophiques (formes généralisées, n = 5 ; formes partielles, n = 11) ont été inclus dans cette étude et le bilan métabolique a été réalisé avant et après 12 mois de traitement par leptine. Le traitement hypolipidémiant est resté stable pendant cette période. Les dosages sériques (triplicats) de PCSK9 ont été réalisés à jeun grâce à un test ELISA (Cyclex©). La sensibilité à l'insuline a été mesurée au cours de clamps hyperinsulinémiques-euglycémiques (M value). Résultats Les patients avaient en moyenne 37 ans, un IMC de 23,3 kg/m 2 et 15,1 % de masse grasse. Le traitement par leptine a significativement amélioré l'HbA 1c (8,8 % à M0 vs 7,6 % à M12, p = 0,009), la sensibilité à l'insuline : M value (3,04 vs 5,52, p = 0,005) le LDL-cholestérol (1,07 vs 0,78 g/L, p = 0,007), les triglycérides (5,42 vs 3,16 g/L, p = 0,04) et les ASAT (51,9 vs 35,0 UI/l, p = 0,03). Les concentrations de PCSK9 ont également diminué de 25 % sous leptine (304 vs 229 ng/ml ; p = 0,02). La baisse de PCSK9 entre MO et M12 est significativement corrélée à la baisse de l'apolipoprotéine B ( p = 0,004). La baisse de PCSK9 tend également à être associée à l'augmentation de l'insulinosensibilité sous leptine ( p = 0,06). Conclusions Cette étude démontre pour la première fois que le traitement par leptine diminue les concentrations de PCSK9 chez les patients lipodystrophiques. Cette baisse de PCSK9 pourrait contribuer en partie à l'amélioration du bilan lipidique chez ces patients. Cette étude suggère l'existence d'une régulation de PCSK9 par la leptine. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Rationnel La mise en évidence de tissu adipeux brun puis beige chez l’homme adulte a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques dans l’obésité et le diabète de type 2. En effet, les adipocytes de ces tissus peuvent, après activation, dissiper l’énergie grâce au découplage mitochondrial médié par UCP1. Les cellules souches humaines à pluripotence induite (hiPSC), issues de la reprogrammation de cellules somatiques, peuvent s’autorenouveler et se différencier dans les trois feuillets embryonnaires, générant une source illimitée de cellules in vitro . Le développement de modèles d’adipocytes beiges en culture à partir de ces cellules constituerait un prérequis permettant d’étudier le développement et la physiologie des adipocytes humains thermogéniques. Matériels et méthodes Nous avons soumis trois lignées d’hiPSC témoins, issues de fibroblastes cutanés, à plusieurs milieux de culture successifs afin d’obtenir des adipocytes beiges sans avoir recours à une surexpression génique ectopique. Résultats Notre méthode de différenciation a permis d’obtenir des précurseurs adipocytaires qui expriment séquentiellement les facteurs adipogéniques C/EBPβ, C/EBPδ, C/EBPα et PPARγ. Après 20 jours de différenciation, les adipocytes expriment la périlipine et Glut-4, stockent des lipides et répondent à l’insuline par une phosphorylation de son récepteur et d’AKT. Leur phénotype beige est attesté par le marquage CITED1, et par l’induction d’UCP1 et de la mitochondriogenèse (induction de PGC1α et DIO2, augmentation du nombre de mitochondries) en réponse aux analogues de l’AMPc. Après injection in vivo chez la souris immunodéficiente, ces précurseurs adipocytaires humains forment un pannicule adipeux. Conclusion Notre méthode originale d’obtention d’adipocytes beiges humains à partir d’hiPSC (demande de brevet FR n º1457357) est simple, rapide et effi-cace. Elle permet d’explorer la physiologie et la physiopathologie de la différenciation adipocytaire beige in vitro . Ces adipocytes pourraient être utilisés pour cribler des molécules thérapeutiques activant la dissipation d’énergie, et ouvrent de nouvelles perspectives en thérapie cellulaire. