1. CYP46A1 gene therapy deciphers the role of brain cholesterol metabolism in Huntington’s disease
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Antonin Lamaziere, Coline Mounier, Wilhelm Christaller, Sandrine Betuing, Peter Vanhoutte, Satish Sasidharan Nair, Jocelyne Caboche, Nicolas Heck, Radhia Kacher, Vincent Kappes, Nathalie Cartier, Valérie Messent, Gaëtan Despres, Elodie Perrin, Laurent Venance, Frédéric Saudou, Yulia Dembitskaya, Christian Neri, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Signalisation Neuronale et Régulations Géniques = Neuronal Signaling and Gene Regulation (NPS-02), Neurosciences Paris Seine (NPS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Pierre et Marie Curie - 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- Subjects
0301 basic medicine ,Huntingtin ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,[SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology ,Tropomyosin receptor kinase B ,Disease ,Axonal Transport ,Mice ,0302 clinical medicine ,Neural Pathways ,Medicine ,Gene Knock-In Techniques ,Cells, Cultured ,ComputingMilieux_MISCELLANEOUS ,Cerebral Cortex ,Huntingtin Protein ,Membrane Glycoproteins ,Brain ,Oxysterols ,Dependovirus ,Protein-Tyrosine Kinases ,3. Good health ,Huntington Disease ,Neuroprotective Agents ,neuroprotection ,[SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC] ,Proteasome Endopeptidase Complex ,autophagy ,Genetic Vectors ,Mice, Transgenic ,Endosomes ,Protein Aggregation, Pathological ,Neuroprotection ,03 medical and health sciences ,Huntington's disease ,mental disorders ,Cholesterol 24-Hydroxylase ,Animals ,Humans ,synaptic transmission ,[SDV.NEU] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC] ,Brain-derived neurotrophic factor ,business.industry ,Brain-Derived Neurotrophic Factor ,Autophagy ,cholesterol ,Genetic Therapy ,medicine.disease ,Corpus Striatum ,Mice, Inbred C57BL ,030104 developmental biology ,Proteasome ,Rotarod Performance Test ,Neurology (clinical) ,business ,transcriptome ,Neuroscience ,030217 neurology & neurosurgery - Abstract
Dysfunctions in brain cholesterol homeostasis have been extensively related to brain disorders. The main pathway for brain cholesterol elimination is its hydroxylation into 24S-hydroxycholesterol by the cholesterol 24-hydrolase, CYP46A1. Increasing evidence suggests that CYP46A1 has a role in the pathogenesis and progression of neurodegenerative disorders, and that increasing its levels in the brain is neuroprotective. However, the mechanisms underlying this neuroprotection remain to be fully understood. Huntington’s disease is a fatal autosomal dominant neurodegenerative disease caused by an abnormal CAG expansion in huntingtin’s gene. Among the multiple cellular and molecular dysfunctions caused by this mutation, altered brain cholesterol homeostasis has been described in patients and animal models as a critical event in Huntington’s disease. Here, we demonstrate that a gene therapy approach based on the delivery of CYP46A1, the rate-limiting enzyme for cholesterol degradation in the brain, has a long-lasting neuroprotective effect in Huntington’s disease and counteracts multiple detrimental effects of the mutated huntingtin. In zQ175 Huntington’s disease knock-in mice, CYP46A1 prevented neuronal dysfunctions and restored cholesterol homeostasis. These events were associated to a specific striatal transcriptomic signature that compensates for multiple mHTT-induced dysfunctions. We thus explored the mechanisms for these compensations and showed an improvement of synaptic activity and connectivity along with the stimulation of the proteasome and autophagy machineries, which participate to the clearance of mutant huntingtin (mHTT) aggregates. Furthermore, BDNF vesicle axonal transport and TrkB endosome trafficking were restored in a cellular model of Huntington’s disease. These results highlight the large-scale beneficial effect of restoring cholesterol homeostasis in neurodegenerative diseases and give new opportunities for developing innovative disease-modifying strategies in Huntington’s disease.
- Published
- 2019