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction L’irisine, myokine dont la concentration est corrélée à la masse maigre (MM), s’élève à l’effort chez le sujet sain, malgré une association à certains marqueurs d’insulinorésistance (Mantzoros 2014). Une augmentation du volume musculaire est décrite dans les FPLD parallèlement à la lipoatrophie sous-cutanée distale (Ji JCEM 214). L’objectif de ce travail est de déterminer si l’irisine est un marqueur des FPLD. Matériels et méthodes L’irisine a été dosée chez 20 patients FPLD laminopa-thiques, 19 témoins normopondéraux (T) et 13 obèses non diabétiques (OND), puis corrélée aux paramètres de composition corporelle évalués par DEXA/IRM, aux paramètres métaboliques (glycémie/insuline à jeun, HbA1c, cholestérol total, transaminases, leptine) et inflammatoires (leucocytes CD4, CD8, CRP). Résultats La médiane d’irisine diffère entre les trois groupes ( p = 0,007), plus élevée chez les OND ( p = 0,001) et les FPLD ( p = 0,047) comparés aux T, sans différence entre FPLD et OND. L’irisinémie, comparable entre les deux sexes, est corrélée positivement à la MM/taille2 ( r = 0,51 ; p < 0,0001), l’IMC ( r = 0,45 ; p = 0.0008), les triglycérides ( r = 0,49 ; p = 0,0002), l’insuline ( r = 0,42 ; p = 0,0026), et plus faiblement au poids ( r = 0,38 ; p = 0,005), à la MM(g) ( r = 0,33 ; p = 0,01), la graisse intra-abdominale (GIA) ( r = 0,34 ; p = 0,01), le GIA/graisse abdominale totale ( r = 0,39 ; p = 0,0069), la glycémie ( r = 0,33 ; p = 0,01), l’HbA1c ( r = 0,34 ; p = 0,01), le cholestérol ( r = 0,39 ; p = 0,0039), les transaminases ( r = 0,33 ; p = 0,01). La MM/taille2 diffère entre les trois groupes ( p < 0,0001) avec des valeurs supérieures chez les OND ( p < 0,0001) et les FPLD ( p = 0,037) comparés aux T, sans différence entre FPLD et OND. L’irisine n’est corrélée ni à la leptine ni aux paramètres inflammatoires. Conclusion L’irisine est élevée en cas d’augmentation de la mm, indépendamment de la MG. Couplée à la leptine, elle pourrait être un marqueur des FPLD. Sa corrélation avec la mm mais aussi la graisse viscérale suggère un rôle de senseur de l’équilibre entre les compartiments musculaires/adipocytaires (Weber JCEM 2014). Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction: Le syndrome d’insulinorésistance de type B est une forme de syndrome d’insulinorésistance extrême d’origine auto-immune lié à la présence d’anticorps dirigés contre le récepteur à l’insuline. La maladie se manifeste habituellement par un diabète très insulinorésistant, accompagné d’un acanthosis nigricans. Des hypoglycémies paradoxales, parfois gravissimes, peuvent être observées. Nous décrivons ici un cas de patient présentant un syndrome d’insulinorésistance de type B compliqué d’hypoglycémies et traité par rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) en monothérapie. Patients et méthodes: Les hypoglycémies ont été documentées par mesure continue des glycémies (CGMS) et par réalisation d’une épreuve de jeûne avant et après traitement par rituximab. Le diagnostic de syndrome d’insulinorésistance de type B s’est fait sur la présence d’autoanticorps dirigés contre le récepteur de l’insuline (évalués par leur capacité à entrer en compétition avec l’insuline pour sa liaison à son récepteur étudiée sur des lignées cellulaires CHO-IR). Le signaling de l’insuline a été testé en présence et en absence de sérum du patient dans l’adipocyte. Le dosage des autoanticorps anti-récepteurs de l’insuline a été réalisé avant, pendant et après traitement, de même que l’immunophénotypage lymphocytaire pour s’assurer de l’efficacité du rituximab. Résultats: Le CGMS et l’épreuve de jeûne ont retrouvés des hypoglycémies < 0,40g/L récurrentes. La présence d’autoanticorps anti-récepteur de l’insuline a permis de confirmer le diagnostic de syndrome d’insulinorésistance de type B. L’efficacité du traitement par rituximab a été affirmé devant 1) la régression puis la disparition des hypoglycémies 2 mois après la cure de rituximab authentifiée par CGMS répétés, 2) la disparition des auto-anticorps dirigés contre le récepteur de l’insuline, 3) la déplétion concomitante lymphocytaire B CD20 +. Les autres causes d’hypoglycémies ont été éliminées. Conclusion: Nous présentons ici un cas rare d’hypoglycémies secondaires à un syndrome d’insulinorésistance de type B. Nous montrons pour la première fois l’efficacité du rituximab en monothérapie dans cette présentation clinique exceptionnelle. [Copyright &y& Elsevier]

Background: Some mutations in LMNA, encoding A-type lamins, are responsible for lipodystrophic syndromes, which present features of severe metabolic syndrome. p.R482 substitutions lead to the Dunnigan familial partial lipodystrophy (FPLD2) while the p.L92F mutation gives a phenotype of metabolic laminopathy (ML). FPLD2 has been associated with precocious atherosclerosis. Methods and Results: We analyzed the cardiovascular phenotype of nineteen patients with FPLD2 and a patient with ML (LMNA p.L92F). Despite similar metabolic alterations, FPLD2 patients, but not the ML patient, presented early atherosclerosis. We then studied the effects of wild-type or mutated p.R482W and p.L92F-prelamin-A overexpression on primary cultured human coronary endothelial cells (HCAECs). Although both mutations led to defects in prelamin-A maturation, only p.R482W-prelamin-A was predominantly distributed to the nuclear envelope, in favor of its persistent farnesylation. p.R482W but not wild-type or p.L92F-prelamin-A overexpression led to endothelial dysfunction, with decreased expression of endothelial nitric oxide synthase, increased inflammation, and increased endothelial adhesion of peripheral blood mononuclear cells. p.R482W-prelamin-A also induced oxidative stress, increased DNA double-strand breaks and cellular senescence. In vitro pravastatin treatment, which inhibits prelamin-A farnesylation, decreased p.R482W-prelamin-A association to the nuclear envelope, oxidative stress and inflammation. In addition, anti-oxidants decreased inflammation and DNA double-strand breaks occurrence, suggesting that farnesylated p.R482W-prelamin-A induced oxidative stress which resulted in endothelial dysfunction. Conclusions: FPLD2-associated p.R482W but not ML-associated p.L92F lamin-A mutation resulted in farnesylatedprelamin- A accumulation that induced endothelial dysfunction in vitro. These observations suggest that LMNA p.R482 mutations have a direct pro-atherogenic role, contributing to the early occurrence of atherosclerosis in FPLD2. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Le syndrome d’insulinorésistance de type B est une maladie auto-immune rare caractérisée par la présence d’anticorps anti-récepteur de l’insuline responsables d’une insulinorésistance majeure. Ce syndrome d’insulinorésistance n’a jamais été décrit dans le diabète de type 1. Matériels et méthodes: La recherche d’anticorps anti-récepteurs de l’insuline a été évaluée par leur capacité à entrer en compétition avec l’insuline pour la fixation sur le récepteur de l’insuline exprimé sur des cellules ovariennes de hamster (CHO-IR). Cas clinique: Un patient de 55 ans se présente aux urgences dans un contexte d’acidocétose grave. Le temps et les besoins en insuline, nécessaires pour faire disparaître l’insuline, sont exceptionnellement élevés (respectivement 6 jours et plus de 5UI/Kg/jour). Le bilan étiologique infectieux, immunologique et néoplasique est négatif. Seule la présence d’anticorps anti-récepteur de l’insuline est anormale. Conclusion: Nous décrivons le premier cas de syndrome d’insulinorésistance de type B chez un patient diabétique de type 1 responsable d’une acidocétose. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Le diabète de type MODY1 (mutations du gène HNF-4A) est une forme rare de diabète monogénique. Son phénotype est proche de celui du MODY3 et sa sensibilité aux sulfamides hypoglycémiants (SH) a été signalée. Patients et méthodes: Nous rapportons les données cliniques de 17 patients ayant un MODY1 (15 mutations différentes), âgés de 44 ans (médiane, extrêmes : 19–71) au moment de l’étude. Résultats: Le diabète a été découvert à 21 ans (11–45), en l’absence de symptômes dans 11 cas et à l’occasion d’une polyurie dans 5 cas, avec amaigrissement dans 3 cas et cétonurie chez un patient (donnée manquante dans 1 cas). Chez 12/15 cas index (80 %), les critères de MODY (2 générations atteintes, âge au diagnostic < à 40 ans) étaient présents; les anticorps anti-GAD étaient négatifs chez tous. Au diagnostic, l’IMC était de 23,8kg/m2 (17,6–26,8), la glycémie de 13,3mmol/L (7,2–27,8; n=12), l’HbA1c de 12,8 % (7,8–20,7; n=6). Les patients ont été initialement traités par insuline (4), metformine (4), SH (4), association SH/metformine (3). Après 22 années (1–42) d’évolution, 3 patients sont traités par insuline seule (HbA1c 8,1 %), 13 (76 %) par SH, associé à l’insuline dans 4 cas (HbA1c 7,9 %) et à la metformine dans 9 cas (HbA1c 7,2 %), 1 par régime seul. Chez 5 patients, le diagnostic génétique a conduit à remplacer l’insulinothérapie par un SH, après 6 années (1–32) d’évolution du diabète. Dans 4 de ces 5 cas, une diminution de l’HbA1c a été notée (1,1–3,0 %), avec un recul de 7 ans (1–11). Conclusion: La présentation clinique et le traitement du MODY1 sont hétérogènes. L’efficacité au long cours des SH est fréquente. Elle permet d’envisager un relais de l’insulinothérapie, même très à distance du diagnostic de diabète, et souligne l’intérêt du diagnostic génétique. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Nous menons un programme de traitement substitutif par la leptine chez des patients atteints de syndromes lipodystrophiques non VIH compliqués de diabète. La correction de leur déficit en leptine sérique améliorerait la lipotoxicité hépatique et musculaire. Nous avons voulu savoir si l’effet de la leptine sur les capacités insulino-sécrétoires pouvait aussi contribuer à la réponse au traitement. Patients et méthodes: À ce jour, 14 patients ont été traités par une injection sous-cutanée par jour de leptine recombinante, fournie gracieusement par Amylin (CA, USA), dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation. Un effet favorable de la leptine sur le contrôle glycémique est défini par la diminution de l’HbA1c de plus de 0,5 point, ou sa stabilité avec diminution des autres traitements antidiabétiques (> 20% des doses d’insuline ou > 50% de celles des antidiabétiques oraux, ou arrêt d’une classe thérapeutique), entre J0 et la dernière visite. Les phases précoce et tardive de sécrétion insulinique ont été évaluées lors d’une HGPO (10 patients) à J0 et J15 ou d’un clamp hyperglycémique (3 patients) à J0 et M12 de traitement. Résultats: Une patiente a interrompu le traitement. La perte pondérale moyenne a été de 2,1±3 (moy ± SD) kg pour un suivi moyen de 12±8 mois. 9 des 13 patients hypertriglycéridémiques et 7 des 9 patients présentant une cytolyse hépatique avant le traitement ont significativement amélioré ces altérations sous leptine. L’équilibre glycémique s’est amélioré chez 11 patients sur 13, parmi lesquels 9 ont augmenté leur sécrétion insulinique. Les 2 patientes n’ayant pas amélioré leur insulino-sécrétion avaient la mutation AGPAT2, et leur meilleur contrôle glycémique était plutôt associé à une amélioration de l’insulino-sensibilité. Conclusion: Ces résultats suggèrent que l’amélioration de l’insulinosécrétion contribue à l’efficacité métabolique de la leptine chez certains patients atteints de syndromes lipodystrophiques. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Certaines mutations des lamines A/C, protéines ubiquitaires de l’enveloppe nucléaire, sont responsables de la lipodystrophie partielle familiale de Dunnigan (FPLD2) ou de laminopathies métaboliques. Ces pathologies se caractérisent par une insulino-résistance majeure évoluant vers le diabète, une dyslipidémie marquée, et par une lipodystrophie de sévérité variable. Malgré des atteintes métaboliques similaires, la FPLD2 se complique d’une athérosclérose précoce et sévère, alors que les laminopathies métaboliques s’associent plutôt à des troubles de la conduction cardiaque, sans athérosclérose. Ces observations suggèrent que certaines mutations des lamines A/C pourraient avoir un effet pro-athérogène direct. Matériels et méthodes: Afin de tester cette hypothèse, nous avons surexprimé la lamine A sauvage ou mutée p. R482W (responsable de FPLD2) ou p. L92F (responsable de laminopathie métabolique) dans des cellules endothéliales issues d’artères coronaires humaines en culture primaire. Nous avons recherché si les lamines A mutées entraînaient une dysfonction endothéliale, étape initiale de l’athérosclérose. Résultats: L’expression exogène de la lamine A p. R482W conduit à une dysfonction endothéliale avec une diminution de l’expression de la NO synthase endothéliale, un stress cellulaire et oxydant, et un phénotype inflammatoire. Elle induit également une augmentation de l’expression des molécules d’adhésion et de l’adhésion des cellules mononuclées du sang. Un traitement pharmacologique par la N-acétyl cystéine, une molécule anti-oxydante, diminue le stress cellulaire et l’inflammation induits par la lamine A p. R482W. La mutation p. L92F n’entraîne pas d’altération significative des fonctions endothéliales in vitro. Conclusion: Au cours de cette étude, nous montrons pour la première fois que la mutation p. R482W de la lamine A, responsable de FPLD2, peut induire une dysfonction des cellules endothéliales in vitro. Nos données suggèrent également un rôle important du stress oxydant. Ainsi l’association de troubles métaboliques (insulino-résistance, diabète, dyslipidémie) et d’un effet direct des lamines A mutées explique la sévérité particulière de l’athérosclérose associée à la FPLD2. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Les syndromes lipodystrophiques associent une perte de tissu adipeux et des troubles métaboliques, en particulier une insulino-résistance et une hypertriglycéridémie. Ils sont d’origine génétique ou acquise, et de nombreux cas restent d’origine inconnue. Nous avons utilisé une approche gène-candidat pour rechercher de nouvelles causes génétiques à ces syndromes. Des études récentes suggérant que l’altération de certaines protéines de la gouttelette lipidique adipocytaire pourraient participer à la physiopathologie des lipodystrophies, nous avons étudié le gène de la périlipine. Cette protéine adipocytaire, qui participe à la structure de la gouttelette, possède un double rôle régulateur: elle protège les triglycérides de la lipolyse à l’état basal, tandis qu’elle active leur hydrolyse sous l’effet des catécholamines. Patients et méthodes: Nous avons séquencé les régions codantes du gène de la périlipine chez des patients atteints de syndromes lipodystrophiques de cause inconnue. Résultats: Deux mutations hétérozygotes différentes, entraînant la synthèse d’acides aminés aberrants dans la région C-terminale de la périlipine, ont été identifiées chez trois patientes non apparentées présentant une lipoatrophie partielle avec diabète insulino-résistant, hypertriglycéridémie et stéatose hépatique. Les mutations étaient absentes chez plus de 200 témoins. La maladie, de transmission autosomique dominante dans les familles, co-ségrégeait avec les mutations. L’analyse du tissu adipeux des patients a montré des adipocytes de taille diminuée et une fibrose intercellulaire avec infiltration macrophagique. L’expression des deux formes mutées de périlipine, comparées à la périlipine sauvage dans un modèle pré-adipocytaire, a révélé leur incapacité à former des gouttelettes de triglycérides et à inhiber la lipolyse basale. Les expériences de co-expression n’étaient pas en faveur d’un rôle dominant-négatif des mutations, mais plutôt d’un mécanisme d’haplo-insuffisance. Conclusion: L’implication d’un défaut d’activité de la périlipine, protéine quasi-exclusivement adipocytaire, dans une nouvelle forme de syndrome lipodystrophique chez l’homme montre clairement les conséquences métaboliques sévères d’une dysfonction primitive du tissu adipeux. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Les syndromes lipodystrophiques s’associent à une insulino-résistance, une hypertriglycéridémie et une stéatose hépatique souvent sévères. La perte de tissu adipeux s’accompagne d’un déficit en leptine sérique, qui pourrait participer à l’accumulation de lipides dans les tissus illégitimes. Plusieurs essais de substitution par la leptine ont montré une amélioration de l’insulino-résistance. L’objectif du programme est d’évaluer les effets du traitement par la leptine sur la sécrétion insulinique, les fonctions du tissu adipeux et les régulations endocrines chez les patients diabétiques porteurs de lipodystrophies. Patients et méthodes: La leptine, fournie gracieusement par le laboratoire Amylin (CA, USA), est administrée en une injection sous-cutanée par jour (0,02 à 0,12mg/kg), dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) chez des patients porteurs de lipodystrophies partielles ou généralisées et déficients en leptine. A J0 et M12 de traitement sont évalués l’insulinosécrétion (HGPO et perfusion de glucose par paliers couplée à un test à l’arginine), la sensibilité à l’insuline (clamp euglycémique hyperinsulinémique à 2 paliers), la composition corporelle (DEXA), les surfaces de tissu adipeux sous-cutané et viscéral et l’intensité de la stéatose hépatique (scanner abdominal), les fonctions adipocytaires (biopsie de tissu adipeux) et les différents axes endocriniens. Tous les 3 mois sont évalués: mesures anthropométriques, HbA1c, bilan lipidique, bilan hépatique, leptine et anticorps anti-leptine circulants. Résultats: Entre janvier et novembre 2010, 10 patients ont été inclus. Chez les 3 patientes qui ont reçu 9 mois de traitement, celui-ci a été bien toléré, a amélioré l’équilibre du diabète (réduction des doses d’antidiabétiques oraux et/ou amélioration de l’HbA1c), le bilan hépatique et a induit une perte pondérale de 3 à 6kg. La triglycéridémie s’est améliorée chez 2 d’entre elles. Conclusion: Ces premiers résultats confirment l’intérêt de la leptine dans ce type de diabète. Nous espérons pouvoir traiter grâce à ce programme 30 patients adultes. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Les lamines A/C sont des protéines nucléaires ubiquitaires codées par épissage alternatif par le gène LMNA. La lamine A est exprimée sous la forme d’un précurseur, la prélamine A, qui doit subir une étape de farnésylation puis une étape protéolytique pour libérer la protéine mature. Des mutations du gène LMNA, conduisant à une accumulation anormale de prélamine A, sont notamment responsables de syndromes lipodystrophiques ou à des syndromes de vieillissement accéléré associés à une insulinorésistance sévère. Bien que les anomalies de répartition du tissu adipeux, observées chez les patients, participent au développement de l’insulinorésistance, nous avons caractérisé un nouveau groupe phénotypique de laminopathies dites « métaboliques » présentant une insulinorésistance sévère alors même que la lipodystrophie est mineure voire absente suggérant ainsi que des mutations des lamines A/C pourraient directement altérer la signalisation insulinique. Matériels et méthodes: Pour vérifier cette hypothèse, nous avons utilisé des cellules CHO-IR (Chinese Hamster Ovary) surexprimant de façon stable le récepteur à l’insuline (-IR), modèle couramment utilisé pour l’étude in vitro de la signalisation insulinique. Nous avons transfecté transitoirement ces cellules avec différents plasmides portant l’ADNc codant la lamine A sauvage ou mutée. Différentes mutations ont été utilisées : R482W responsable d’un syndrome lipodystrophique de Dunnigan typique, L92F responsable d’une lipodystrophie métabolique, la progerine conduisant à la progéria de Hutchinson-Gilford ainsi que 2 mutants artificiels L647R et C661M, conduisant respectivement à l’accumulation d’une forme farnésylée et non farnésylée de prélamine A. Nous avons évaluer l’activation par phosphorylation des différentes protéines impliquées dans la signalisation insulinique (IR, IRS1, AKT, ERK, MAPK). Résultats: Nous n’avons observé aucune altération de la signalisation insulinique dans les cellules CHO-IR surexprimant la forme sauvage ou les formes mutées R482W ou L92F, de la lamine A. Par ailleurs, nos résultats préliminaires ne révèlent pas de rôle majeur de la farnésylation de la prélamine A dans la réponse à l’insuline. Conclusion: Les résultats préliminaires de notre étude ne sont pas en faveur d’un rôle pathologique direct des mutations du gène LMNA dans la signalisation insulinique in vitro. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Alors que de nombreuses études ont contribué à considérer l’obésité comme une maladie inflammatoire de bas grade, il n’existe pas de données actuelles sur l’histologie du tissu adipeux des patients atteints de lipodystrophies génétiques. Patients et méthodes: Nous avons donc réalisé une étude histologique et ultrastructurale dans le tissu adipeux de patients lipodystrophiques porteurs de différentes mutations du gène LMNA d’un patient atteint d’une mitochondripoathie génétique associée à une lipomatose et de patients lipoatrophiques VIH positif en comparaison avec un lipome bénin ou de contrôles. Résultats: Le tissu adipeux des patients lipodystrophiques porteurs de mutations lamine présente des altérations morphologiques avec une augmentation du nombre de petits adipocytes, une fibrose intralobulaire et une augmentaion du nombre des mitochondries. L’analyse par microscopie électronique révèle la présence d’anomalies de la matrice extracellulaire caractérisées par la présence de fibres hyalinisées et épaissies de collagène, et un épaississement de l’espace intercellulaire. De façon intéressante, l’absence d’infiltration macrophagique et le faible marquage CD68 contraste avec la présence de nombreux lipogranulomes, observée dans le tissu adipeux du patient atteint de mitochondriopathie et des patients VIH, suggérant que le tissu adipeux des patients mutés LMNA ne présenterait pas d’état inflammatoire. Au cours de cette étude nous avons également observé une accumulation anormale de prélamine A, le précurseur des lamines de type A, ainsi que des altérations de l’expression de protéines mitochondriales et de facteurs adipocytaires chez ces patients lipodytrophiques. Conclusion: Le tissu adipeux des patients lipodsytrophiques porteurs de mutations lamines présente un ensemble unique d’altérations structurales caractérisées par une accumulation de prélamine A conduisant à une augmentation de la fibrose intralobulaire, des anomalies mitochondriales mais en absence d’inflammation. [Copyright &y& Elsevier]